《中国癌症杂志
》2009年第19卷第12期 CHINA ONCOLOGY 2009 Vol.19 No.12
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21基因Oncotype Dx对乳腺癌预后研究
的进展
［摘要］ 目前最为有效的乳腺癌治疗模式是多学科综合标准化治疗。然而长期以来缺乏有效的预后预测手段来指导患者的个体化治疗，以至于相当一部分化疗获益甚少的低风险患者也不得不接受化疗。随着基因组学的发展，已有数个基因系列的检测结果被证实可以用于乳腺癌预后的预测，进而判断测患者从化疗中的获益，避免过度治疗。21基因Oncotype Dx检测正是其中之一，其有效性及准确性已在各种临床研究中得到了证实。本文就21基因Oncotype Dx对乳腺癌预后研究的进展进行综述。 ［关键词］ 乳腺癌； 21基因Oncotype Dx； 预后； 预测
中图分类号：R737.9 文献标识码：A 文章编号：1007-3639(2009)12-0953-06
Progress in the research on 21-gene Oncotype Dx in breast cancer prognosis LIAO Ning,ZHANG Xu-chao (Department of Breast Cancer, Cancer Center, Guangdong General Hospital, Guangzhou Guangdong 510080，China)
Correspondence to：LIAO Ning E-mail：drliao_ning@https://www.doczj.com/doc/159632805.html,
［Abstract ］ Currently the most effective treatment strategy for breast cancer is standardized multi-discipline comprehensive treatment. However, there are no effective models that can accurately predict prognosis, so that no guidance of individualized treatment has yet been set up, resulting in a proportion of patients with low risk who received chemotherapy with little benefit . With the development of genomics, several gene sets have been demonstrated to be helpful in predicting of breast cancer prognosis and grading the patients’ benefit from chemotherapy, thus avoid overtreatment. 21-gene Oncotype Dx was reported as one of them and has been demonstrated to be effective and accurate in various clinical studies. This paper summarizes researches on 21-gene Oncotype Dx in breast cancer. ［Key words ］ breast cancer; 21-gene Oncotype Dx; prognosis; prediction
通讯作者：廖宁 E-mail:drliao_ning@https://www.doczj.com/doc/159632805.html, 乳腺癌是威胁女性的恶性肿瘤之一，近20年来，以手术为中心，化疗、放疗、内分泌治疗为辅助的多学科综合治疗模式?到长足的发展，使乳腺癌的复发和死亡率显著降低，但仍然缺乏有效的方法能够较为准确地预测患者的复发风险并给予相应的治疗。近几年来，随着基因组学的研究深入，已发现几个能够比临床病理学指标更能准确预测肿瘤复发的多基因标记物。针对雌激素受体阳性患者的“21基因检测”（Oncotype Dx）已经被证实比临床病理学指标更能准确预测雌激素受体阳性、腋下淋巴结阴性且降低服用他莫昔芬患者的远处转移风险［1-4］。该项检测不仅可以作为一种诊断
方法，而且还可以预测上述患者接受内分泌治疗或化疗的获益情况。本文就21基因检测的内容、研制和认证的研究及其在临床实践中的运用等方面作一综述。
1 乳腺癌21基因检测的由来
1.1 21基因检测的目的 临床和病理学的疾病分期是早期乳腺癌风险预测的基础。疾病分期对于病情程度的?述虽有限制，但却是目前最为广泛的预测手段。肿瘤科医师给早期乳腺癌患者治疗时面临的首要挑战在于决定哪些患者需要接受辅助性化疗。一直以来,治疗方案的选择是以肿瘤的临床病理特征为依?,比如淋巴结的转移以及组织学分级。但淋巴结中的微小转移，以及一些重要的肿瘤特征如雌激素受体的表达和Her-2的过表达等因素的不确定性，不但
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?响着疾病的预后，更?响着机体对治疗方案的反应。然而没有预测因素能100%准确地估计个体患者能从?给定的治疗方案中的获益程度。最近,基因组学的深入研究使?乳腺癌标志基因的表达参数测定成为可能，21基因检测技术能够对肿瘤的生物学特性提供更为详尽的信息，从而为个体病例提供更为精确的治疗决策与预后信息，使临床医师能够选择出真正能够从内分泌或化疗中获益的患者［1-2］。
1.2 21基因检测的组成 Pai?等［3］?用美国乳腺与肠道外科辅助治疗研究组（NSABP）B-14试验研究中的患者组织蜡块标本，应用RT-PCR技术从用4%甲醛固定和石蜡包埋的肿瘤中提取出RNA并即时进行逆转录聚合酶链反应，选出了21个经他莫昔芬治疗后的淋巴结阴性、ER阳性乳腺癌患者远期复发相关的基因（图1）。这21个基因包括16个肿瘤相关基因及5个参考基因。其中肿瘤相关基因包括：增殖相关基因（Ki-67、STK15、Survivin、CyclinB1、MYBL2）；侵袭相关基因（Stromelysin3、Cathepsin L2）；Her-2相关基因（GRB7、Her-2）；激素相关基因（ER、PR、Bcl-2、SCUBE2）；GSTM1；BAG1；C D 68。而5个参考基因则为B e t a -a c t i n 、 GAPDH、RPLPO、GUS、TFRC ［3-4］
。
图 1 21基因检测的组成基因Fig. 1 Panel of 21 genes
1.3 复发风险评分（recurrence score，RS）的计算方法及RS的分级 结果由估算的复发风险评分（表1）来表现。其中 “有利”基因 （雌激素受体ER组，GSTM1，BAG1）的高表达将导致一个较低的RS值，而“不利”基因（增殖组、Her-2组、侵袭组和CD68）的高表达将导致一个较高的RS值。NSABP B-20的试验结果表明，RS<18时为低度复发风险；18≤RS<31时为中度复发风险；当RS≥31时，为高度复发
风险［3,5-6］。
表 1 复发风险评分的计算方法
2 乳腺癌21基因检测有效性及准确性的验证2.1 21基因检测RS值与标准临床病理特征的联系 50%以上确诊的乳癌患者显示淋巴结阴性，激素受体阳性。这些患者经他莫昔芬治疗后，5年内复发率为20%，而化疗后复发危险度只是降低了2%～10%，难以预测添加化疗后给患者带来的利益。目前，给予化疗的依?是临床病理学参数，这些参数包括患者年龄、肿瘤大小、分级以及其组织学。从2004年10月至2006年10月，来自?有主要的以色列肿瘤诊?的70位不同外科医师选择了300例以色列乳癌患者进行了RS测定。按照先前定义的危险性范畴将患者分为低危组（RS<18），中危组（RS：18～30）和高危组（RS≥31）3组，例数分别为109(36%)、134(45％)和57(19％)。分析显示3组患者的年龄分布差异不大，提示年龄和RS间无关联。尽管观察到高危组中患者的肿瘤明显大些，但组间的绝对差异却无任何临床意义（高危组为1.8 cm，而其他组为1.6 cm），说明肿瘤大小和RS值之间差异无统计学意义。另外，该研究还首次报道了3种病理特征（Her-2表达，组织学和淋巴结微转移）与RS之间的联系。研究发现Her-2表达与高RS值密切相关，但考虑该项研究群体中只有14例患者存在Her-2表达，因此RS值仍有待进一步验证。研究还发现主要包含浸润小叶癌（ILC）的非浸润癌组织学很少发生在高危组患者中（6％），在低危组中则占有23％。结果提示非浸润性导管癌（主要是ILC）与低RS 值有关。关于淋巴结转移的病理特征，20个伴淋巴结微转移的患者中只有1例患者的RS?分很高，提示RS分值与淋巴结微转移的发生之间无相关性［7］。综上?述，标准的临床病理学特征与RS有密切的联系，但并不能与RS完全重
廖宁，等. 21基因Oncotype Dx对乳腺癌预后研究的进展
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叠。
2.2 21基因检测与其他预后预测工具的比较 临床上预测复发风险以及评价化疗疗效通常使用的3种判断工具为NCCN指南、2007 St.Gallen 方针以及在线辅助运算（AOL）。Wolf等［7］将3种预测工具与RS复发风险评分进行了比较(表2)。根?NCCN指南，应考虑给或应该给?有高危RS患者应用化疗，同时也给90％的低危和中危患者应用。但数?显示NCCN指导方针中的3种处理建议（无需化疗、考虑化疗和需要化疗）与RS分级无任何关联（P ＝0.17）。而?St.Gallen方针?述，激素受体阳性、淋巴结阴性的患者全都归类为是低危（无需化疗）或中危（应考虑化疗），大多数高危RS 患者（98％）都归类处于平均危险状态，说明RS分级与St.Gallen方针的风险分类有相关性(P <0.0001)。但这种相关性对临床指导治疗却无太多指导意义［7］。此外，将RS分级和AOL 的激素疗法后的10年远期获益疗效相比较，发现两者存在着显著的关联性 (P ＝0.001)。在线辅助运算AOL是基于患者年龄、肿瘤大小、淋巴结浸润及组织学分级等临床病理特征来进行个体复发风险的评估，是临床上常见的乳腺癌预后预测的方法。另1项关于AOL的实验也?出相似结果。Bryant及其同事［8］对B14实验人群进行了RS值与AOL预测的比较，两者预测的相似性高达48%。用AOL测定为低风险的患者群中，使用他莫西芬治疗后10年，RS为低风险人群的复发率均为5.6％，而RS为中高风险的复发率为12.9%。但AOL测定为中高风险的患者群中，RS为低风险的人群复发率为8.9%，而RS为中高风险的部分人群复发率为30.7%。这一数?显示RS和AOL?出的内分泌治疗获益之间有着显著的关联性。然而，AOL研究未发现化疗效益和RS之间存在任何关系。
3 21基因检测在乳腺癌临床实践中的预测评估应用
3.1 21基因检测RS在乳腺癌远期复发风险中的预测评估 Pai?等［6］?用21基因检测对乳腺癌远期复发风险进行了预测评估。调查对象是NSABP的B-14试验中的2 644例乳腺癌患者，均为ER阳性且腋窝淋巴结阴性。并根?RS分值评估将NSABP B-14研究中的患者分为高、中或低复发风险组。其中低风险（RS<18）的患者比例为51%，中度风险（18≤RS<31）和高度风险（RS≥31）的患者比例分别为22%和27%。低、中和高风险组10年远处复发率分别是6.8%、1
4.3%和30.5%。低复发风险组远处复发率显著低于高复发风险组(P <0.001)。在预测预后方面，3组人群在5年内，中、高度复发风险评分的患者之中大约有2/3的患者肿瘤复发，相比之下，低复发风险评分的患者中只有1/3肿瘤复发。该方法提示肿瘤远期复发的预测并不依赖于患者年龄和肿瘤大小，相对临床治疗中普遍?用的根?病理指标来预测患者的远期复
发率，RS分析显著优于年龄和肿瘤大小作为独立预后因素的作用(P <0.001)。由此证明RS比传统的临床病理指标更能准确预测临床结果，RS
表 2 三种临床预测工具与复发风险的比较
*:
The NCCN categories are: adjuvant chemotherapy not needed, should be considered, and should be administered. ?:
The St. Gallen categories are low risk (chemotherapy not needed) or intermediate risk (chemotherapy should be considered). ?:
Adjuvant! Online was calculated for 10-year recurrence-free benefit of therapy; calculations were conducted for first-generation chemotherapy, i.e., the cyclophosphamide, methotrexate, and 5-fluorouracil (CMF) combination and equivalents.
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可作为预测经他莫昔芬治疗后的淋巴结阴性、ER阳性乳腺癌患者远处复发的量化指标。 3.2 21基因检测RS分级在乳腺癌致死风险中的预测评估 考虑到21基因检测在乳腺癌远期复发风险预测中的明显作用，Habel等［9］开展了另1组具有相似特征患者的相关研究。这是1项入组了4 964例患者的病例对照研究，均为淋巴结阴性的乳腺癌患者，并且没有接受辅助化疗。?用21基因检测，分析结果表明无论在接受了他莫昔芬治疗还是未接受他莫昔芬治疗的亚组中，低复发风险评分的患者大约都占50%。在根?肿瘤大小和等级进行调整后，不管是ER阳性、经他莫昔芬治疗组还是ER阳性、未经他莫昔芬治疗组，RS及死亡风险均存在着明显的相关性。10年内，ER阳性、经他莫昔芬治疗患者的乳腺癌死亡风险分别是：低RS风险值组：2.8%（95% CI 1.7%～3.9%），中RS风险值组：10.7%（95% CI6.3%～14.9%），以及高RS 风险值组：15.5%（95% CI 7.6%～22.8%）。ER阳性、未经他莫昔芬治疗的患者的数?则分别对应为6.2% (95% CI4.5%～7.9%)，17.8% (95% CI 11.8%～23.3%)和 19.9% (95% CI 14.2%～25.2%)。说明ER阳性、淋巴结阴性的乳腺癌患者，无论是否接受过他莫昔芬治疗，RS与乳腺癌死亡率是密切相关的。这项研究的结果为21基因检测在ER阳性且腋窝淋巴结阴性这一特定人群中的适用性提供了额外的证?。而对于ER阳性且腋窝淋巴结阳性的乳腺癌患者而言，21基因也同样可以起到相似的预测评估作用［10-12］。
3.3 21基因检测RS分级对内分泌治疗疗效的预测价值 21基因检测的价值还在B-14试验的安慰剂治疗中?到了证实。表明它不但可以帮助评估未接受辅助内分泌治疗患者的预后，还可以用于预测他莫昔芬的疗效。在经过他莫昔芬治疗的患者中，无论评估时复发风险评分是作为绝对变量还是连续变量，高复发风险评分与升高的复发风险是紧密联系的。低复发风险评分和中复发风险评分的患者从他莫昔芬治疗中均能较大程度地获益，而高复发风险评分的患者则体现不出治疗益处。由于样本量的限制阻碍了对他莫昔芬对于高复发风险评分患者的获益的评价，然而相对而言，低复发风险评分可以预测出他莫昔芬治疗能给患者带来更大的
好处是很明确的［13-14］。
3.4 21基因检测RS分级在化疗中的预测价值 通常情况下，具备更强侵袭性和更差预后特征的肿瘤都表现出了良好的化疗敏感性。在NSABP的另1项B-20试验中也?用了21基因检测的RS分级，预测乳腺癌患者经化疗后的治疗获益度［6］。该试验有2 306例雌激素受体阳性、淋巴结阴性乳腺癌患者参与，她们被随机分配进入在5年内单独进行他莫西芬治疗或联合化疗［包括甲氨喋啶-氟尿嘧啶（MF; n ＝767）或是环磷酰胺、甲氨喋啶和氟尿嘧啶（CMF; n＝768）］两个组中。在12年的跟踪调查中，接受他莫昔芬配合CMF辅助治疗的患者具有较低的复发风险(HR：0.52; P＝0.0001)和死亡风险(HR：0.78; P＝0.063)，无复发生存率?到10%的绝对提高，总体生存率?到4%的绝对提高。随后，21基因检测对651例肿瘤组织石蜡块可作分析的患者中进行了复发风险评分，随机分配424例患者接受他莫昔芬治疗联合化疗(CMF或者MF)，227例只接受他莫昔芬治疗。结果表明，具有高RS的患者(RS＞31)可以从化疗中极大地获益，10年内无远处转移生存率显著提高了（27.6±8.0）%。相反地，低RS 的患者从化疗中的获益极微，10年内无远处转移的生存率变化仅为（-1.1±2.2）%。中复发风险者虽未显示出辅助化疗有明显获益，但并不能肯定无临床获益。从该分析中我们可以看到，NSABP B-20研究中淋巴结阴性、ER阳性乳腺癌患者并不都能从辅助化疗中获?相同益处。其结果研究表明，高RS患者从辅助化疗中获益较大，增加辅助化疗的获益相对于复发风险是非常显著的；但对多数低RS患者而言，内分泌治疗后增加辅助化疗的获益并不能超过复发风险；而对中RS患者，化疗能否降低复发风险则尚不明确，还需要进一步的研究。由此可见，?用21基因检测法RS分级来区分患者复发风险的高低对是否应该选择辅助化疗具有指导意义。
3.5 21基因检测RS分级可预测ER阳性且淋巴结阳性的患者辅助化疗的获益程度 针对ER 阳性且淋巴结阳性的乳腺癌患者，RS分级也可预测辅助化疗的获益程度。ECOG 2197研究回答了关于淋巴结阳性患者能否用RS来指导化疗的问题［15］。该研究共纳入2 885例Ⅰ期乳腺癌患者，进行4个周期的AC或AT方案化疗，廖宁，等. 21基因Oncotype Dx对乳腺癌预后研究的进展
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再根?激素受体(HR)状况选择是否行辅助内分泌治疗，中位随访时间为76个月。研究者分析了776例患者的标本和数?，其中179例在完成辅助治疗后出现复发。分析显示，RS预测HR阳性的乳腺癌患者间复发有显著性差异(P=0.0007)，RS每降低10分，则复发风险下降21%。与低RS组相比，中RS组(P=0.0002)和高RS组(P=0.0001)复发风险差异显著。但是，与高RS组相比，中RS组复发风险无显著性差异(P=0.32)。Albain等［16］的另1项研究将1 477例绝经有淋巴结转移的ER阳性乳腺癌患者，随机分为他莫昔芬单药组与6个周期CAF(环磷酰胺+表柔比星+氟尿嘧啶)方案化疗联合他莫昔芬治疗组。进一步分析了其中367份研究样本(单纯内分泌治疗组148例，内分泌治疗与化疗序贯组219例)。结果显示，与既往报道的分布比例相似，低、中和高RS者分别占40%、28%和32%。在低RS组，序贯组与单药组相比无明显的生存获益［10年无病生存(DFS)率分别为64%和60%，P=0.97］；在中RS组，联合组与单药组相比，生存获益仍无显著性差异(10年DFS率分别为63%和49%，P=0.48)。但在高RS组，联合组生存获益的增加就十分明显了(10年DFS率分别为55%和43%, P=0.03)。由此可见，淋巴结阳性的ER阳性患者中，通过RS水平的检测同样可以预测辅助化疗的获益程度。
3.6 21基因检测RS分级为个体化治疗提供策略制定依据 近几年来，医学专业人员和公众都对“定制医学”的前景抱有很高的期望。?谓的定制医学，就是根?每个人的病理状况，特别是基因诊断或是生物标记??用的个体化治疗。关于乳腺癌的治疗，对于淋巴结阴性、雌激素受体阳性的早期乳腺癌 (LN-, ER+, ESBC) 的辅助化疗?扮演的角色是为了防止或者延缓患者术后肿瘤远期的复发。正如NCCN 指南或者St.Gallen方针的推荐，评价患者复发的危险性，是基于众多因素的综合考虑，比如年龄、肿瘤的大小和组织成分，加上化疗?带来的好处及其不良反应等等，对有着更高复发危险性的患者提出辅助化疗的方案。但是，危险等级的分类目前并没有统一的标准，?以需要对于复发危险性有更加精确及个体化的预测手段。在1项淋巴结阴性，雌激素受体阳性的乳腺癌患者身上进行的回顾性实验发现，被21基因检测法（Oncotype DX）测定为高RS的患者能从化学疗法中极大地受益，而被诊断为低RS的患者在化学疗法中受益则十分微小。相似结论在NSABP-B20实验中也?到了进一步的验证，如前?述。可见，用21基因检测法RS分级来区分患者复发的风险高低能使化疗的应用更加具有针对性，在个体化治疗中有着广泛的应用前景［6,14,17-19］。
4 结语 21基因检测的RS分级可作为ER阳性乳腺癌患者复发预测的量化指标，在判断辅助化疗的临床获益程度方面也较传统方法更具优势。激素依赖性乳腺癌中，50%属于低RS。按照上述研究结果，化疗对至少50%患者无益，即我们现在的临床实践中有一半患者术后?用化疗是过度治疗，不但给患者带来一定程度的不良反应，还增加了医疗费用。21基因检测结果回答了化疗对哪些激素依赖性患者(包括淋巴结阳性和阴性)有益。通过RS分级，我们可以将低复发风险者从传统的?谓标准治疗中解放出来，从而避免过度治疗。同时，我们也可以凭借这项技术挑选出对辅助化疗高度敏感的患者，从而更有效地评估新化疗方案或新治疗策略。当然，该技术还有需要完善的地方，例如是否还有更加有意义的肿瘤相关基因可以被用于RS分级，分级的标准是否有更加合理的计算法则，都是值?在以后的工作中进行完善的地方。即便如此，我们应肯定的是，目前的21基因RS评分已经在患者接受合理化治疗道路上迈出了前进的一大步!
［参 考 文 献］
［1］ Hornberger J, Cosler LE, Lyman GH. Economic analysis of targeting chemotherapy using a 21-gene RT-PCR assay in
lymph node negative, estrogen receptor positive, early stage
breast cancer［J］. Am J Manag Care, 2005,11:313-324.［2］ Kondo M, Hoshi SL, Ishiguro H, et al. Economic evaluation of 21-gene reverse transcriptase polymerase chain reaction
assay in lymph node negative, estrogen receptor positive, early
stage breast cancer in Japan［J］. Breast Cancer Res Treat,
2008,112:175-187.
［3］ Pai? S, Sha? S, Tang G, et al. A multigene assay to predict recurrence of tamoxifen treated, node negative breast cancer
［J］. N Engl J Med, 2004, 351:2817-2826.
［4］ Cronin M, Sangli C, Liu ML, et al. Analytical validation of the Oncotype DX genomic diagnostic test for recurrence prognosis
and therapeutic response prediction in node-negative,
estrogen receptor positive breast cancer［J］. Clin Chem,
2007, 53:1084-1091.
［5］ Pai? S. Development and clinical utility of a 21-gene recurrence score prognostic assay in patients with early
958
breast cancer treated with tamoxifen［J］. Oncologist, 2007,
12:631-635.
［6］ Pai? S, Tang G, Sha? S, et al. Gene expression and benefit of chemotherapy in women with node-negative, estrogen receptor
positive breast cancer［J］. J Clin Oncol, 2006, 24:3726-
3734.
［7］ Wolf I, Ben-Baruch N, Shapira-Frommer R, et al. Association between standard clinical and pathologic characteristics and
the 21-gene recurrence score in breast cancer patients: a
population-based study［J］. Cancer, 2008, 112:731-736.［8］ Bryant J. Oncotype Dx correlates more closely with prognosis than adjuvant online［C］. Presented at the 9th International
Conference on Primary Therapy of Early Breast Cancer,
January 26-29, 2005, St Gallen, Switzerland.
［9］ Habel LA, Sha? S, Jacobs MK, et al. A population-based study of tumor gene expression and ris? of breast cancer death
among lymph node-negative patients［J］. Breast Cancer
Res, 2006, 8:R25.
［10］ Cobleigh MA, Tabesh B, Bitterman P, et al. Tumor gene expression and prognosis in breast cancer patients with 10
or more positive lymph nodes［J］. Clin Cancer Res, 2005,
11:8623-8631.
［11］ Goldstein LJ, Gray R, Badve S, et al. Prognostic utility of the 21-gene assay in hormone receptor-positive operable breast
cancer compared with classical clinicopathologic features
［J］. J Clin Oncol, 2008, 26:4063-4071.
［12］ Esteva FJ, Sahin AA, Cristofanilli M, et al. Prognostic role of
a multigene reverse transcriptase-PCR assay in patients with
node-negative breast cancer not receiving adjuvant systemic
therapy［J］. Clin Cancer Res, 2005, 11:3315-3319.［13］ Baehner FL, McArthur HL, Quesenberry CP, et al.
Quantitative RT-PCR analysis of ER and PR by Oncotype DX
indicates distinct and different associations with prognosis and
prediction of tamoxifen benefit［C］. Presented at the 29th
Annual San Antonio Breast Cancer Symposium, December
14-17, 2006, San Antonio, TX.
［14］ Lyman GH, Cosler LE, Kuderer NM, et al. Impact of a 21-gene RT-PCR assay on treatment decisions in early-stage
breast cancer: an economic analysis based on prognostic and
predictive validation studies［J］. Cancer, 2007, 109:1011-
1018.
［15］ Badve SS, Baehner FL, Gray RP, et al. Estrogen- and progesterone receptor status in ECOG 2197: comparison of
immunohistochemistry by local and central laboratories and
quantitative reverse transcription polymerase chain reaction by
central laboratory［J］. J Clin Oncol, 2008, 26:2473-2481.［16］ Albain K, Barlow W, O’Malley F, et al. Concurrent (CAFT) versus sequential (CAF-T) chemohormonal therapy
(cyclophosphamide, doxorubicin, 5-fluorouracil, tamoxifen)
versus T alone for postmenopausal, node-positive, estrogen
(ER) and/or progesterone (PgR) receptor-positive breast
cancer: Mature outcomes and new biologic correlates on phase
III intergroup trial 0100 (SWOG-8814) ［J］. Breast Cancer
Res Treat, 2004, 88(suppl 1): S20.
［17］ Chang JC, Ma?ris A, Gutierrez MC, et al. Gene expression patterns in formalin fixed, paraffin embedded core biopsies
predict docetaxel chemosensitivity in breast cancer patients
［J］. Breast Cancer Res Treat, 2008, 108:233-240.［18］ Gianni L, Zambetti M, Clar? K, et al. Gene expression profiles in paraffin-embedded core biopsy tissue predict response to
chemotherapy in women with locally advanced breast cancer
［J］. J Clin Oncol, 2005, 23:7265-7277.
［19］ Henry NL, Hayes DF. Use of gene expression profiling to recommend adjuvant chemotherapy for breast cancer［C］.
Oncology (Williston Par?), 2007, 21:1301-1309.
（收稿日期：2009-09-14 修回日期：2009-11-09）廖宁，等. 21基因Oncotype Dx对乳腺癌预后研究的进展
乳腺癌和肺癌基因检测项目计划书 项目背景乳腺癌是女性最常见的癌种，占女性恶性肿瘤的 1/3，其发病率约为30/10万，即每年10万女性中有30位会患乳腺癌。男性也可患乳腺癌，但比例很低，男女比例约为1:100。遗传性乳腺癌占全部乳腺癌的10%左右，而在遗传性乳腺癌患者中，有50%左右是由于BRCA 1、BRCA2基因突变所引起，30%是由ATM、BARD 1、BRIP 1、CDH 1、CHEK 2、MSH 6、MRE11 A、MUTYH、NBN、NF 1、PALB 2、PTEN、RAD 50、RAD51 C、STK 11、TP53这16个基因突变所致。BRCA 1、BRCA2基因主要功能是参与细胞DNA修复、蛋白降解、调节基因转录、调节细胞周期等，当它们发生突变后，细胞不能进
行正常的生理活动而发生恶性增殖，最终导致乳腺癌的发生。BRCA 1、BRCA2基因突变的携带者一生患乳腺癌的几率可能高于80%。因此，对有家族史的个体（也包括男性）进行基因检测有助于乳腺癌的早发现，早干预，早治疗。 肺癌是肺部常见的恶性肿瘤，对人类健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一。在男性肿瘤中，肺癌发病率和死亡率均占所有恶性肿瘤的第一位，在女性肿瘤中，肺癌的发病率和死亡率屈居乳腺癌占第二位。 目前研究已发现有数个基因与肺癌结肠癌的发生密切相关，而其中部分基因的突变又与靶向药物治疗的效果密切相关。如携带EGFR基因敏感突变的肺癌患者，接受吉非替尼（易瑞沙）治疗疗效显著高于化疗药物，但这类敏感人群在欧美仅约10%，在中国也只有不到40%。又如，KRAS基因是肿瘤生长信号通路中的一个关键基因，如果结肠癌患者是KRAS野生型，接受西妥昔单抗治疗后，将近70%左右的患者会有明显获益，但如果患者携带KRAS耐药突变，则获益情况远不如传统化疗。因此，美国《NCCN指南》明确指出：患者在接受靶向药物治疗前应进行相关基因的检测，据此确定是否适合用药。因此，对潜在风险人群进行基因检测不仅有助于肺癌结肠癌的早发现早干预，对患者的靶向药物治疗也有重要的指导作用。二
乳腺癌21基因检测 乳腺癌21基因检测是对21个与乳腺癌细胞增殖、侵袭、Her-2、激素等相关的基因进行定量并进行复发评分，为乳腺癌治疗的选择、预后判断提供依据。此外，21基因检测技术能够对肿瘤的生物学特性提供更为详尽的信息，从而为个体病例提供更为精确的治疗决策与预后信息，使临床医师能够选择出真正能够从内分泌或化疗中获益的患者。 检测意义 “乳腺癌21基因检测”是检测恶性肿瘤组织中一组特异基因的表达，对预测预后、复发、转移乃至指导治疗提供信息，最终目的是为患者的个体化治疗提供帮助。21基因检测结果以积分的形式表示，积分用于对肿瘤可能发生的生物学行为进行预测，提供个体化的治疗效果预测和1 0年复发风险的预测。 哪些人需要做“乳腺癌21基因检测”? l或l l期、雌激素受体阳性、淋巴结转移阴性及将要采用他莫昔芬治疗的新确诊乳腺癌患者。 绝经后，淋巴结阳性、雌激素受体阳性的浸润性乳腺癌患者，也可通过21基因检测评估是否需要化疗。 应在何时进行“乳腺癌21基因检测”？ “乳腺癌21基因检测”应在患者接受手术（乳房肿瘤切除手术或乳房切除手术）之后，并在做出下一步治疗决定之前进行。 “乳腺癌21基因检测”属于一种非侵入性检测，患者无需再接受任何额外的穿刺程序，利用原来手术（乳房肿瘤切除手术、乳房切除手术或核心穿刺活组织裣查）过程中取出的组织进行检测即可。 乳腺癌21基因OncotypeDx检测的临床应用 乳腺癌21基因OncotypeDx检测能够为早期乳腺癌患者提供预测疾病复发概率的量化指标，它在判断患者对于化疗效果方面较传统方法具有明显优势。对于乳腺癌治疗，化疗是防止或者延缓患者术后肿瘤远期的复发。从临床研究中发现，被基因检测确定为高RS的患者化疗效果明显，而被确定为低RS的患者在化疗中的受益则十分微小。如果低RS乳腺癌患者，则术后采用化疗不但属于过度治疗，且会给患者带来不良反应，还会增加医疗费用。 1、国外研究者对NSABP B-20试验的651例肿瘤标本进行了检测。B-20试验是对雌激素受体阳性、淋巴结阴性的乳腺癌患者给予他莫昔芬联合化疗或他莫昔芬单纯治疗。研究表明，在低评分组，患者并未从化疗中受益；在高评分组，患者对化疗的获益程度极显著；在中等评分组，化疗仅为患者带来轻度的获益。由于B-20试验只纳入了淋巴结阴性的乳腺癌患者，因此研究者又对西南肿瘤研究组（SWOG）-8814试验的肿瘤标本进行了检测，结果证实，乳腺癌21基因OncotypeDx检测法的疗效预测价值同样存在于淋巴结阳性的乳腺癌患者。
乳腺癌相关基因多态性研究 乳腺癌是女性中最常见的恶性肿瘤，伴随着生活方式等因素的变化，我国妇女乳腺癌发病率 出现明显上升趋势，每年中国乳腺癌新发病人数和死亡人数分别占全世界的12.2%和9.6%[1], 对女性健康构成严重威胁。乳腺癌是一种复杂疾病，其发生的本质是由于原癌基因的激活和 抑癌基因的失活，促使细胞的过度增殖和/或异常程序死亡，而这一过程的前提就是一系列基因损失所致基因突变。伴随人类基因组计划完成及基因组学的迅猛发展，人们对乳腺癌易感 基因有了更多的认识, 乳腺癌的发生发展与不同易感基因的异常活动密切相关[2]。因此，研 究和了解乳腺癌遗传规律并采取相应的干预措施，对降低乳腺癌的发病率具有重要意义。 对个体肿瘤易感性产生影响的基因主要有两大类[3]：其中一类为癌基因或抑癌基因，这类基因直接参与肿瘤形成；还有一类是肿瘤易感基因，可以导致癌基因或抑癌基因发生突变，或 作用于肿瘤相关的代谢通路而导致肿瘤发生。易感基因影响肿瘤易感性的主要形式就是单核 苷酸多态性。单核苷酸多态性（Single Nucleotide Polymorphism, SNP）是指基因组水平上由单 个核苷酸的变异所引起的DNA序列多态性。SNP是遗传易感性的重要遗传学基础。 乳腺癌遗传生物学标志的两种表现形式有：（1）外显率较高的突变基因，比如 BRCA1/BRCA2的突变；（2）外显率较低的多态性基因，这些基因在人群中突变率超过1%， 是一些与散发性乳腺癌发病率关系密切的基因，这些基因的多态性可以改变蛋白质的表达水 平和功能，进一步产生相应的肿瘤易感性。抑癌基因与乳腺癌发生学关系的国内外研究较多，关于代谢酶基因、DNA损伤修复基因、细胞因子与乳腺癌患病风险之间的关系目前还有待进 行大量样本研究去填补空白。 1.代谢酶多态性与乳腺癌 细胞色素最初发现于昆虫翅膀的肌肉中，因它有颜色，所以叫细胞色素。目前已发现有多种 细胞色素，如a，as，b，b。，c，cl， p-450等。细胞色素氧化酶P450（CYP450）是一类超 家族基因编码的同工酶, 参与了内源性化合物和外源性化合物生物转化。比如它可以把无活性的前致癌物激活转变为亲电子化合物，使得亲电子化合物可以攻击细胞内的生物大分子，并 且与DNA或蛋白质形成加合物，最后导致癌基因和抑癌基因的改变，引发癌变。目前发现与乳腺癌易感性有关的CYP450有CYP1A1、CYP1B1、CYP17和CYP19等。 到目前为止，国内外发表关于代谢酶多态性与乳腺癌相关性的研究较少，有部分关于 CYP1A1与乳腺癌易感性的研究，但结论尚不能肯定两者相关性，需要增加不同种族和不同地域的对照研究。CYP1B1是目前CYP1B家族成员，作为一种肝外酶，CYP1B1广泛存在于肺、 乳腺、前列腺组织中。CYP1B1能够介导17-雌二醇的C4羟化， 4-羟化雌激素作为致癌物在 动物实验中已经被证实。鉴于雌激素与乳腺癌发生之间紧密联系，研究雌激素的合成与代谢 过程中基因多态性与乳腺癌之间的关系就显得十分有意义。CYP17是参与雌激素合成代谢的 关键酶，CYP19编码芳香化酶是催化雄激素转化为雌激素的限速酶，两者与乳腺癌发病易感 性的关系的研究正成为癌发生学中的研究热点。另外尚有已知与其他肿瘤易感性相关的CYPP450，包括CYP2D6、CYP2E1、CYP2119等基因多态性与乳腺癌易感性关系的研究仍需要 大量样本研究进行论证。 2.细胞因子多态性与乳腺癌 细胞因子是一种由多种活细胞产生的、能调解细胞分化增殖和诱导细胞发挥功能的小分子蛋 白质，同时它又是机体内细胞之间相互作用的重要介质，通过结合细胞表面相应受体发挥作用。目前已经发现200余种人类细胞因子，通常分为白细胞介素、干扰素、肿瘤坏死因子、 集落刺激因子、生长因子和趋化性细胞因子等多种类型。细胞因子基因中非转录区域的一些 单核苷酸多态性可能影响了一个细胞因子差异性的产生。 2.1白细胞介素类
综述=文章编号>1007-9424(2010)03-0302-04 乳腺癌干细胞与基因分型 韩明利*,吴诚义* =摘要>目的总结乳腺癌干细胞与基因分型的研究进展,并分析二者之间的相关性。方法分析近年来有关乳腺癌干细胞与基因分型研究的文献报道。结果乳腺癌干细胞与基因分型的相关性研究支持了乳腺癌的肿瘤干细胞起源学说,解释了乳腺癌基因分型的复杂性及其异质性。结论乳腺癌干细胞和基因分型的相关性研究能为从细胞分子水平研究乳腺癌的形成机理和生物学特性找到新的途径,有望为乳腺癌的诊断和治疗提供新的策略与手段。 =关键词>乳腺癌;异质性;基因分型;肿瘤干细胞 =中图分类号>R737.9=文献标识码>A Br east Cancer Stem Cells a nd Genotyping H AN M i ng2li*,WU C heng2y i*.*Depa rtment of E ndocr ine Sur ger y, The F irst Af f ilia ted H ospita l of Chongqing Medica l Univer sity,Chong qing400016,China Cor r esponding Author:WU C heng2yi,E2ma il:kitty246437@https://www.doczj.com/doc/159632805.html, =Abstract>Objectiv e To summar ize t he advancement of br east cancer stem cells and genotyping and analyze the correlation between the two.Methods R elevant liter at ur es about br east cancer stem cells and genot yping, which wer e published recently were collected and r eviewed.Results Cancer stem cell origin t heory was supported by researches of corr elation between br east cancer stem cells and genotyping,which also explained the complexity of intrinsic subtypes and heterogeneity of breast cancer.Conclusions A new way can be detected to study the forma2 tion mechanism and biological character istics of breast cancer at the cellular and molecular level by r esear ches of cor2 r elation between br east cancer stem cells and genotyping,which are expected to provide new str ategies and tools for diagnosis and tr eatment of br east cancer. =Key wor ds>Breast cancer;H eterogeneity;Genotyping;Cancer stem cell 乳腺癌是一类高度异质性的肿瘤,除了在病理组织形态、分化级别以及激素受体表达方面可分为不同亚型之外,根据基因表达差异也可分为不同基因亚型;此外,肿瘤干细胞理论认为,单个肿瘤内也存在不同特性细胞的亚群,这就使得乳腺癌的个体化治疗更加复杂化[1,2]。现就乳腺癌干细胞与基因分型的研究进展作一综述。 1乳腺癌干细胞 1.1乳腺癌干细胞理论的形成与内涵 目前,众多研究支持了实体肿瘤的肿瘤干细胞学说:一小部分具有自我更新能力、能产生多种祖细胞的干细胞最终分化为肿瘤内所有的细胞类型[3]。2003年Al2H ajj等[4]最先在乳腺癌中证实了乳腺癌干细胞的存在,并且表明乳腺癌干细胞具有自我更新、无限增殖和多向分化的特性;他们在8例癌性胸水和1例原发病灶中分离出了Lin-ESA+ CD44+CD24-/low表型乳腺癌细胞,此表型细胞只需200个 =作者单位>*重庆医科大学附属第一医院内分泌外科(重庆400016) =通讯作者>吴诚义,E2mail:kitty246437@https://www.doczj.com/doc/159632805.html, =作者简介>韩明利(1981年-),男,河南省商丘市人,硕士,主要从事乳腺癌基础及临床方面的研究,E2mail:hanmingli00111230@ https://www.doczj.com/doc/159632805.html,。就可以在非肥胖型糖尿病/重症联合免疫缺陷(NOD/SCID)鼠体内经5~6个月形成直径约1cm大小的肿瘤,而10000个其他表型的细胞也不能或极少产生肿瘤;其产生的子代肿瘤具有与原发肿瘤相似的病理组织学特征,并有1%~5%的子代肿瘤细胞表达Lin-ESA+CD44+CD24-/low且具有同样的致瘤能力;此表型细胞只占乳腺癌细胞的2%,但却是乳腺癌的起始细胞。这说明Lin-ESA+CD44+CD24-/low表型细胞亚群在乳腺癌中起着干细胞的作用,从而证实乳腺癌中存在乳腺癌干细胞。迄今,具有CD44+/CD24-表型的乳腺癌细胞已经被公认为乳腺癌干细胞[427]。2007年Ginestier等[8]发现ALDH1+表型细胞也具有乳腺癌干细胞的特征:在577例乳腺癌组织标本中,19%~30%的肿瘤组织表达ALDH1;用ALDH1+表型细胞进行成瘤实验,只用500个ALDH1+表型细胞就能形成肿瘤,而即使用了50000个ALDH1-表型细胞也不会形成肿瘤;并发现ALDH1+ CD44+CD24-Lin-表型细胞具有最高的致瘤能力。说明ALDH1+表型细胞具有很高的致瘤能力,也被认为是乳腺癌干细胞。P atrawala等[9]在ER+乳腺癌的MCF27细胞系中分离出的侧群细胞较非侧群细胞具有更强的致瘤能力,且侧群细胞亚群可传代并能生成非侧群细胞,显示其具有自我更新和多向分化的能力,提示侧群细胞也具有乳腺癌干细胞特性,但其与乳腺癌干细胞的具体关系尚不明确。
乳腺癌相关基因表达与其发生发展预后及治疗的相关性研究 发表时间：2016-05-10T11:40:30.343Z 来源：《心理医生》2015年15期供稿作者：夏月平黄雅琴 [导读] 河北大学医学部临床医学院同源异型盒基因是一类在进化中高度保守的DNA序列，共同点是具有183个核苷酸长度的同源区。 夏月平黄雅琴 （河北大学医学部临床医学院河北保定 071000） 【摘要】乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，通常发生在乳房腺上皮组织。近年来女性乳腺癌发病率和死亡率呈上升趋势，跟据资料统计，其发病率占全身各种恶性肿瘤的7-10%，在妇女仅次于子宫癌，它的发病常与遗传有关，以及40—60岁之间，绝经期前后的妇女发病率较高。是一种严重影响妇女身心健康甚至危及生命的最常见的恶性肿瘤之一。2020年预计中国乳腺癌新发病例将达210000例，共增加44000例乳腺癌患者。研究相关基因与乳腺癌之间的关系，有利于乳腺癌的诊断，治疗与相关研究工作的进一步进行。 【关键词】乳腺癌；基因；HB基因；FOXO3a基因；PTEN；治疗 【中图分类号】R73 【文献标识码】A 【文章编号】1007-8231（2015）15-0106-02 1.同源异型盒基因（homeobox gene,HB基因） 同源异型盒基因是一类在进化中高度保守的DNA序列，共同点是具有183个核苷酸长度的同源区，自身编码由61个氨基酸组成的同源蛋白域，即同源异型域（homeodomain,HD）本基因存在于酵母乃至人类几乎所有真核细胞中，占脊椎动物整个基因组数量的0.1%～ 0.2%①。其中，I类同源异型盒基因（HOX基因）在正常乳腺及癌变的乳腺组织中的表达水平存在一定差异。HOX基因还可以与公认的抑癌基因P53发生交互作用从而诱发乳腺癌。②但具体机制仍有待进一步研究。 2.FOXO3a基因 FOXO3a基因与细胞的增殖分化，肿瘤的发生发展及血管生成等有重要关系③，其表达水平增高可促进肿瘤细胞的凋亡，具有抑制肿瘤细胞增殖的能力④。从目前的研究证实，本基因的表达水平异常与乳腺癌的发生有紧密联系。根据Sunters等⑤及Habashy等⑥的研究表明，FOXO3a可介导Bim和Kipl的表达以及CDK等细胞周期抑制因子的表达，从而抑制乳腺肿瘤的发生和发展。 3.PTEN（phophatase and tensin homolog deleted on chromosome 10） PTEN是至今发现的第一种具有磷酸酶活性的抑癌基因，对乳腺癌的发生发展转移预后等起着关键性作用。从目前研究表明，PTEN变异导致乳腺过度发育并较早发生肿瘤，而野生型PTEN可通过下调PI3K水平来抑制乳腺癌细胞的生长、引起细胞死亡⑦。在林晓燕等⑧的实验研究中，将野生型PTEN通过脂质介导法转染人乳腺癌多药耐药MCF-7/ADR细胞，来观察细胞对阿霉素的敏感性和耐药倍数，结果显示，野生型PTEN通过下调Bcl-2,活化Caspase-3,从而诱导细胞凋亡，使得转染组的细胞凋亡率高于对照组十余倍，而对阿霉素的耐药倍数则显著降低。 4.小干扰RNA(small in terfering RNA,siRNA) 人端粒酶逆转录酶（human telom erase reverse transcriptase,h TERT）是端粒酶催化亚基，在正常组织中基本不表达，而在多数的肿瘤细胞中存在高表达现象。在刘安定等⑨的实验研究中，体外化学合成的针对h TERT基因的siRNA 序列，转染乳腺癌MCF-7细胞，结果表明，siRNA 可有效抑制h TERE基因的信使RNA和蛋白质的表达，促进乳腺癌MCF-7细胞的凋亡。 【参考文献】 [1]Cillo C,Faiella A,Cantile M. et al.Homeobox genes and canser.Exp Cell Res,1999,281(1):1-9. [2]Raman V.Martensen SA,Reisman D,et https://www.doczj.com/doc/159632805.html,promised HOX-A5 function can limit p53 expression in human breast tumors.Nature,2000,405(6789):974-978. [3]Potente M,Urbich C,Sasaki K ,et al.Involvement of FOXO Transcription factors in angiogensis and postnatal neovascularization [J].J Clin Invest ,2005,115(9):2382-2392. [4]Gree EL,Brunet A.FOXO transcription factors at the interface between longevity and tumor supression [J].Oncogene,2005,24(50):7410-7425. [5]Sunters A ,Madureiran PA ,Pomeranz KM ,et al.Paclitaxel induced nuclear translocation of FOXO3a in breast cancer cell is mediated by c-Jun NH2-terminal kinase and Akt [J].Cancer Res,2006,66(1):212-220. [6]Habshy HO ,Rakha EA,Aleskandarany M,ET AL.FOXO3a nuclear localisation is associated with good prognosis in luminal-like breast cancer[J]. Breast Cancer Treat,2011,129(1):11-21. [7]Weng L P,Smith W M,Patricia L,et al.PTEN suppresses breast cancer cell growth by phosphatase activity-dependent GI arrest followed by cell death[J].Cancer Reaserch,1999,59(15):5808-5814. [8]林晓燕，王强修，宋伟等.PTEN对乳腺癌多药耐药MCF-7/ADR细胞凋亡的促进作用及机制[J/CD]。山东医药，电子版，2009,49-38 [9]刘安定，董学君，杨明锋等.SRNA沉默h TERT基因表达对人类细胞增殖和凋亡的影响[J/CD].中华乳腺病杂志：电子版，2008,2（5） 538-546
《中国癌症杂志 》2009年第19卷第12期 CHINA ONCOLOGY 2009 Vol.19 No.12 953 21基因Oncotype Dx对乳腺癌预后研究 的进展 ［摘要］ 目前最为有效的乳腺癌治疗模式是多学科综合标准化治疗。然而长期以来缺乏有效的预后预测手段来指导患者的个体化治疗，以至于相当一部分化疗获益甚少的低风险患者也不得不接受化疗。随着基因组学的发展，已有数个基因系列的检测结果被证实可以用于乳腺癌预后的预测，进而判断测患者从化疗中的获益，避免过度治疗。21基因Oncotype Dx检测正是其中之一，其有效性及准确性已在各种临床研究中得到了证实。本文就21基因Oncotype Dx对乳腺癌预后研究的进展进行综述。 ［关键词］ 乳腺癌； 21基因Oncotype Dx； 预后； 预测 中图分类号：R737.9 文献标识码：A 文章编号：1007-3639(2009)12-0953-06 Progress in the research on 21-gene Oncotype Dx in breast cancer prognosis LIAO Ning,ZHANG Xu-chao (Department of Breast Cancer, Cancer Center, Guangdong General Hospital, Guangzhou Guangdong 510080，China) Correspondence to：LIAO Ning E-mail：drliao_ning@https://www.doczj.com/doc/159632805.html, ［Abstract ］ Currently the most effective treatment strategy for breast cancer is standardized multi-discipline comprehensive treatment. However, there are no effective models that can accurately predict prognosis, so that no guidance of individualized treatment has yet been set up, resulting in a proportion of patients with low risk who received chemotherapy with little benefit . With the development of genomics, several gene sets have been demonstrated to be helpful in predicting of breast cancer prognosis and grading the patients’ benefit from chemotherapy, thus avoid overtreatment. 21-gene Oncotype Dx was reported as one of them and has been demonstrated to be effective and accurate in various clinical studies. This paper summarizes researches on 21-gene Oncotype Dx in breast cancer. ［Key words ］ breast cancer; 21-gene Oncotype Dx; prognosis; prediction 通讯作者：廖宁 E-mail:drliao_ning@https://www.doczj.com/doc/159632805.html, 乳腺癌是威胁女性的恶性肿瘤之一，近20年来，以手术为中心，化疗、放疗、内分泌治疗为辅助的多学科综合治疗模式?到长足的发展，使乳腺癌的复发和死亡率显著降低，但仍然缺乏有效的方法能够较为准确地预测患者的复发风险并给予相应的治疗。近几年来，随着基因组学的研究深入，已发现几个能够比临床病理学指标更能准确预测肿瘤复发的多基因标记物。针对雌激素受体阳性患者的“21基因检测”（Oncotype Dx）已经被证实比临床病理学指标更能准确预测雌激素受体阳性、腋下淋巴结阴性且降低服用他莫昔芬患者的远处转移风险［1-4］。该项检测不仅可以作为一种诊断 方法，而且还可以预测上述患者接受内分泌治疗或化疗的获益情况。本文就21基因检测的内容、研制和认证的研究及其在临床实践中的运用等方面作一综述。 1 乳腺癌21基因检测的由来 1.1 21基因检测的目的 临床和病理学的疾病分期是早期乳腺癌风险预测的基础。疾病分期对于病情程度的?述虽有限制，但却是目前最为广泛的预测手段。肿瘤科医师给早期乳腺癌患者治疗时面临的首要挑战在于决定哪些患者需要接受辅助性化疗。一直以来,治疗方案的选择是以肿瘤的临床病理特征为依?,比如淋巴结的转移以及组织学分级。但淋巴结中的微小转移，以及一些重要的肿瘤特征如雌激素受体的表达和Her-2的过表达等因素的不确定性，不但
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乳腺癌患者HER2基因检测——带着问题重读《ASCO/CAP指南》 作者：王炜， 项晶晶， 崔海东， 刘坚， 徐如君 作者单位：王炜,项晶晶,徐如君(310006,杭州市第一人民医院病理科)， 崔海东,刘坚(310006,杭州市第一人民医院乳腺外科) 刊名： 中华外科杂志 英文刊名：Chinese Journal of Surgery 年，卷(期)：2013,51(10) 参考文献(25条) 1.Wolff AC.Hammond ME.Schwartz JN American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists guideline recommendations for human epidermal growth factor receptor 2 testing in breast cancer 2007 2.Perez EA.Dueck AC.McCullough AE Predictability of adjuvant trastuzumab benefit in N9831 patients using the ASCO/CAP HER2-positivity criteria 2012 3.Perez EA.Reinholz MM.Hillman DW HER2 and chromosome 17 effect on patient outcome in the N9831 adjuvant trastuzumab trial 2010 4.Starczynski J.Atkey N.Connelly Y HER2 gene amplification in breast cancer:a rogues' gallery of challenging diagnostic cases:UKNEQAS interpretation guidelines and research recommendations 2012 5.Petroni S.Addati T.Mattioli E Centromere 17 copy number alteration:negative prognostic factor in invasive breast cancer 2012 6.Perez EA.Press MF.Dueck AC Immunohistochemistry and fluorescence in situ hybridization assessment of HER2 in clinical trials of adjuvant therapy for breast cancer (NCCTG N9831,BCIRG 006,and BCIRG 005) 2013 7.Valent A.Penault-Llorca F.Cayre A Change in HER2 (ERBB2) gene status after taxane-based chemotherapy for breast cancer:polyploidization can lead to diagnostic pitfalls with potential impact for clinical management 2013 8.Tse CH.Hwang HC.Goldstein LC Determining true HER2 gene status in breast cancers with polysomy by using alternative chromosome 17 reference genes:implications for antiHER2 targeted therapy 2011 9.Gunn S.Yeh IT.Lytvak I Clinical array-based karyotyping of breast cancer with equivocal HER2 status resolves gene copy number and reveals chromosome 17 complexity 2010 10.Ross JS Human epidermal growth factor receptor 2 testing in 2010:does chromosome 17 centromere copy number make any difference 2010 11.Pritchard KI.Munro A.O'Malley FP Chromosome 17 centromere (CEP17) duplication as a predictor of anthracycline response:evidence from the NCIC Clinical Trials Group (NCIC CTG) MA.5 Trial 2012 12.Vance GH.Barry TS.Bloom KJ Genetic heterogeneity in HER2 testing in breast cancer:panel summary and guidelines 2009 13.Bartlett AI.Starcyznski J.Robson T Heterogeneous HER2 gene amplification:impact on patient outcome and a clinically relevant definition 2011 14.Allison KH.Dintzis SM.Schmidt RA Frequency of HER2 heterogeneity by fluorescence in situ hybridization according to CAP expert panel recommendations:time for a new look at how to report heterogeneity 2011 15.Chang MC.Malowany JI.Mazurkiewicz J" Genetic heterogeneity" in HER2/neu testing by fluorescence in situ hybridization:a study of 2522 cases 2012 16.Brunelli M.Manfrin E.Martignoni G Genotypic intratumoral heterogeneity in breast carcinoma with HER2/neu amplification:evaluation according to ASCO/CAP criteria 2009 17.Press MF.Finn RS.Cameron D HER-2 gene amplification,HER-2 and epidermal growth factor receptor mRNA and protein expression,and lapatinib efficacy in women with metastatic breast cancer 2008 18.Yang YL.Fan https://www.doczj.com/doc/159632805.html,ng RG Genetic heterogeneity of HER2 in breast cancer:impact on HER2 testing and its clinicopathologic significance 2012 19.Nakamura R.Yamamoto N.Onai Y Importance of confirming HER2 overexpression of recurrence lesion in breast cancer patients[published online ahead of print February 25,2012] 2012
(一)c-erbB-2基因 许多有关c-erbB-2基因的研究基本上已经取得了大致相似的结果。即该基因在乳腺癌研究中常有异常扩增，伴基因表达升高，一般在浸润性癌中，特别在早期癌，如导管内癌中约70％可有c-erbB-2表达水平升高，当发展到浸润癌时，其扩增水平则明显下降，到15％－20％，因此被解释为乳腺癌发展中的早期事件，特别是可为诊断早期癌提供重要参考依据。天津肿瘤医院（1996）对316例乳腺不同类型病变中c-erbB-2癌基因检测结果，正常上皮无表达，轻度增生阳性率仅为4％，重度增生为43.9%，非浸润癌为66.77%，浸润癌则降到45.1％，（P<0.01）。 （二）c-myc基因 c-myc基因扩增也常见于乳腺癌细胞系中，其扩增率为6％－32％，常伴c-myc mRNA 转录水平增高，扩增倍数为2～10倍，在c-erbB-2扩增的乳腺癌中，也常见c-myc的共扩增。利用转基因动物模型能更清楚地见到c-myc癌基因加速肿瘤形成的作用。因而认为c-myc 扩增可以作为早期乳腺癌独立的预后指标。此外，c-myc还参与细胞凋亡过程，细胞凋亡的程度与c-myc活性及表达水平有关。一旦细胞增殖出现障碍，c-myc基因将会启动凋亡程序。这些作用也为今后开展基因治疗提供有力条件。 （三）p53基因 近年研究认为肿瘤发生有可能是肿瘤抑制基因失活的结果。p53为目前最受瞩目的抑癌基因，已经了解到p53基因的高度保守区有四个突变热点，主要集中在4－8外显子之间，在乳腺癌中p53突变率可达到46％，可使细胞增殖停滞在G1期。近年发现p53还具有监控细胞基因活动的作用，一旦细胞内出现异常，它将启动程序性细胞死亡机制，中止细胞生长过程，使之修复损伤的DNA。。近年还发现p53先天变异的家族中，可导致发生Li-Franmeni 综合症。其特点为30岁以前发生恶性肿瘤。人类肿瘤一般有较高的p53突变率，表明它是肿瘤发生过程中起关键性作用的分子之一。p53基因可分为野生型和突变型，研究表明，野生型并不为转化蛋白质编码，其产物分布在核内；与肿瘤抗原或癌基因协同作用的是已发生突变的p53蛋白质，突变型p53蛋白质可抑制野生型p53活性，使之失活。野生型p53基因对一些恶性肿瘤具有p53广谱抑制作用，而突变型p53有成瘤作用。结合临床研究，表明p53基因蛋白的表达因乳腺组织情况而异，正常乳腺组织无表达，乳腺增生与乳腺癌变之间，其表达水平有明显差异，对于早期诊断及判断预后有参考价值。由于p53基因调节肿瘤细胞生长及血管生长功能，现被选作基因治疗的靶基因。 （四）nm23基因 nm23基因是从K－1735属黑色素瘤细胞系的cDNA库中被分离出来的，为近年被确认的肿瘤转移抑制基因，已经见到许多研究报道。人类基因中存在两个nm23基因，即nm23-H1及nm23-H2。现已了解，两者为不完全相同的基因，各有独立的调控系统，各在肿瘤转移中起不同作用。其中以nm23-H1与转移关系更为密切。天津肿瘤医院（1997）对169例乳腺癌进行了nm23基因表达检测，结果，nm23基因表达与远处转移呈明显负相关。nm23 基因高表达率在远处转移组（37.8%）与无远处转移组（75.0％）间的差异非常显著（P<0.005）;与腋窝淋巴结转移也呈负相关。无论腋窝淋巴结阳性或阴性组中，均有部分患者发生或未发生远处转移，nm23基因高表达率在发生远处转移与无远处转移的患者之间均有显著差异。利用此种差异，可将腋窝淋巴结阴性组中具有潜在高转移和腋窝淋巴结阳性组中可能不发生转移的患者筛选出来，分别予以不同处理，，以提高治疗效果。也有人用核酸分子杂交技术检测nm23-H1等位基因缺失与腋下淋巴结转移关系密切。有转移病例nm23-H1等位具有缺失的百分率为33.3%,而无转移组为7.7%（P<0.05）. （五）表皮生长因子（EGF） 近年研究表明，乳腺癌细胞生长受EGF和转化生长因子（TGF-α）的调控。实际上，
乳腺癌的病理类型 1.非浸润性癌包括导管内癌（癌细胞未突破导管壁基底膜）、小叶原位癌（癌细胞未突破末梢乳管或腺泡基底膜）及乳头湿疹样乳腺癌。此型属早期，预后较好。 2.早期浸润性癌包括早期浸润性导管癌（癌细胞突破管壁基底膜，开始向间质浸润），早期浸润性小叶癌（癌细胞突破末梢乳管或腺泡基底膜，开始向间质浸润，但仍局限于小叶内）。此型仍属早期，预后较好。（早期浸润是指癌的浸润成分小于l0％） 3.浸润性特殊癌包括乳头状癌、髓样癌（伴大量淋巴细胞浸润）、小管癌（高分化腺癌）、腺样囊性癌、粘液腺癌、大汗腺样癌、鳞状细胞癌等。此型分化一般较高，预后尚好。 4.浸润性非特殊癌包括浸润性小叶癌、浸润性导管癌、硬癌、髓样癌（无大量淋巴细胞浸润）、单纯癌、腺癌等。此型一般分化低，预后较上述类型差，且是乳腺癌中最常见的类型，占80％，但判断预后尚需结合疾病分期等因素。 乳腺癌的危险度分级 1.低度危险的定义患者术后淋巴结阴性，并同时具有以下特征：pT≤2cm、病理分级1级、未侵犯肿瘤周边血管、HER-2（-）、年龄≥35岁。化疗方案可以选择CMF×6或AC/EC×4-6个周期。
2.中度危险的定义①腋窝淋巴结阴性，并至少具备以下特征的一项：pT＞2cm、病理分级为2-3级、有肿瘤周边血管侵犯、H ER-2基因过表达或扩增、年龄＜35岁。②腋窝淋巴结转移1-3和HER-2（-）。可选用的方案有FAC/FEC×6。 3.高度危险的定义：①腋窝淋巴结转移1-3和HER-2（+）；②腋窝淋巴结转移＞3。可选用的方案有：ＡＣ→Ｔ，FEC×3→T×3，TAC×6，也可用密集化疗。 如何评估一个乳腺癌病人复发和转移的危险度？ 乳腺癌病人都担心自己的病是否会复发？是否会转移？那么如何评估一个具体的乳腺癌病人复发和转移的危险度？下面作一 些介绍。 首先要了解病人的年龄、肿瘤最大直径（T）、腋窝淋巴结转移情况、癌细胞组织学分级、有无广泛的肿瘤周围血脉及淋巴管浸润、雌激素受体（ER）、孕激素受体（ER）、原癌基因HER-2 三者表达状况。 专家们根据上述情况，将复发和转移的危险度分三级，分别是低 危、中危和高危。 1．低危 腋窝淋巴结阴性，且具备所有下列特征：肿瘤最大直径≦2cm，且癌细胞组织学分级I级（分化良好）、且没有广泛的肿瘤周围
一、项目名称：遗传性乳腺癌基因检测(21个基因） 二、项目目的 肿瘤患者：了解自身肿瘤相关基因变异信息，辅助医生提供针对性治疗方案，查找致病原因，预测罹患其他肿瘤的几率，为亲属提供有效的遗传信息。 肿瘤患者家属及健康人群：提供遗传变异信息，并结合遗传咨询服务，辅助医生进行患癌风险分析，制定相应干预措施进行健康管理，从而降低受检者患癌风险。 三、项目内容 检测基因：BRCA1，BRCA2，CHEK2，PALB2，BRIP1，TP53，PTEN，STK11，CDH1，ATM，BARD1， MLH1，MRE11A，MSH2，MSH6，MUTYH，NBN，PMS1，PMS2, RAD50，RAD51C 样本类型：5-10ml外周血 取样方式：可由患者到医院抽血交与我方，或由我方安排抽血均可。 报告周期：30个工作日 四、项目使用技术 检测方法：基因芯片+NGS，即采用目标区域捕获与高通量测序技术，对检测基因的全部外 显子和剪切位点进行测序，并结合生物信息分析，获取该区域的基因突变信息。 项目优势：便捷：仅需5-10ml外周血 精准：准确率高达99.99% 全面：拥有完善的数据库资源进行解读 权威：依托华大先进的技术平台 五、项目流程： 患者咨询与知情同意—样本取样—样本寄送—样本和数据保存—基因检测—发送分析报告
其他相关项目简介： 一、乳腺癌个体化用药基因检测套餐 项目目的：分析化疗药物对肿瘤患者的药物敏感性及其毒副作用，根据个体化特性选择安全有效药物，对肿瘤实行有针对性的治疗。 化疗药物：铂类药物、5-FU、卡培他滨、吉西他滨、他莫西芬、紫杉醇、来曲唑、阿那曲唑、甲氨蝶呤、表柔比星、环磷酰胺 检测方法：质谱+Sanger 样本类型：5-10ml外周血 报告周期：7个工作日 二、肿瘤个体化用药指导基因检测 Oseq-T 项目内容：对目前肿瘤相关的500多个基因进行一次性全面解读，包含化疗药物27种，已经获FDA批准靶向药物33种以及正在进行临床试验药物28种 检测方法：基因芯片+NGS 样本类型：5-10ml外周血新鲜组织/石蜡切片 报告周期：30个工作日 三、肿瘤化疗用药指导12项 项目目的：分析化疗药物对肿瘤患者的药物敏感性及其毒副作用，根据个体化特性选择安全有效药物，对肿瘤实行有针对性的治疗。 化疗药物：吉西他滨、紫杉醇、长春新碱、甲氨蝶呤、环磷酰胺、铂类药物、表柔比星、5-FU、卡培他滨、伊立替康、阿那曲唑，来曲唑、他莫西芬 检测方法：质谱+Sanger 样本类型：5-10ml外周血 报告周期：7个工作日 详细情况可查询颢天生物