药物相互作用研究指导原则
一、引言
本指导原则旨为拟进行药物（指新药，包括生物制品）相互作用研究的申办方提供建议。本指导原则反映了国家食品药品监督管理局（以下简称SFDA）审评机构的当前认识：即新药的代谢应该在药物研发过程中进行确定，该药与其他药物之间的相互作用应作为安全性和有效性评价的一部分进行研究。本指导原则建议的研究方法是基于以下的共识，即：是否应进行某项特定的试验取决于药物的特征及拟定的适应证。药物相互作用除了发生在代谢过程中外，也可能发生在吸收、分布和排泄过程。目前，越来越多的报告显示药物相互作用与转运体相关，因此，它们也是新药开发过程中应该考察的因素之一。药物相互作用还可能改变药代动力学/药效动力学（PK/PD）的相互关系。
二、背景
（一）代谢
药物在作用部位的浓度所引起预期的和非预期的效应通常与用药剂量或血药浓度有关，而血药浓度受到药物吸收、分布、代谢/或排泄的影响。药物或其代谢产物的消除通常通过两种途径：即代谢（常在肝脏或肠粘膜）和排泄（常在肾和肝脏）。此外，治疗用蛋白制剂可通过与细胞表面受体产生特异性结合，然后经由细胞内吞和细胞内的溶酶体降解进行消除。肝脏消除主要由位于肝细胞内质网的细胞色素P450酶系，但也可经由非P450酶系系统，如通过N-乙酰基和葡萄糖醛酰转移酶完成。许多因素可影响药物在肝脏和肠内的代谢，如疾病、合并用药
（包括中草药）、甚至食物（如西柚汁）等。虽然这些因素中的大多数通常可保持相对的稳定，但是合并用药往往会突然改变药物的代谢，因此需要特别关注。如果药物（包括前体药物）代谢成一种或多种活性代谢物，合并用药对药物代谢的影响就变得更为复杂。这种情况下，药物/药物前体的安全性和有效性不仅仅取决于原形药物的暴露量，还同时取决于其活性代谢物的暴露量，而活性代谢物的暴露量与其生成、分布和消除相关。因此，对新药安全性和有效性的评价应该包括药物的代谢情况以及该代谢对整个消除过程的贡献大小。基于此，在药物代谢和相互作用研究中，建立灵敏的、专属性强的药物及其重要代谢产物的测定方法具有重要的意义。
（二）药物相互作用
1.代谢相关的药物相互作用
许多药物的代谢消除（包括大部分通过P450酶系的代谢），可因合并用药而受到抑制、激活或诱导。因药物相互作用引起代谢的变化会相当大，可能导致药物或其代谢物在血液或组织中浓度水平以一个数量级或以上的降低或升高，也可能导致毒性代谢物的生成或毒性原型药物暴露量水平的升高。这些暴露量水平的较大变化可使一些药物和/或其活性代谢物的安全性和有效性特征发生重要的变化。此种变化不仅对于窄治疗窗（NTR）的药物最为明显，也最容易预期，而且对于非窄治疗窗（non-NTR）药物有时也可能发生（例如HMG CoA还原酶抑制剂）。
代谢相关的药物相互作用研究的重要目的是探索新药是否有可能对已上市的、并可能在医疗诊治中合用的药物的代谢消除产生显著影响。此外，也应当探索已上市药物是否可能对新药的代谢消除产生影响。本
身并不被广泛代谢的药物也可能对合用药物的代谢产生重要作用，因此，即使对于代谢不是主要消除途径的新药，也应进行代谢相关的药物相互作用的探索。
尽管某些治疗用生物制品会改变经P450酶代谢的药物代谢过程（例如，I 型干扰素在转录和转录后水平抑制CYP1A2的生成，从而可抑制茶碱的清除），然而，典型的生物转化研究不是治疗性生物制品评价的普遍要求。随着治疗用蛋白制剂临床使用的增加，可能会引起其对药物代谢潜在影响的担忧。通常无法通过体外试验发现此类相互作用。鉴于其独特的性质，开始进行生物制品有关的药物相互作用研究之前，建议适当与SFDA进行商讨。
根据遗传多态性或其他易于鉴别的因素（如年龄、种族和性别），识别出不同患者人群中的药物代谢差异，会有助于对代谢相关的药物相互作用研究结果的诠释。这些因素（如CYP2D6基因型）可能影响相互作用的程度。此外，对于缺乏主要清除途径的受试者，其他的代谢途径就变得非常重要，应进行研究。
代谢相关的药物相互作用研究的一个特殊目标是确定这种相互作用是否足以导致必须对该药自身或与其合用药物的剂量进行调整、或者合用时需要进行额外的治疗监测。
在一些例子中，存在药物相互作用的情况下，了解如何调整剂量或给药方案、或如何避免发生相互作用，对即使存在药物相互作用且会产生不可接受毒性的药物也会给予上市许可。有时，可有目的地利用药物相互作用来提高某一种药物的暴露水平或减少其消除（如利托纳韦和络匹那韦）。少见的情况下，某种药物对其他药物产生的相互作用或其他
药物对其代谢的影响造成该药不能安全上市应用。
2.转运体相关的药物相互作用
与转运体相关的药物相互作用的文献越来越多，其中的实例包括转运体的抑制或诱导，如P-糖蛋白（P-gp）、有机阴离子转运体（OAT）、有机阴离子转运多肽（OATP）、有机阳离子转运体（OCT）、多药耐药相关蛋白（MRP）、和乳腺癌耐药蛋白（BCRP）。有关与转运体的相互作用实例包括地高辛与奎尼丁、非索非那定与酮康唑（或红霉素）、青霉素与丙磺舒、以及多非利特与西咪替丁等。在各种转运体中，P-gp是研究最充分的转运体，可在新药开发中用于评价药物相互作用。
三、一般策略
药物开发应尽可能遵循这样一种顺序，即早期的体外和体内研究可完整阐述某个受关注的问题或者提供信息指导进一步的研究。较好的情况是对研究依次规划，从体外研究到人体的体内研究。如有必要，可根据情况采用特殊的研究设计和方法学。在许多情况下，从早期体外和早期临床试验中获得的阴性观察结果，可免除进行后期的临床相互作用研究的必要性。早期研究应探索药物主要通过排泄还是代谢进行消除，对于后一种情况应确定主要的代谢途径。在开发的早期阶段可采用适当的体外探针，仔细筛选可能发生相互作用的药物，用于早期的体内相互作用研究。可在开发的早期阶段进行药物相互作用研究，必要时可在后期的开发阶段进一步评估已经观察到的相互作用。早期临床研究还可获得普通人群、特殊人群和个体的剂量、血药浓度和效应的相互关系信息，这些信息有助于对代谢相关的药物相互作用研究的结果进行阐释。如果根据体外/体内研究发现潜在的药物相互作用，在具备可行性的情况下，
鼓励申办者设计较大的临床试验并对获得的安全性和有效性数据库进行调查分析，以便于：（1）确认或发现早期研究探测到的相互作用，和/或（2）验证针对潜在相互作用进行的剂量调整或用药方法的其他改变是否可有效地避免药物相互作用的不良后果。
（一）体外研究
体外研究与体内代谢相关的药物相互作用研究结果之间的定量关系，目前还不完全清楚。但是可以将体外研究作为筛选方法，以获得代谢途径信息和排除某种重要的代谢途径及通过该途径发生药物相互作用，避免进行不必要的体内研究。这种可能应当建立在采用经过妥善验证的试验方法以及合理选择底物/发生相互作用药物浓度的基础上。
相反，如在体外的代谢相关药物相互作用研究中获得阳性结果，由于体外发现尚不足以对某种代谢途径或相互作用的临床重要性进行准确地定量估计，因此建议进行临床试验。虽然体外研究可揭示抑制作用的出现与否，但识别诱导发生的能力有限。鉴于这一原因，关于合用药物诱导代谢途径的信息，体内试验一直是其主要的手段。
例如，在治疗浓度下，体外研究显示CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、或CYP3A酶系不参与研究药物的代谢，则将无需进行评价CYP2D6抑制剂或CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、或CYP3A 抑制剂/诱导剂影响此药物消除的临床研究。
同样，如果体外研究结果表明所研究的药物对CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、或CYP3A代谢无抑制作用，那么就不需要进行相应体内的研究，即无需在这些酶抑制水平下进行研究药物与经这些酶消除的合用药物的体内相互作用研究。
CYP2D6酶未显示有可诱导性。最新数据显示CYP2C、CYP2B和ABCB1（P-gp）转运体与CYP3A具有协同诱导作用，CYP3A似乎对所有已知协同诱导物均敏感。因此，为了评价研究药物是否对CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、或CYP3A有诱导作用，最初体外诱导评价可能仅包括CYP1A2和CYP3A。如果体外研究结果表明研究药物对CYP3A代谢不具有诱导作用，那么就不需要在这些酶诱导水平下进行研究药物与经CYP2C/CYP2B及CYP3A消除的合用药物的体内相互作用研究。
CYP2B6介导的药物相互作用是重要的相互作用。适当时，需进行基于该酶的相互作用的体外研究。其他CYP酶（包括CYP2A6和CYP2E1）被认为较少参与具有临床重要性的药物相互作用，只有在必要时，才考虑进行相关研究。
图 1 提供了与CYP酶有关的药物相互作用研究的决策树作为参考。NME：新分子实体
* 补充的人群药代动力学分析结果可以帮助进行整体评价。
+ 测定NME是否为特殊CYP酶的抑制剂或诱导剂的标准；鸡尾酒研究阴性结果将排除测定NME是否为特殊CYP酶抑制剂或诱导剂的进一步研究。
图 2、3提供了根据体外评价结果而对体内P-gp相互作用研究的决策树作为参考。
图 2.测定研究药物是否为P-gp底物、是否需要P-gp抑制剂的
体内相互作用研究的决策树
* Caco-2细胞的净流通量比计算公式为（通透性app,B-A/通透性app, A-B）；对于MDR1-过度表达细胞系，净流通量比计算公式为（通透性app, B-A/通透性app, A-B）MDR1与（通透性app, B-A/通透性app, A-B）野生型的比值。
（a）合格系统产生的探针底物的下一个净流通量比应与文献报告值相似。研究药物的净流通量比>2是需要进一步评价的阳性信号。注意：考虑到此值太宽泛，因此会产生过多阳性结果的担忧。还可以使用%值（研究药物相对探针底物（如地高辛）的净流通量）。
（b）流通量比值显著减少（> 50%）或接近一致。
图3:测定研究药物是否为P-gp抑制剂、是否需要P-gp底物
（如地高辛）的体内相互作用研究的决策树
* Caco-2细胞的净流通量比的计算公式为（通透性app, B-A/通透性app, A-B）；对于MDR1-过度表达细胞系，净流通量比的计算公式为（通透性app, B-A/通透性app, A-B）MDR1与（通透性app, B-A/通透性app, A-B）野生型的比值。[I]代表给予最高推荐临床剂量后、总药物（结合加未结合）的平均稳态Cmax值。
（二）特定的临床研究
通常在药物研发早期阶段进行适当设计的药代动力学临床研究，可提供有关代谢消除的途径、对总体消除的贡献和代谢相关的药物相互作用的重要信息。结合从体外研究获得的信息，这些体内临床研究可成为药物产品说明书陈述的主要基础，并有助于免除进一步的药物相互作用研究。
（三）群体药动学筛查
对大规模临床研究中，通过稀疏或密集采集血样所获得的数据进行群体药动学分析，这种分析对于探讨已知或新发现的相互作用的临床重
要性，以及对于提出剂量调整的建议都可能非常有价值。如果通过临床研究数据分析检测到药物相互作用引起药物暴露量的重要变化，这些分析可以为相互作用提供参考信息，有时可以得到结论。群体药代动力学评价有可能发现非预期的药物相互作用。当存在早期的证据以及作用机制的数据时，群体药代分析还可以提供不存在某种药物相互作用的进一步证据。但是，如果专门设计用以评估药物相互作用的体外或体内研究的信息强烈提示存在某种相互作用，那么群体药代分析不太可能用以证明不存在这种相互作用。群体药动学研究的试验流程和样品采集均应经过严密设计，才能从中获得最多的信息。
四、体内药物相互作用研究设计
如果体外研究和其他信息提示需要进行体内代谢相关的药物相互作用试验，则应考虑下述一般性问题和方法。在下述讨论中，底物（S）一词用以表示确定其暴露量是否因使用另一种药物而改变的受试药物，而另一种药物称为相互作用药物（I）。根据研究目的，底物和相互作用药物可以是研究性新药（试验药）或已批准的药物。
（一）研究设计
体内代谢相关的药物相互作用研究通常是用于比较存在和不存在相互作用药物（I）的情况下的底物（S）浓度水平。研究可以使用随机交叉（如使用S后然后使用S+I，使用S+I后然后使用S）、同种序贯交叉（如使用S后总是使用S+I，或采用相反的顺序）、或平行设计（在一组受试者中使用S，另一组中使用S+I）等方式。对于底物和相互作用药物，可采用下述可能的给药方案组合：单剂量/单剂量、单剂量/多剂量、多剂量/单剂量、多剂量/多剂量。选择其中哪种试验设计将取决于
底物和相互作用药物的许多因素，包括：（1）底物和/或相互作用药物的短期或长期使用；（2）安全性考虑，包括药物可能是窄治疗窗（NTR）或非窄治疗窗药物；（3）底物和相互作用药物的药动学和药效学特征；（4）诱导及抑制作用评估。具有抑制/诱导作用的药物和底物，用药时两种药物的暴露量应达到与其临床应用相关的血药浓度水平，包括可能使用的最高剂量。以下各点考虑可能有所裨益：
?达到稳态很重要。但是当底物或相互作用药物和/或其代谢产物的半衰期较长、且不能使用可以迅速达到稳态的负荷剂量时，则需要使用特殊方法。这些方法包括选择同种序贯交叉或平行设计，而不选择随机交叉研究设计。
?当相互作用药物为延迟效应，底物和/或相互作用药物需要在稳态下进行研究就非常重要，例如代谢酶的诱导剂和某些抑制剂介导的相互作用，证明相关药物以及感兴趣的代谢产物已接近达到稳态是非常关键的。该证据可通过先于相互作用试验前连续几天的采样研究而获得。尤其当代谢物的半衰期比原形药物长的情况下，达到稳态对代谢物及其原形药物均非常重要。如果原形药物和代谢物均为代谢抑制剂或诱导剂，这一点则更为重要。
?研究通常可为开放试验（非盲设计），除非药效学终点对相互作用评估具有决定性作用（如不良事件评价容易出现偏倚时）。
?对于一种迅速可逆的抑制剂，在试验当天，相互作用药物先于底物给药或与底物同时给药都可能增加研究的敏感性。对于机制性抑制剂（代谢后才能使酶灭活的药物，如红霉素），在底物给药之前给予抑制剂能使作用最大化。如果相互作用药物（如抑制剂或
诱导剂）的吸收会受其他因素（如胃液pH）影响，那么控制其他
变量并通过检测血浆内相互作用药物的浓度以证实其吸收情况是
恰当的。
?当关注两个药物对另一个药物的相互作用时，可以在单个研究或两个独立研究中评价潜在的相互作用，可选择随机三周期交叉、
平行分组和同种序贯交叉设计。
?在体内研究中，不受控制地服用食品添加剂、果汁或其他可影响不同代谢酶和转运体的食物可能导致研究结果不一致，所以在研
究期间应避免食用这些食物是很重要的。
例如研究方案可以使用以下声明：“因以下原因可排除研究参加者：入选前两周内使用处方或非处方药物（包括中草药制剂）或酒精”、“研究开始前至少两周直至结束，志愿者将不允许食用或饮用任何含有酒精、葡萄柚或西柚汁、苹果或橙汁的食物或饮料，不得食用芥末科绿色蔬菜（如甘蓝、绿花椰菜、水田芥菜、绿色芥蓝菜、大头菜、包子甘蓝、芥末）和炭烧烤肉”。
（二）研究人群
临床药物相互作用研究通常采用健康志愿者。在健康人群的发现应当能够预测服用该药的患者人群的结果。基于安全性的考虑，有时不能采用健康受试者进行试验。然而，在某些特定情况下，患者人群更具有优势，这包括考察在健康受试者中不存在的药效学终点的机会。鉴定代谢相关遗传学多态性的表型或基因型，通常在评价具有多态性的酶系的影响时非常重要，特别是CYP2D6、CYP2C19和CYP2C9。药物相互作用（抑制或诱导）的程度可能不同，取决于特殊代谢酶的基因型。当受试者体
内缺乏主要清除途径，比如未能显示出对药物的代谢，其他的途径就可能变得重要，此时应对其进行研究。
（三）底物和相互作用药物的选择
1.试验药为CYP酶的抑制剂或诱导剂
早期的研究方法主要集中于一组已批准的药物（地高辛、氢氯噻嗪），关注可能发生的合并用药、或相互作用导致的临床后果。随着对代谢相关的药物相互作用机制的进一步了解，可采用更通用的方法进行特定的药物相互作用研究，并获得更具普遍性的结论。在将试验药作为相互作用药物进行的研究中，体内研究最初的底物（已批准药物）选择取决于受相互作用影响的P450酶。在测试抑制作用时，一般应当选用某种与该酶系已知的特定抑制剂合并使用后，其药动学发生显著改变的底物，以评估试验药对底物的影响。底物举例：（1）咪达唑仑（CYP3A）；（2）茶碱（CYP1A2）；（3）瑞格列奈（CYP2C8）；（4）华法林（CYP2C9）（评价S-华法林）；（5）奥美拉唑（CYP2C19）；（6）地昔帕明（CYP2D6）。如果最初研究结果显示研究药物可抑制或诱导代谢，那么根据合并用药的可能性，使用其他底物（代表一系列底物）进行进一步的研究可能是有意义的。如果最初研究结果显示对最敏感底物的抑制作用呈阴性，那么可以推测敏感性较小的底物也应不受影响。
CYP3A的抑制剂可根据合并用药后口服咪达唑仑或其他CYP3A底物在体内血浆中AUC的倍增变化进行分级。例如，如果试验药可使口服咪达唑仑或其他CYP3A底物的AUC增加5倍或更高（≥ 5倍）时，可标记为CYP3A强抑制剂。如果合用试验药（当以最高剂量及最短用药间隔给药时）可使口服咪达唑仑或其他敏感的CYP3A底物的AUC增加2-5倍（≥
2- 而<5-倍）时，可将其标记为中等强度CYP3A抑制剂。同样，如果试验药（当以最高剂量及最短用药间隔给药时）可使口服咪达唑仑或其他敏感的CYP3A底物的AUC增加1.25- 2倍（≥ 1.25-而< 2-倍）时，可将其标记为CYP3A弱抑制剂。当试验药被确定为CYP3A抑制剂时，适当情况下，可在产品说明书中介绍其与敏感的CYP3A底物或治疗范围较窄的CYP3A底物的相互作用。
当体外评价不能排除试验药为CYP3A诱导剂的可能性时，可用最敏感底物（如口服咪达唑仑）进行体内评价。当给予多剂量试验药后同时口服咪达唑仑（可能已作为体内抑制作用评价的一部分），而结果呈阴性，那么可以推断出该试验药并非CYP3A的诱导剂（除了其并非CYP3A 抑制剂的结论以外）的结论。经常采用口服避孕药进行体内诱导评价，然而，由于其并非最敏感底物，故阴性数据也不能排除试验药是CYP3A 诱导剂的可能性。
在一项研究中同时给予志愿者CYP酶底物混合物（即“鸡尾酒（cocktail）方法”）是评价药物潜在抑制或诱导作用的另一种方法，但是需要对研究进行适当设计，同时应具备以下要素：（1）底物对各CYP 酶具有特异性；（2）这些底物之间无相互作用；（3）对足量受试者进行了研究。鸡尾酒研究所得的阴性结果可以免除对个别CYP酶进行进一步评价的需要。然而，如果最初研究仅对尿液中原形药物与代谢物比值的变化进行了评估，那么所得阳性结果则表明需要进行进一步体内评价，以定量检测暴露量变化（如AUC、Cmax）。鸡尾酒研究的结果可用作其他评估药物对CYP酶抑制或诱导作用的体外和体内研究的补充数据。
2.试验药为CYP酶底物
考察试验药的代谢是否会被抑制或诱导（即作为底物）的试验中，相互作用药物应基于确定该药物代谢酶系的体外和体内研究结果来选择。相互作用药物可选用已知的、重要的代谢途径的抑制剂。例如，如果研究结果显示试验药经CYP3A代谢，而且该酶对试验药的总体消除的影响很重要（超过清除途径的25%）或未知，抑制剂和诱导剂可以分别选用酮康唑和利福平，因为它们在有关作用的鉴别中最敏感。如果研究结果为阴性，则表明该代谢途径不存在具有临床重要性的药物相互作用。如果采用最强有力的特异性抑制剂/诱导剂进行临床试验，结果显示阳性，而申请人希望确定试验药物与其他较弱的特异性抑制剂/诱导剂之间是否存在相互作用、或者对剂量调整提出建议，一般需要进行进一步的临床研究。如果一个药物经CYP3A代谢，且CYP3A抑制剂可使其血浆AUC增加5倍或更高，可认为该药物为CYP3A的敏感底物，产品说明书中应标明其为“敏感的CYP3A底物”，根据药物的暴露量-反应关系，该药物与强效或中等强度的CYP3A抑制剂合用时需注意。如果一个药物是经CYP3A代谢，且其暴露量-反应关系表明合用CYP3A抑制剂引起的暴露量水平增加可能会导致严重的安全隐忧（如尖端扭转型室性心动过速），那么可认为该药物为“治疗范围较窄的CYP3A底物”。
如果某个口服药物为CYP3A的底物，且因被小肠CYP3A广泛代谢而导致口服生物利用度很低，则西柚汁会对其系统暴露量产生显著影响。根据药物的暴露量-反应关系，该药物和西柚汁合用应格外注意。
如果药物为CYP3A或P-gp的底物，并且与贯叶连翘合用时将降低其系统暴露量和有效性，需将贯叶连翘以及其他已知的诱导剂（如利福平、利福布丁、利福喷丁、地塞米松、苯妥英、卡马西平或苯巴比妥）
一同列于产品说明书中，因为这些药物同样也可能会降低血浆药物浓度。
如果药物经具有多态性的酶（例如CYP2D6、CYP2C9或CYP2C19）代谢，将慢代谢者与快代谢者的药动学参数进行比较，比较结果可代表该药和这些酶的强抑制剂的相互作用强度，可能无需再进行与强抑制剂的相互作用研究。当以上研究显示具有显著的相互作用时，可能有必要用弱抑制剂进行进一步研究。
在某些情况下，同时评价多种CYP抑制剂对药物代谢的影响非常有意义。例如，当同时符合以下条件时，可进行一种以上CYP抑制剂的相互作用研究：（1）该药物显示血药浓度相关的安全性问题；（2）该药物经多个CYP酶代谢清除；（3）剩余的或不被抑制的药物清除率的比例较低。在这种情况下，多种CYP-选择性抑制剂对药物血浆AUC倍增变化的影响可能远远大于单个抑制剂给药的影响。不确定程度取决于剩余清除率分数（分数越小，抑制剂的影响越大）以及抑制途径的相对清除率分数。然而，如果单个抑制剂的研究结果引起安全担忧（如禁忌证），则无需进行多种抑制剂研究。其他考虑可能包括药物与多种抑制剂合用的可能性。在研究多种抑制剂对药物暴露量的影响之前，非常重要的一点是首先应确定各个CYP抑制剂单个给药的作用并根据计算机模拟方法估计同时使用多种抑制剂的综合抑制效果。基于安全考虑，与多种抑制剂联合使用以评价系统暴露量倍增的研究，应当使用较低剂量的试验药。
对主要CYP酶以及CYP酶对摄取/外排药物的转运体同时产生抑制作用的影响与多种CYP抑制剂有同样的意义。例如，伊曲康唑和吉非贝齐合用时对瑞格列奈系统暴露量（AUC）的显著影响可能由于酶和转运蛋白的集合效应。
3.试验药为P-糖蛋白的抑制剂或诱导剂
在测试试验药是否为P-gp抑制剂或诱导剂的试验中，选择地高辛或其他已知的P-gp底物是恰当的。
4.试验药为P-糖蛋白底物
在测试试验药的转运是否会被抑制或诱导（作为P-gp的底物）的试验中，应对P-gp抑制剂（如利托纳韦、环孢菌素或维拉帕米）或诱导剂（如利福平）进行研究。当药物同时也是CYP3A底物时，需用兼为P-gp和CYP3A的强效抑制剂（如利托纳韦）进行抑制作用研究。
5.试验药为其他转运体底物
在测试试验药的体内处置被抑制或诱导的可能性时（如非P-gp的底物，或除了为P-gp的底物外，还是其他转运体的底物），可适当使用某种多种转运体（如P-gp、OATP）的抑制剂，如环孢菌素。新近有关转运体底物药物（非P-gp的底物，或除了为P-gp的底物外，还是其他转运体的底物）的相互作用研究还包括某些HMG Co-A还原酶抑制剂，如瑞舒伐他汀和普伐他汀。
（四）给药途径
代谢相关的药物相互作用研究中给药途径很重要。一般应选择计划用于临床的给药途径。当研究药物被开发成多种给药途径时，是否有必要针对所有给药途径进行代谢相关的药物相互作用研究，应当根据预期的相互作用机制以及相对应的原形药物和代谢物的浓度-时间曲线的类似性而决定。如果将来只销售口服剂型药物，那么一般情况下不需要进行与静脉注射制剂相互作用的研究；当然从口服药物和静脉注射药物研究所得的信息对于了解在药物相互作用的总体效应中，吸收和/或系统
前清除率对相互作用效应的相对贡献率的大小可能是很有用的。有时，某些给药途径可能会减少信息的有用性。例如，如果肠内CYP3A活性可以明显改变底物的生物利用度，那么底物的静脉给药就不可能显示出底物药物的相互作用。将已批准药物用作底物或相互作用药物时，给药途径取决于当前的上市制剂。
（五）剂量选择
对于底物（试验药或已批准药物）和相互作用药物（试验药或已批准药物）所进行的试验应当以最大的可能性发现相互作用。建议采用试验计划中或已批准的相互作用药物（作为抑制剂或诱导剂）的最大剂量和最短给药间隔。例如，当使用酮康唑作为CYP3A抑制剂时，选择以400 mg/天的剂量、给药数天，就比使用较低的剂量更好。当使用利福平作为诱导剂时，选择以600 mg/天的剂量、给药数天，就比使用较低的剂量更好。出于安全性的原因，在某些情况下，建议在研究中使用低于临床所用量的剂量。此种情况下，申请人应在方案和研究报告中对因使用较低剂量导致试验检测药物相互作用的灵敏度受限进行讨论。
（六）研究终点
药动学参数变化可用于评估药物相互作用在临床上的重要性。充分了解一般人群或特殊人群中预期的与非预期的药物效应中，剂量/浓度及浓度/效应之间的关系将有助于解释这些研究的结果。在某些情况下，除了药动学测定/参数以外，还可使用药效学终点，例如INR测定（当研究华法林相互作用时）或QT间期测定。
1.药动学终点
在每项研究中，应获得的底物药动学的指标和参数如下：（1）暴露
量指标如AUC、C max、达到最大血药浓度的时间（T max）和其他适宜的指标；（2）药动学参数如清除率、分布容积和半衰期。某些情况下，这些指标对于抑制剂或诱导剂也可能有用，特别是评估两个研究药物之间可能的相互作用的研究。其他的指标可能有助于药物在稳态时的研究（比如谷浓度），以证明用药方法在相互作用发生之前和期间足以达到接近稳态的水平。在某些情况下，对于剂量、血药浓度水平和效应之间相互关系的理解可能使得人们尤其关注某些药动学指标和/或参数。例如，如果临床结果与达峰浓度密切相关（如肾上腺素受体激动药的心动过速作用），此时选择Cmax或其他早期暴露量指标就是最恰当的。相反，如果临床结果与吸收程度的相关性更大，那么就应该首选AUC。采样频率应该足以能够准确测定原形药物和代谢产物相关指标和/或参数。对于底物（无论是试验药还是已批准药物），测定其重要活性代谢产物的药动学均很重要。
2.药效学终点
通常情况下，测定药代动力学就足以进行药物相互作用研究，但药效学的测定有时也能提供额外的有用信息。当受关注的底物的研究终点的药代动力学/药效学关系尚未建立时，或当药效学变化现象并非仅仅是因药动学相互作用所导致（如奎尼丁和三环抗抑郁药对QT间期的叠加作用）时，需要进行药效学测定。大多数情况下，当将已批准药物作为研究中的底物时，应该从其他数据中获知由于药物相互作用使底物暴露量（Cmax、AUC）变化而造成其对药效学的影响。如果需要进行药代动力学/药效学研究，一般需要比经典药代研究规模更大的研究（如QT 间期作用研究）。
（七）样本量和统计学考虑
药物相互作用研究的目的是为了测定在相互作用药物存在的情况下，底物暴露量是否会出现增加或降低。如影响存在，则需要通过对药代动力学/药效学关系的理解，对Cmax和AUC变化的意义进行评估。
药物相互作用研究结果应以在含有相互作用药物（S+I）、不含相互作用药物（只有S）情况下观察到的药动学指标的几何平均数比值的90%置信区间进行报告。置信区间对观察到的S+I及单独S情况下系统暴露量指标比值的分布提供了一种估计，也是对这种相互作用强度的概率估计。相比之下，这些研究不适于进行显著性检验，这是由于较小的、持续出现的系统暴露量差异在统计学上可能具有显著意义（p < 0.05），但在临床上可能不相关。
当存在具有潜在重要的药物相互作用（如比较结果表明（S+I）时系统暴露量指标增大两倍（某些NTR药物会稍小）或更大）时，申请人应根据研究中试验药或已批准药物的剂量-效应和/或药代动力学/药效学关系，对药物相互作用的临床意义提供特定的建议。对于一个新药来说，比较困难的问题是评价试验药作为底物的药物相互作用影响。对于试验药具有的抑制或诱导作用，可将研究的主要结果加入至其他药物的产品说明书中抑制剂或诱导剂的列表中。药物相互作用的信息将成为研究结果报告、以及作为试验药或已批准药物的药品说明书中剂量、给药方案调整、注意事项、警告、或禁忌证有关建议内容的依据。
申请人可能希望在药品说明书上做一预计不会发生药物相互作用的特定声明。在这些情况下，申请人最好能对药物相互作用推荐特定的无效范围或临床等效性区间。无效范围表示在此区间内，系统暴露量的
变化不具有临床意义。
定义无效范围的方法有两种：
方法1：无效范围是依据人群（组）平均剂量和/或浓度-效应关系、药代动力学/药效学模型和其他可获得的底物药物信息以确定因无临床意义的药物相互作用导致的差异程度。如果药物-药物相互作用研究的系统暴露量指标的90%置信区间完全落在无效区间内，申请人可以得出结论，认为不会发生有临床意义的药物相互作用。
方法2：在没有方法1所定义的无效范围情况下，对于试验中使用的试验药和已批准药物，申请人可以采用无效范围的默认值，即80%～125%。当系统暴露量比值的90%置信区间完全落在80%～125%范围内时，通常可以认为未出现有临床意义的差异。然而，这是一个非常保守的标准，需要对足够的样本进行研究，以符合该标准。
对于一个特定的药物相互作用研究，受试者数量的选择将取决于以下因素：可检测或剔除其药物相互作用具有临床意义效应的最小值、个体间和个体内在药动学指标的差异、以及尚未认识到的其他因素或来源的差异性。
五、对产品说明书的相应要求
有关药物的代谢途径、代谢产物和药代动力学相互作用的所有信息应放在产品说明书中临床药理学部分的药代动力学内容中。药物代谢和相互作用的临床后果信息应酌情放在用法用量、药物相互作用、注意事项、禁忌症、或警告部分中。当某一章节已包括了临床后果的信息时，在其他的章节内就没有必要重复，而只须适当注释。当根据代谢途径或相互作用研究数据需要对剂量调整、禁忌证、或警告（如应避免合并用
天然药物化学总结归纳 第一节总论 一、绪论 1.天然药物化学研究内容:结构特点、理化性质、提取分离方法及结构鉴定 ⑴有效部位：具有生理活性的多种成分的组合物。 ⑵有效成分：具有生理活性、能够防病治病的单体物质。 2.天然药物来源：植物、动物、矿物和微生物，并以植物为主。 3.天然药物化学在药学事业中的地位： ⑴提供化学药物的先导化合物； ⑵探讨中药治病的物质基础； ⑶为中药炮制的现代科学研究奠定基础； ⑷为中药、中药制剂的质量控制提供依据； ⑸开辟药源、创制新药。 二、中草药有效成分的提取方法 1.溶剂提取法：据天然产物中各成分的溶解性能，选用对需要的成分溶解度大而对其他成分溶解度小的溶剂, ⑴常用的提取溶剂： 各种极性由小到大的顺序如下： 石油醚﹤苯﹤氯仿﹤乙醚﹤二氯甲烷﹤乙酸乙酯﹤正丁醇﹤丙酮﹤乙醇﹤甲醇﹤水 亲脂性有机溶剂亲水性有机溶剂 ⑵各类溶剂所能溶解的成分： 1）水：氨基酸、蛋白质、糖类、生物碱盐、有机酸盐、无机盐等 2）甲醇、乙醇、丙酮：苷类、生物碱、鞣质等极性化合物 3）氯仿、乙酸乙酯：游离生物碱、有机酸、蒽醌、黄酮、香豆素的苷元等中等极性化合物 石油醚：脱脂，溶解油脂、蜡、叶绿素等小极性成分；正丁醇：苷类化合物。 ⑶溶剂提取的操作方法： 1）浸渍法：遇热不稳定有效成分，出膏率低，（水为溶剂需加入适当的防腐剂） 2）渗漉法： 3）煎煮法：不宜提取挥发性成分或热敏性成分。（水为溶剂） 4）回流提取法：不适合热敏成分；（乙醇、氯仿为溶剂） 5）连续回流提取法：不适合热敏性成分。 6）超临界流体萃取技术：适于热敏性成分的提取。超临界流体：二氧化碳；夹带剂：乙醇； 7）超声波提取技术：适用于各种溶剂的提取，也适用于遇热不稳定成分的提取 2.水蒸气蒸馏法：挥发性、能随水蒸气蒸馏且不被破坏的成分。（挥发油的提取。） 3.升华法：具有升华性的成分（茶叶中的咖啡因、樟木中的樟脑） 三、中草药有效成分的分离与精制 1.溶剂萃取法: ⑴正丁醇-水萃取法使皂苷转移至正丁醇层（人参皂苷溶在正丁醇层，水溶性杂质在水层）。 ⑵乙酸乙酯-水萃取法使黄酮苷元转移至乙酸乙酯层 2.沉淀法: ⑴溶剂沉淀法： 1）水／醇法：多糖、蛋白质等水溶性大分子被沉淀； 2）醇／水法：除去树脂、叶绿素等脂溶性杂质。 ⑵酸碱沉淀法： 1）碱提取酸沉淀法:黄酮、蒽醌、有机酸等酸性成分。 2）酸提取碱沉淀法:生物碱。 ⑶盐析法：三颗针中提取小檗碱就是加入氯化钠促使其生成盐酸小檗碱而析出沉淀的。 第二节苷类 1.定义：苷类（又称配糖体）：是指糖或糖的衍生物端基碳原子上的羟基与非糖物质脱水缩合而形成的一类化合物。
磺胺嘧啶锌(Sulfadiazine-Zn) 与磺胺嘧啶银（Sulfadiazine-Ag ）的合成 一、目的要求： 了解拼合原理在药物结构修饰中的应用。 二、实验原理 磺胺嘧啶银为应用烧伤创面的磺胺药，对绿脓杆菌有强的抑制作用，其特点是保持了磺胺嘧啶与硝酸银二者的抗菌作用。除用于治疗烧伤创面感染和控制感染外，还可使创面干燥，结痂，促进愈合。但磺胺嘧啶银成本较高，且易氧化变质，故制成磺胺嘧啶锌，以代替磺胺嘧啶银。其化学名分别为2-（对氨基苯磺酰胺基）嘧啶银（SD-Ag ）、2-（对氨基苯磺酰胺基）嘧啶锌（SD-Zn ），化学结构式分别为： NH 2 SO 2N N N NH 2 SO 2N N N NH 2SO 2N Zn N N 磺胺嘧啶银为白色或类白色结晶性粉末，遇光或遇热易变质。 在水、乙醇、氯仿或乙醚中均不溶。磺胺嘧啶锌为白色或类白色粉末，在水、乙醇、氯仿、或乙醚中均不溶。 合成路线如下： NH 3.H 2O H 2O ++SO 2N N N NH 2 SO 2N N N NH 4 NH 2 SO 2N N N NH 4 NH 2 NH 2SO 2N N N NH 2 SO 2N N N NH 2SO 2N Zn N N
三、实验方法 （一）磺胺嘧啶银的制备 取磺胺嘧啶5 g，置50 mL烧杯中，加入10% 氨水20 mL溶解。再称取AgNO33.4 g置50 mL烧杯中，加10 mL氨水溶解，搅拌下，将AgNO3-氨水溶液倾入磺胺嘧啶-氨水溶液中，片刻析出白色沉淀，抽滤，用蒸馏水洗至无Ag+反应，得本品。干燥，计算收率。 （二）磺胺嘧啶锌的制备 取磺胺嘧啶5 g，置100 mL烧杯中，加入稀氨水（4 mL浓氨水加入25 mL水），如有不溶的磺胺嘧啶，再补加少量浓氨水（约1 mL左右）使磺胺嘧啶全溶。另称取硫酸锌3 g，溶于25 mL水中，在搅拌下倾入上述磺胺嘧啶氨水溶液中，搅拌片刻析出沉淀，继续搅拌5 min ，过滤，用蒸馏水洗至无硫酸根离子反应（用0.1 M氯化钡溶液检查），干燥，称重，计算收率。 （三）结构确证 1. 红外吸收光谱法、标准物TLC对照法。 2. 核磁共振光谱法。 注释： 合成磺胺嘧啶银时，所有仪器均需用蒸馏水洗净。 思考题： 1. SD-Ag及SD-Zn的合成为什么都要先作成铵盐？ 2. 比较SD-Ag及SD-Zn的合成及临床应用方面的优缺点。
已上市化学药品变更研究的技术指导原则 （一） 二OO八年一月
目录 一、概述 (2) 二、已上市化学药品变更研究工作的基本原则 (3) 三、变更原料药生产工艺 (7) 四、变更药品制剂处方中已有药用要求的辅料 (15) 五、变更药品制剂的生产工艺 (24) 六、变更药品规格和包装规格 (31) 七、变更药品注册标准 (37) 八、变更药品有效期和／或贮藏条件 (41) 九、变更药品的包装材料和容器 (44) 十、改变进口药品制剂的产地 (50) 十一、变更进口药品制剂所用原料药的产地以及单独改变 进口的原料药的产地 (54) 十二、变更国内生产药品制剂的原料药产地 (58) 附录一、药物溶出/释放比较研究基本方法 (63) 附录二、免除人体生物等效性研究的一般考虑 (72) 附录三、属于治疗窗窄的部分药物目录 (75) 参考文献 (77) 名词解释 (80) 著者 (81)
一、概述 本指导原则主要用于指导药品生产企业开展已上市化学药品的变更研究。变更是指对已获准上市化学药品在生产、质控、使用条件等诸多方面提出的涉及来源、方法、控制条件等方面的变化。这些变化可能影响到药品的安全性、有效性和质量可控性。变更研究是针对拟进行的变化所开展的研究验证工作。 目前本指导原则涵盖的变更及变更研究包括以下项目：原料药生产工艺变更、药品制剂处方中已有药用要求的辅料和制备工艺变更、注册标准变更、规格变更、有效期和贮藏条件变更、药品的包装材料和容器变更、进口药品产地变更、进口原料药产地和进口药品所用原料药产地变更、变更国内生产药品制剂的原料药产地等研究。 本指导原则仅从技术角度阐述对产品进行变更时，应进行的相关研究验证工作。药品生产企业需按照本指导原则的相关技术要求，开展变更研究验证工作，在完成相关工作后，应根据《药品注册管理办法》中的有关要求，向各级食品药品监管部门提出补充申请。 为便于把握变更可能对产品安全性、有效性和质量可控性产生的影响，本指导原则对所述及的变更划分为三类：I类变更属于微小变更，对产品安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响；II类变更属于中度变更，需要通过相应的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性不产生影响；III类变更属于较大变更，需要通过系列的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性没有产生负面影响。变更类别划分考虑了目前药品注册管理对补充申请的有
FDA《体内药物代谢/药物相互作用研究－试验设计、数据分析、关于剂量和药品 说明书的建议 I．概述 本指导原则向申请新药（NDA）和就治疗用生物制品（以下统称为药物）申请生物制品许可（BLA），并计划进行体内药物代谢试验和代谢性药物－药物相互作用研究的申办者提供建议。本指导原则反映了管理当局的当前考量，即应在新药开发过程中确定该药物的代谢作用，同时探究其与其它药物的相互作用，作为适当评价安全性和有效性的一部分。对于代谢性药物－药物相互作用，本指导原则中考量的方法可这样理解，即某一个特殊的试验研究是否要进行，要根据所开发的药物以及其预期的临床应用而进行调整。此外，不是所有的药物－药物相互作用都是基于代谢而发生，也可因由吸收、组织和/或血浆结合、分布以及排泄的相互作用引起药动学变化。记载与体内载体有关的药物相互作用的频度越来越多，这在以后的指导原则中可能会进行更详细的阐述。药物－药物相互作用可能会改变药物代谢动力学/药效学的关系，尽管研究并不十分透彻。本指导原则中对这些重要领域考量的并不详尽。 FDA以前的关于药物代谢和代谢性药物－药物相互作用的体外研究方法指导原则，可参见题为药物开发过程中的药物代谢/药物相互作用研究：体外研究（1997年4月）的指导性文件。本指导原则可看作是先前指导原则的姊妹篇。有关药物代谢以及其它类型的药物－药物相互作用的讨论可参见其它指导原则，包括人用药品注册技术要求国际协调会议（ICH）E8 临床试验的总体考虑（1997年12月），E7 对于特殊人群的临床试验：老年人（1994年8月），以及E3临床研究报告的结构和内容（1996年7月），管理当局指导原则可能用于老年人的研究药物（1989年11月）和药物临床评价中性别差异的研究和评价（1993年7月）。 II. 背景 A. 代谢作用 药物的作用以及副作用源自药物在作用部位的浓度，通常与药量（剂量）或血液浓度有关，后者又受到药物吸收、分布、代谢和/或排泄的影响。药物的清除或代谢作用通常是通过肝脏代谢，或是肾脏的排泄途径。此外，蛋白质治疗药物可通过与细胞表面受体特殊的相互作用，继而被内吞并由溶酶体降解。肝脏的消除主要由位于肝细胞内质网的细胞色素P450酶系完成，但也可由非P450酶系清除，如N-乙酰化和葡萄糖醛酸转移酶。存在于消化道粘膜的P450酶系还可以显著影响药物吸收入体循环的药量。很多因素可以影响肝脏和肠道内药物的代谢，包括疾病的有无和/或合并用药。然而，大多数影响因素通常在一段时间内较为稳定，而合并用药则可以突然改变吸收和消除的代谢途径，成为特别需要关注的因素。当一个药物，包括前药，代谢成一种或更多活性代谢产
1*天然药物化学研究的内容有哪些？ 答：天然药物中各类化学成分的结构特点、理化性质、提取分离与鉴定方法，操作技术及实际应用。 2*如何理解有效成分和无效成分？ 答：有效成分是指天然药物中经药效实验筛选具有生物活性并能代表临床疗效的单体化合物，能用结构式表示，具有一定的物理常数。天然药物中不代表其治疗作用的成分为无效成分。一般认为天然药物中的蛋白质、多糖、淀粉、树脂、叶绿素、纤维素等成分是无效成分或杂质。 3*天然药物有效成分提取方法有几种？采用这些方法提取的依据是什么？ 答：①溶剂提取法：利用溶剂把天然药物中所需要的成分溶解出来，而对其它成分不溶解或少溶解。②水蒸气蒸馏法：利用某些化学成分具有挥发性，能随水蒸气蒸馏而不被破坏的性质。③升华法：利用某些化合物具有升华的性。 4*常用溶剂的亲水性或亲脂性的强弱顺序如何排列？哪些与水混溶？哪些与水不混溶？ 答：石油醚>苯>氯仿>乙醚>乙酸乙酯>正丁醇（与水互不相容）>丙酮>乙醇>甲醇>水（与水相混溶） 5*两相溶剂萃取法是根据什么原理进行？在实际工作中如何选择溶剂？ 答：利用混合物中各成分在两相互不相溶的溶剂中分配系数不同而达到分离的目的。实际工作中，在水提取液中有效成分是亲脂的多选用亲脂性有机溶剂如苯、氯仿、乙醚等进行液‐液萃取；若有效成分是偏于亲水性的则改用弱亲脂性溶剂如乙酸乙酯、正丁醇等，也可采用氯仿或乙醚加适量乙醇或甲醇的混合剂。 6*色谱法的基本原理是什么？ 答：利用混合物中各成分在不同的两相中吸附、分配及其亲和力的差异而达到相互分离的方法。 7*聚酰胺吸附力与哪些因素有关？ 答：①与溶剂有关：一般在水中吸附能力最强，有机溶剂中较弱，碱性溶剂中最弱；②与形成氢键的基团多少有关：分子结构中含酚羟基、羧基、醌或羰基越多，吸附越牢；③与形成氢键的基团位置有关：一般间位＞对位＞邻位；④芳香核、共轭双键越多，吸附越牢；⑤对形成分子内氢键的化合物吸附力减弱。 8*简述苷的分类。 答：据苷键的构型不同分为α-苷、β-苷；依据在植物体内的存在状态不同，可分为原生苷和次生苷；依据苷的结构中单糖数目的不同，可分为单糖苷、双糖苷、三糖苷；依据苷元结构不同，可分为黄酮苷、蒽醌苷、香豆素苷；依据糖链的数目不同，分为单糖链苷、双糖链苷；依据苷的生物活性，分为强心苷、皂苷等。 9*简述苷键酸水解的影响因素。 答：①苷原子不同，水解难以顺序：N-苷>O苷>S苷>C苷②呋喃糖苷较吡喃糖易水解③酮糖苷较醛糖苷易水解④吡喃糖苷中C5取代基越大越难水解。⑤吸点子基的诱导效应，尤其是C2上取代基的吸点子基对质子的竞争吸引，使苷键原子的电子云密度降低，质子化能力下降，水解速度下降⑥芳香族苷因苷元部分有供电子基，水解比脂肪族苷容易。 10*如何用化学方法鉴别：葡萄糖、丹皮苷、丹皮酚。 答：三种样品分别做α-萘酚-浓硫酸反应，不产生紫色环的是丹皮酚。产生紫色环的，再分别做斐林反应，产生砖红色沉淀的是葡萄糖，不反应的是丹皮苷。 11*为何《中华人民共和国药典》规定新采集的大黄必须储存两年以上才可药用？
艾迪注射液（中药）与培美曲塞（西药）相互作用实验方案1、实验目的与任务 1.1实验目的 本实验的目的是探究艾迪注射液与培美曲塞联合用药时在动物体内的药动学参数，来进一步探究两者的相互作用。 1.2实验任务 本次实验任务如下： （1）完成艾迪注射液与培美曲塞生物样品检测条件摸索，并进行方法学验证。 （2）在大鼠体内进行艾迪注射液与培美曲塞的药物代谢动力学研究（3）数据的统计和处理，药动学参数的计算，得出结论。 2、实验材料和仪器 2.1实验材料 艾迪注射液市售品；人参皂苷Re对照品；黄芪对照品；斑鳌对照品；培美曲塞市售品；培美曲塞对照品；甲醇（色谱纯）；乙腈（色谱纯）；磷酸钠缓冲液（分析纯）；纯净水等 约SD大鼠130只（雌雄各半，体重200±20g） 2.2实验仪器 LC-15C高效液相色谱仪；AB-135型分析天平；低速离心机；涡旋混合仪等 3、实验方法 3.1标准品色谱条件摸索
3.1.1艾迪注射液高效液相色谱方法建立 艾迪注射液是由斑蝥、人参、黄芪和刺五加组成的纯中药制剂，根据查阅相关文献，本实验选择斑蝥、人参、黄芪三个有效成分用于艾迪注射液的方法建立。供试品和对照品分别注入高效液相色谱仪，并确定最低检测限及内标液的选择。 参考色谱条件：色谱柱：Cosmosil-C18（250mm×4.6mm，5um），流动相A：纯水，B：乙腈；梯度洗脱程序：0min 6%B；0-15min 6%-11%B；15-80min 11%-33%B；流速：1.0mL/min；检测波长：203nm；柱温：40℃；进样量20uL。 3.1.2培美曲塞高效液相色谱方法建立 将供试品和对照品分别注入高效液相色谱仪，并确定最低检测限及内标液的选择。 参考色谱条件：色谱柱：Cosmosil-C18（250mm×4.6mm，5um）；流动相：50mmol/L；磷酸钠缓冲液（用磷酸调节pH=3.35）：乙腈=84:16（V/V）；流速=1mL/min；检测波长250nm；柱温30℃。 3.2生物样品处理方法的确定 取空白大鼠血浆100uL置于离心管中，按体积1：3加入300uL 甲醇作为沉淀剂，涡旋震荡3min后，4000r/min离心15min，沉淀蛋白，精密吸取上清液200uL，分别加入经稀释过的艾迪注射液标准品和培美曲塞标准品溶液，过0.22um有机滤膜，20uL进样，用HPLC 进行分析。根据分析结果来优化处理方法。 3.3预实验
药用植物学实验指导 适用专业：（本科）药学、药物制剂 （专科）药物制剂技术 郑州华信学院医学院药学系 药学教研室
目录 实验一显微镜的构造、使用和保护以及植物细胞的构造 (2) 实验二植物细胞后含物——淀粉粒、草酸钙结晶体 (5) 实验三保护组织和分泌组织 (7) 实验四机械组织和输导组织 (9) 实验五根的显微构造 (11) 实验六单子叶植物地上茎和地下茎观察 (13) 实验七双子叶植物茎的初生构造和次生构造 (14) 实验八大黄、甘草、人参的鉴定 (16)
实验一显微镜的构造、使用和保护以及植物细胞的构造 一、实验目的： 1.了解显微镜的基本构造并掌握显微镜的正确使用方法和保养。 2.掌握撕取表皮的制片方法。 3.掌握植物细胞的基本构造。 二、实验仪器与材料 1.仪器：生物显微镜。 2.用具：镊子、刀片、解剖针、载玻片、盖玻片、玻璃皿、吸水纸、擦镜纸、棉布块。 3.材料：洋葱鳞茎的磷叶或大葱磷叶。 4.试液：蒸馏水、稀碘液、10%硝酸钾溶液。 三、实验内容： （一）显微镜的构造 1.机械部分次部分是显微镜的骨架，是安装光学部分的基座。 包括：镜座、镜柱、镜臂、镜筒、物镜转换器、载物台、调焦装臵等。 （1）基座是显微镜的底座，支持整个镜体，使显微镜放臵平稳。 （2）基柱镜座上面直立的短柱，支持镜体上部的各部分。 （3）镜臂弯曲如臂，下连镜柱，上连镜筒，为取放镜体时手握的部分。直筒显微镜的镜臂下端与镜柱连接处有一活动关节，可使镜体在一定范围内后倾，便于观察。 （4）镜筒上端臵目镜，下端与物镜转化器相连。 （5）物镜转换器连接于镜筒下端的圆盘，可自由转动，盘子有3－4个安装物镜的螺旋孔。当旋转转换器时，物镜即可固定在使用的位臵上，保证物镜与目镜的光线合轴。 （6）载物台放臵玻片标本的平台，中央有一通光孔，两侧有压片夹或机械移动器，既可固定玻片标本，也可以前后左右各方向移动。 （7）调焦装臵调节物镜和标本之间的距离，得到清晰的物像。在镜臂两侧有粗细调焦螺旋各1对，旋转时可使镜筒上升或下降，大的一对为粗调焦螺旋，旋转一圈可使镜筒移动2mm左右。小的一对为细调焦螺旋，旋转一圈可使镜筒移动0.1mm。 （8）聚光器调节螺旋镜柱一侧，旋转它时可使聚光器上下移动，借以调节光线德鄂强弱。 2.光学部分包括：物镜、目镜、反光镜、聚光器 （1）物镜安装在镜筒前端物镜转化器上的透镜。利用光线使被检标本第一次
指导原则编号： 【H】G P H4-1化学药物制剂研究基本技术指导原则 （第二稿） 二ΟΟ四年三月十八日
目录 一、概述 (3) 二、制剂研究的基本内容 (3) 三、剂型的选择 (5) 四、处方研究 (7) （一）、原料药 (7) （二）、辅料 (7) （三）、处方设计 (10) （四）、处方筛选和优化 (11) （五）、处方的确定 (13) 五、制备工艺研究 (14) （一）、工艺设计 (14) （二）、工艺研究 (14) （三）、工艺放大 (16) 六、药品包装材料的选择 (17) 七、质量研究和稳定性研究 (19) 【附录】 (20) 【参考文献】 (22) 【起草说明】 (23) 【著者】 (28)
一、概述 药物必须制成适宜的剂型才能用于临床。制剂研发的目的就是要保证药物的药效，降低毒副作用，提高临床使用的顺应性。如果剂型选择不当，处方、工艺设计不合理，对产品质量会产生一定的影响，甚至影响到产品疗效及安全性。因此，制剂研究在药物研究与开发中占有十分重要的地位。 本指导原则是在参考国内外有关制剂研究的技术指导原则的基础上，根据药品研究开发的自身规律，结合国内药物研发实际状况，并考虑到目前制剂研究中容易被忽视的影响制剂质量、有效性、安全性的重点问题进行制订的。 由于制剂的剂型及生产工艺纷繁复杂，且各种新剂型和新工艺也在不断出现，制剂研究中具体情况差异很大。本指导原则主要阐述制剂研究的基本思路和方法，为制剂研究提供基本的技术指导和帮助。关于各种剂型研究的详细技术要求，不在本指导原则中详述，药物研发者可参照本指导原则阐述的制剂研究的基本思路开展相应的研究工作。 二、制剂研究的基本内容 制剂的剂型种类繁多，生产工艺也有着各自的特点，研究中会面临许多具体情况和特殊问题。但制剂研究的总体目标是一致的，即通过一系列研究工作，保证制剂剂型选择依据充分，处方合理，工艺稳定，生产过程得到有效控制，适合工业化生产。制剂研究的基本内容是相同的，一般包括以下方面：
第一章药物流行病学概述 1_ 药物作用的两重性_ 有益作用（beneficial ）和不良作用（adverse） 药源性危害（_drug misadventure_） 药物不良反应以及不合理用药所致的药物毒副反应。 时滞：_ 药物不良反应的发生与其被发现后采取措施之间存在滞后期（己烯雌酚-阴道腺癌） 2 （掌）药物流行病学的定义_ 运用流行病学的原理和方法，研究人群中药物的利用及其效应的应用科学。 3_ 药源性疾病_（Drug」nduced_disease ，DID） 由药物不良反应引起的机体功能异常或组织结构损害，并有相应临床过程的疾病 药源性疾病就是药物不良反应达一定程度后产生的后果 4 （掌）药物流行病学的研究目的_ 描述、解释、验证和控制一定时间、空间与人群中，某一种药物的使用情况与效应分布。 5 （掌）药物流行病学研究的任务 快速并准确地发现用药人群中出现的不良反应，保证用药安全； 在众多药品中挑选和推荐经过科学评价的药品，保证合理用药； 通过计算机建立用药人群数据库，使药品上市后的监测方法规范化与实用化； 开发研制实用的ADR!果关系判断程序图或逻辑推理流程图； 研究处方者的决策因素，改善处方行为，提高处方质量； 通过广大用药人群，重点研究常用药物，推动合理用药； 推动抗菌药物合理应用与控制病原体耐药性的研究； 6 药物的非预期作用 药物使用过程中伴随发生的非期望的有益或有害的效应。 咪唑类驱虫药：脑炎综合征 硝苯地平：治疗呼吸、消化系统疾病； 7 基本药物 医疗、预防、康复、保健、计划生育中必需的，为满足公众医疗卫生需求优先选用的药物 选择依据：与公众健康密切相关的、疗效好、安全性高、成本-效果比相对良好的药物。 在运转良好的国家医疗卫生保健体系中，基本药物要随时都能以足够的数量、适当的剂型、有保证的质量、充分的信息、个人与社会可承受的价格满足供应。 8_ 处方事件监测（_prescribe_event_monitoringPEM ） 为黄卡制度的补充，对新上市药品ADR S行重点监测，以弥补自愿报告制度的不足 开始重视药物有益作用研究，包括对药物长期效应的有益作用研究。 很多药物的“处方事件监测”研究也包括该药物在较大人群范围中，对某些适应证的有益作用验证。 第二章药物流行病学的资料来源及收藏 1 （掌）药物流行病学研究的资料分类
药物相互作用研究指导原则 一、引言 本指导原则旨为拟进行药物（指新药，包括生物制品）相互作用研究的申办方提供建议。本指导原则反映了国家食品药品监督管理局（以下简称SFDA）审评机构的当前认识：即新药的代谢应该在药物研发过程中进行确定，该药与其他药物之间的相互作用应作为安全性和有效性评价的一部分进行研究。本指导原则建议的研究方法是基于以下的共识，即：是否应进行某项特定的试验取决于药物的特征及拟定的适应证。药物相互作用除了发生在代谢过程中外，也可能发生在吸收、分布和排泄过程。目前，越来越多的报告显示药物相互作用与转运体相关，因此，它们也是新药开发过程中应该考察的因素之一。药物相互作用还可能改变药代动力学/药效动力学（PK/PD）的相互关系。 二、背景 （一）代谢 药物在作用部位的浓度所引起预期的和非预期的效应通常与用药剂量或血药浓度有关，而血药浓度受到药物吸收、分布、代谢/或排泄的影响。药物或其代谢产物的消除通常通过两种途径：即代谢（常在肝脏或肠粘膜）和排泄（常在肾和肝脏）。此外，治疗用蛋白制剂可通过与细胞表面受体产生特异性结合，然后经由细胞内吞和细胞内的溶酶体降解进行消除。肝脏消除主要由位于肝细胞内质网的细胞色素P450酶系，但也可经由非P450酶系系统，如通过N-乙酰基和葡萄糖醛酰转移酶完成。许多因素可影响药物在肝脏和肠内的代谢，如疾病、合并用药
（包括中草药）、甚至食物（如西柚汁）等。虽然这些因素中的大多数通常可保持相对的稳定，但是合并用药往往会突然改变药物的代谢，因此需要特别关注。如果药物（包括前体药物）代谢成一种或多种活性代谢物，合并用药对药物代谢的影响就变得更为复杂。这种情况下，药物/药物前体的安全性和有效性不仅仅取决于原形药物的暴露量，还同时取决于其活性代谢物的暴露量，而活性代谢物的暴露量与其生成、分布和消除相关。因此，对新药安全性和有效性的评价应该包括药物的代谢情况以及该代谢对整个消除过程的贡献大小。基于此，在药物代谢和相互作用研究中，建立灵敏的、专属性强的药物及其重要代谢产物的测定方法具有重要的意义。 （二）药物相互作用 1.代谢相关的药物相互作用 许多药物的代谢消除（包括大部分通过P450酶系的代谢），可因合并用药而受到抑制、激活或诱导。因药物相互作用引起代谢的变化会相当大，可能导致药物或其代谢物在血液或组织中浓度水平以一个数量级或以上的降低或升高，也可能导致毒性代谢物的生成或毒性原型药物暴露量水平的升高。这些暴露量水平的较大变化可使一些药物和/或其活性代谢物的安全性和有效性特征发生重要的变化。此种变化不仅对于窄治疗窗（NTR）的药物最为明显，也最容易预期，而且对于非窄治疗窗（non-NTR）药物有时也可能发生（例如HMG CoA还原酶抑制剂）。 代谢相关的药物相互作用研究的重要目的是探索新药是否有可能对已上市的、并可能在医疗诊治中合用的药物的代谢消除产生显著影响。此外，也应当探索已上市药物是否可能对新药的代谢消除产生影响。本
天然药物化学的研究进展 摘要：结合当今世界医药研究的新方向，我们不难看出在今后相当长的时间里，世界医药研究的新方向应该是生物制药。这并不是空穴来风。有专家认为本世纪药物化学的发展趋势为生物化学的发展，是因为：生命科学，如结构生物学、分子生物学、分子遗传学、基因学和生物技术的超速进展，为发现新药提供理论依据和技术支撑。随着科学技术的日益发展，人们对天然药物化学的研究也发生了重大的变化，层分离技术和各种光谱分析法，对天然药物成分复杂，含量少。不容易分离的得到很大的解决。则本文对天然药物化学的研究进展作一综述。 关键词：天然药物；研究；方法。
The research progress of natural medicine chemistry Abstract：With the development of science and technology, the study of natural medicinal chemistry has undergone a major https://www.doczj.com/doc/1f10264395.html,yer separation technology and various spectral analysis method, the natural medicine composition is complicated, less content.Not easy to separate greatly solve.Progress in the study of natural medicinal chemistry, this paper made a review.
实验1、混悬剂的制备 1、混悬剂的稳定性与哪些因素有关？ 答：混悬剂的稳定性问题主要是物理稳 定性，它主要与混悬粒子的沉降速度、 微粒的荷电与水化、絮凝与反絮凝、结 晶微粒的长大、分散相的浓度和温度等 这些因素有关。 2、将樟脑醑加到水中时，注意观察所发生 的现象，分析原因，讨论如何使产品微 粒更细小？ 答：将樟脑醑加到水中时，会有白色晶体析出，这是因为樟脑易溶于乙醇而难溶于水所致。操作时应急剧搅拌，以免樟脑因溶剂改变而析出大颗粒。可以用“加液研磨法”和“水飞法”使产品微粒更细小。 3、混悬剂的质量要求有哪些？ 答：药物本身的化学性质应稳定，在使用或贮存期间含量应符合要求；混悬剂中微粒大小根据用途不同而有不同的要求；粒子的沉降速度应很慢，沉降后不应有结块现象，轻摇后应迅速均匀分散；混悬剂应有一定的粘度要求；外用混悬剂应容易涂布。 4、亲水性药物与疏水性药物在制备混悬液 时有什么不同？ 答：亲水性药物：一般应先将药物粉碎到一定的细度，再加处方中的液体适量，研磨到适宜的分散度，最后加入处方中的剩余液体至全量；而疏水性药物不易被水润湿，必须先加一定量的润湿剂与药物研匀后再加液 体研磨混匀。 实验2、乳剂的制备 1、影响乳剂稳定性的因素有哪些？ 答：有：乳化剂的性质；乳化剂的用量，一般控制在0.5%~10%；分散相的浓度，一般控制在50%左右；分散介质的黏度；乳化及贮藏时的温度；制备方法及乳化器械；微生物的污染等。 2、如何判断乳剂的类型，鱼肝油乳、液状石蜡乳及石灰搽剂各属于什么类型？ 答：可用染色镜检法和稀释法判断，镜检法：将液状石蜡乳和石灰搽剂分别涂在载玻片上，用苏丹红溶液（油溶性染料）和亚甲蓝溶液（水溶性染料）各染色一次，在显微镜下观察并判断乳剂所属类型（苏丹红均匀分散者为W/O型乳剂，亚甲蓝均匀分散者为 O/W型乳剂）。稀释法：取试管2支，分别加入液状石蜡乳和石灰搽剂各一滴，再加入蒸馏水约5ml，振摇，翻转数次，观察混合情况，并判断乳剂所属类型（能与水均匀混合者为O/W型乳剂，反之则为W/O型乳剂）。鱼肝油乳和液状石蜡乳均属于O/W型乳剂。而石灰搽剂属于W/O型乳剂。 2、分析鱼肝油乳或液状石蜡乳处方中各组 分的作用？ 答：鱼肝油、液状石蜡是主药；阿拉伯胶是乳化剂；西黄蓍胶是辅助乳化剂；糖精钠是矫味剂；尼泊金乙酯是防腐剂；蒸馏水是溶剂；挥发杏仁油是芳香剂。 实验3、注射剂的制备 1、维生素C注射液可能产生的质量问题是 什么？应如何控制工艺过程？ 答：将NaHCO3加入维生素C溶液中时速度要慢，以防止产生大量气泡使溶液溢出，同时要不断搅拌，以防局部碱性过强造成维生素C破坏。维生素C容易氧化，致使含量下降，颜色变黄，金属离子可加速这一反应过程，同时P H值对其稳定性影响也较大，在处方中加入抗氧剂，通入CO2加入金属离子络合剂，同时加入NaHCO3控制这些因素对维生素C 溶液稳定性的影响，在制备过程中还应避免与金属用具接触。 2、影响注射剂澄明度的因素有哪些？ 答：水系统、输液容器、胶塞与涤纶薄膜、净化系统与灌封、管道系统、原辅料、澄明度检查装量和检查人员的视觉能力、判断能力等其他因素都会影响大输液的澄明度。3、如何保证葡萄糖输液热源与色泽合格？答：配制前注意原辅料的质量、浓配、加热、加酸、加注射剂用碳吸附以及包装用输液瓶、橡皮塞、涤纶薄膜的处理等，都是消除注射液中小白点，提高澄明度、除去热源、霉菌等的有效措施；过滤除碳，要防止漏碳；制备中要严防污染；灭菌温度超过120℃，时间超过30min时溶液变黄，故应注意灭菌温度和时间；PH值要控制好。 4、注射剂制备过程中应注意哪些问题？答：ph值的调节，注射剂的器具清洁，原辅料的洁净度，药液的均匀度，配制环境要清
附件5 药物非临床药代动力学研究技术指导原则 一、概述 非临床药代动力学研究是通过体外和动物体内的研究方法，揭示药物在体内的动态变化规律，获得药物的基本药代动力学参数，阐明药物的吸收、分布、代谢和排泄（Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion, 简称ADME）的过程和特征。 非临床药代动力学研究在新药研究开发的评价过程中起着重要 作用。在药物制剂学研究中，非临床药代动力学研究结果是评价药物制剂特性和质量的重要依据。在药效学和毒理学评价中，药代动力学特征可进一步深入阐明药物作用机制，同时也是药效和毒理研究动物选择的依据之一；药物或活性代谢产物浓度数据及其相关药代动力学参数是产生、决定或阐明药效或毒性大小的基础，可提供药物对靶器官效应（药效或毒性）的依据。在临床试验中，非临床药代动力学研究结果能为设计和优化临床试验给药方案提供有关参考信息。 本指导原则是供中药、天然药物和化学药物新药的非临床药代动力学研究的参考。研究者可根据不同药物的特点，参考本指导原则，科学合理地进行试验设计，并对试验结果进行综合评价。 本指导原则的主要内容包括进行药物非临床药代动力学研究的 基本原则、试验设计的总体要求、生物样品的测定方法、研究项目（血
药浓度-时间曲线、吸收、分布、排泄、血浆蛋白结合、生物转化、对药物代谢酶活性及转运体的影响）、数据处理与分析、结果与评价等，并对研究中其他一些需要关注的问题进行了分析。附录中描述了生物样品分析和放射性同位素标记技术的相关方法和要求，供研究者参考。 二、基本原则 进行非临床药代动力学研究，要遵循以下基本原则： （一）试验目的明确； （二）试验设计合理； （三）分析方法可靠； （四）所得参数全面，满足评价要求； （五）对试验结果进行综合分析与评价； （六）具体问题具体分析。 三、试验设计 （一）总体要求 1. 受试物 中药、天然药物：受试物应采用能充分代表临床试验拟用样品和/或上市样品质量和安全性的样品。应采用工艺路线及关键工艺参数确定后的工艺制备，一般应为中试或中试以上规模的样品，否则应有充分的理由。应注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件、有效期及配制方法等，并提供质量检验报告。由于中药的特殊性，建议现用现配，否则应提供数据支持配制后受试物的质量稳定性及均匀性。当给药时间较
温州医学院_ 2005-2006 学年第 一 学期 2001年级 预防医学专业《 流行病学 》A 试卷 （卷面100分，占总成绩 90 %） 考试日期：2005 年12 月 8 日 考试时间：18：30 —20：00 考试方式：闭卷 一．判断题 (本大题共10题，每题1分，共 10分。) 1. 流行病学是研究人群中疾病与健康状况的分布及其影响因素，并研究防制疾病及促进健康的策略和措施的科学。（ ） 2. 人类的健康或疾病主要是环境因素和机体内在遗传因素相互作用的结果。（ ） 3. 必要病因是指引起某种疾病发生不可缺少的因子。有了必要病因，必然会出现特定的疾病。（ ） 4. 患病率是表示一定期间内，一定人群中某病新病例出现的频率。（ ） 5. 在流行病学上常用的RR 和OR 是表示两个事物发生频率的联系强度。（ ） 6. 病死率是表示一定时期内，患病的全部病人中因该病死亡者的比例。（ ） 7. 现况研究的目的之一是描述疾病或健康状况的三间分布情况，发现高危人群，为疾病防治提供依据。（ ） 8. 个体匹配指给每一个病例选择一个对照，使对照在某些因素或特征方面与其相配的病例相同或基本相同。（ ） 9. 双盲：指研究对象和研究者都不了解试验分组情况,而是由研究设计者来安排和控制全
部试验。（） 10.主动监测在疾病监测中，根据特殊需要上级单位专门调查或者要求下级单位严格按照规 定收集资料。（） 答案 1对；2对；3错；4错；5对；6对；7对；8错；9对；10对。 1．队列研究观察对象分组方法是（） A 按是否发病分组 B 随机分组 C 按是否暴露于某因素分组 D 按均衡原则分实验和对照 2．在进行调查研究设计中，配比设计适用于（） A 队列研究 B 现况研究 C 病例对照研究 D 个案调查 3．前瞻性调查的缺点，哪项不对（） A 观察期长 B 只能调查一个或一组因素 C 耗费人力和物力 D 对发病率高的病不太适用 4．病例对照研究中，选择确诊的新发病例，其优点是（） A 一般说来，需要的样本较小 B 保密性问题较小 C 回忆偏倚小 D 上述讲法都不对 5.研究肺癌的病因，将肺癌的病例与非肺癌对照按年龄、性别、居住地及社会等级配比， 然后对两组观察对象吸烟情况进行比较。试问这是一种什么性质的研究？（） A 前瞻性定群研究 B 病例对照研究
附件 14：
药物相互作用研究指导原则
一、引言 本指导原则旨为拟进行药物（指新药，包括生物制品）相互作用研 究的申办方提供建议。本指导原则反映了国家食品药品监督管理局（以 下简称 SFDA）审评机构的当前认识：即新药的代谢应该在药物研发过程 中进行确定，该药与其他药物之间的相互作用应作为安全性和有效性评 价的一部分进行研究。本指导原则建议的研究方法是基于以下的共识， 即：是否应进行某项特定的试验取决于药物的特征及拟定的适应证。药 物相互作用除了发生在代谢过程中外，也可能发生在吸收、分布和排泄 过程。目前，越来越多的报告显示药物相互作用与转运体相关，因此， 它们也是新药开发过程中应该考察的因素之一。药物相互作用还可能改 变药代动力学/药效动力学（PK/PD）的相互关系。 二、背景 （一）代谢 药物在作用部位的浓度所引起预期的和非预期的效应通常与用药 剂量或血药浓度有关，而血药浓度受到药物吸收、分布、代谢/或排泄 的影响。药物或其代谢产物的消除通常通过两种途径：即代谢（常在肝 脏或肠粘膜）和排泄（常在肾和肝脏） 。此外，治疗用蛋白制剂可通过 与细胞表面受体产生特异性结合，然后经由细胞内吞和细胞内的溶酶体 降解进行消除。肝脏消除主要由位于肝细胞内质网的细胞色素 P450 酶 系，但也可经由非 P450 酶系系统，如通过 N-乙酰基和葡萄糖醛酰转移
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酶完成。许多因素可影响药物在肝脏和肠内的代谢，如疾病、合并用药 （包括中草药） 、甚至食物（如西柚汁）等。虽然这些因素中的大多数 通常可保持相对的稳定，但是合并用药往往会突然改变药物的代谢，因 此需要特别关注。如果药物（包括前体药物）代谢成一种或多种活性代 谢物，合并用药对药物代谢的影响就变得更为复杂。这种情况下，药物 /药物前体的安全性和有效性不仅仅取决于原形药物的暴露量，还同时 取决于其活性代谢物的暴露量，而活性代谢物的暴露量与其生成、分布 和消除相关。因此，对新药安全性和有效性的评价应该包括药物的代谢 情况以及该代谢对整个消除过程的贡献大小。基于此，在药物代谢和相 互作用研究中，建立灵敏的、专属性强的药物及其重要代谢产物的测定 方法具有重要的意义。 （二）药物相互作用 1.代谢相关的药物相互作用 许多药物的代谢消除（包括大部分通过 P450 酶系的代谢） ，可因合 并用药而受到抑制、激活或诱导。因药物相互作用引起代谢的变化会相 当大，可能导致药物或其代谢物在血液或组织中浓度水平以一个数量级 或以上的降低或升高，也可能导致毒性代谢物的生成或毒性原型药物暴 露量水平的升高。这些暴露量水平的较大变化可使一些药物和/或其活 性代谢物的安全性和有效性特征发生重要的变化。此种变化不仅对于窄 治疗窗（NTR）的药物最为明显，也最容易预期，而且对于非窄治疗窗 （non-NTR）药物有时也可能发生（例如 HMG CoA 还原酶抑制剂） 。 代谢相关的药物相互作用研究的重要目的是探索新药是否有可能 对已上市的、并可能在医疗诊治中合用的药物的代谢消除产生显著影响。
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天然药物化学研究与新药开发 姓名：曹宁专业：药理学学号：104753141002 摘要: 自从有人类历史以来, 天然药物一直是人类防病治病的主要来源。天然产 物是自然界的生物历经千百万年的进化过程通过自然选择保留下来的二次代谢产物, 具有化学多样性、生物多样性和类药性。临床上应用的许多药物都直接或间接来源于天然产物, 如天然产物可作为药物半合成的前体物、药物化学合成的模板以及为药物设计提供了新的思路。但是在20 世纪80~ 90 年代, 由于受高通量筛选和组合化学的影响, 天然药物的研究一度进入低谷。近10 年来天然药物化学在新药研发 中的作用又重新受到科学家的重视, 天然产物已成为发现治疗重大疾病的药物或重要先导化合物的主要源泉之一。现就天然药物化学在新药开发中的作用进行了回顾与总结, 并对其前景进行了展望。 关键词: 天然药物化学; 新药研发; 回顾与展望 21 世纪是世界制药工业充满生机和剧烈竞争的世纪, 我国制药产业由于研发 能力严重滞后等原因, 许多制药公司面临生死存亡的关键选择。制药产业是国际公认的国际化朝阳产业, 药品是国际贸易交换量最大的15 类产品之一, 也是国际贸 易中增长最快的5 类产品之一。药物作为保障人类生命与健康的特殊商品, 也决定了药物研发过程的复杂性和艰巨性, 因此药物制造业成为高投入、高风险、高科技、长周期, 但是高利润的产业。由于世界各国法律赋予新药的特殊地位使其在一定时期内具有垄断性质, 同时新药开发并成功上市往往为药厂带来极其巨大的利润, 所以开发新药是世界各大药企争取市场份额、扩大利润的重要途径, 寻找新的先导化合物开发新药被各大制药企业视为生命线。目前合成药物开发难度越来越大, 表现在开发费用激增、周期延长、成功率大幅下降、造成的环境污染越来越严重等, 所以科学家又重新将新药开发的目光关注到天然产物上, 尤其是天然抗癌药物紫杉醇( tax ol) 的发现更使科学家对从天然产物中发现新药充满了信心。地球上存在的25~ 35 万种高等植物一直是药物的主要来源, 至今世界上仍有约75% 的人口主要 依靠这些高等植物作为最基本医疗保健来源, 植物提取物是国际天然医药保健品市场上一种新的产品形态[ 1]。自然界的生物在其漫长的进化过程中合成了许许多多结
已有国家标准化学药品研究技术指导原则（第二稿草稿） 二OO 五年三月 1 目录 一、前言 (2) 二、已有国家标准药品研究的基本原则 (2) （一）安全、有效和质量可控原则 (2) （二）等同性原则 (3) （三）仿品种而不是仿标准原则 (5) 三、质量控制研究 (7) （一）制备工艺研究 (8) （二）结构确证研究 (9) （三）制剂处方筛选及工艺研究 (10) （四）质量研究与质量标准 (13) （五）稳定性研究 (18) 四、安全性、有效性研究 (20) （一）口服给药制剂 (22) （二）注射给药制剂 (25) （三）局部给药制剂 (27)
五、参考文献 (29) 六、已有国家标准化学药品研究技术指导原则起草说明 (30) 七、著者 (35) 2 一、前言 根据《药品注册管理办法》（试行），已有国家标准药品的申请是指境内注册申请人提出的生产国家食品药品监督管理局已经颁布正式标准的药品的注册申请。 我国已经颁布的化学药物研究技术指导原则，涵盖了已有国家标准药品研究的一般性技术要求。本指导原则在此基础上，结合我国已有国 家标准药品研制的现状，针对其不同于新药的特点，较为系统地提出了 已有国家标准药品研究过程中有关安全性、有效性和质量控制研究的一 般性原则，并重点阐述了在已有国家标准药品研制中相关技术要求之间 的内在联系及其科学内涵，旨在指导注册申请人在研制已有国家标准药 品时，能够科学、合理地运用已有的化学药物研究技术指导原则，达到 研究的系统性、科学性要求。
本指导原则适用于已有国家标准药品申请中的化学药品。在已有国家标准药品研发和评价中，需要在本原则指导下，以科学性为根本，对 具体问题作具体分析。 二、已有国家标准药品研究的基本原则 在已有国家标准药品的研究中应注意遵循如下原则，以保证研究的科学性。 （一）安全、有效和质量可控原则 无论创新药还是已有国家标准药品，对其安全性、有效性和质量可3 控性的要求是一致的，研发的根本原则都是要围绕安全、有效和质量可 控进行充分的研究。而已有国家标准药品的研究有别于创新药之处在于， 可以利用已上市产品的可获得资料，因此有可能减少相应部分的研究工 作。 如果研制的已有国家标准药品与已上市产品的药学基础相同，即原料药的合成路线、工艺条件以及所用原材料、试剂和溶剂的来源、规格 等均一致；制剂的处方工艺相同，包括其中所用原料药、辅料的来源、规格等一致；并经验证研制产品与已上市产品质量一致、生物等效，