编号：YZ-SOP-GY-003-00
注射用水系统
验证方案
xxxxxxx制药有限公司
目录
1. 设备基本情况 (2)
1.1概述 (2)
1.2基本情况 (2)
2. 验证目的 (3)
3. 职责 (4)
3.1验证委员会 (4)
3.2设备部 (4)
3.3质量管理部 (4)
4. 验证内容 (4)
4.1预确认 (4)
4.2安装确认 (5)
4.2.1安装确认的目的 (5)
4.2.2安装确认所需文件资料 (5)
4.2.3 仪器仪表校正 (5)
4.2.4 评价注射用水系统性能、质量、适用性是否符合采购质量标准要求 (5)
4.2.5 评价注射用水系统的安装是否符合设计规范、GMP及供应商提议的要求 5 4.3运行确认 (12)
4.4性能确认 (17)
4.4.1 性能确认周期 (17)
4.4.2 取样点及取样频率 (17)
4.4.3 注射用水使用点 (17)
4.4.4 检测方法 (18)
4.4.5 标准 (18)
4.4.6 异常情况处理程序 (19)
4.5拟订日常监测程序及验证周期 (19)
4.6验证结果评定与结论 (19)
5. 附件…………………………………………………………………………….21-39
1.设备基本情况
1.1 概述
本厂注射用水系统由1个冷凝器、6个蒸发器、进料水管、水泵、预热器等部分组成，用于生产符合药典注射用水标准的注射用水。
LD列管式多效蒸馏水机，按照《YY0229-1995》《多效蒸馏水机》标准设计制造其过流部分零部件材质均按照GMP要求，采用304、3161.不锈钢制成。所生产的蒸馏水纯度高、无热原、水质稳定，符合《中华人民共和国药典》（2000年版）中“注射用水”的各项质量指标规定。
1.1.1注射用水系统的结构图：(见后)
1.1.2多效蒸馏水机主要组成部分：蒸馏塔、换热器、冷凝器、水泵、支架
（详细请参见设备使用说明书）
1.1.3系统特点
1.1.3.1注射用水系统主要是由一台LD2000-6A型多效蒸馏水机以及储液罐组成。本机用于生产注射蒸馏水，水质稳定、纯度高、无热源符合生产要求
1.1.3.2本机以纯水为原料水、锅炉蒸汽为加热源，节能效果十分明显，几乎不用冷却水。
1.1.3.3本机设计精良，结构合理紧凑，自动控制可靠先进，维修方便。
1.1.3.4储液罐内的注射用水由温度调节的自动控制温度。
1.2基本情况
设备编号：HS03B010012～14 型号：LD2000-6A 系列号：0306154 设备名称：注射用水系统(全自动蒸馏水机、蒸馏水贮罐及循环系统)
生产厂家：宁波振国制药设备制造有限公司象山医疗精密仪器有限公司供货厂家：宁波振国制药设备制造有限公司象山医疗精密仪器有限公司使用部门：设备部工作间：制水间
维修服务单位名称：宁波振国制药设备制造有限公司象山医疗精密仪器有限公司地址：浙江省象山县鹤浦镇浦港西路16号邮政编码：315733
联系人：冯岳松
联系电话：0574-******** 65010359 传真：0574-********
额定蒸汽压力：0.25Mpa～0.4Mpa 额定蒸汽下产水量≥2000 L/h 蒸汽用量：480L/h 额定蒸汽下进水量：2500 L/h
注射用水系统工艺流程示意图
水泵
0.2微米呼吸器
2.验证目的
为确认注射用水系统能够正常运行，设备各项性能指标符合设计要求，保证生产出质量合格、稳定的注射用水，特制订本验证方案，对注射用水系统进行验证。验证过程
应严格按照本方案规定的内容进行，若因特殊原因确需变更时，应填写验证方案变更申请及批准书，报验证委员会批准。
3.职责
3.1 验证委员会
3.1.1负责验证方案的审批。
3.1.2负责验证的协调工作，以保证本验证方案规定项目的顺利实施。
3.1.3负责验证数据及结果的审核。
3.1.4负责验证报告的审批。
3.1.5负责发放验证证书。
3.1.6负责注射用水系统日常监测项目及验证周期的确认。
3.2 设备部
3.2.1负责设备的安装、调试，并做好相应的记录。
3.2.2负责建立设备档案。
3.2.3负责仪器、仪表的校正。
3.2.4负责拟订注射用水系统日常监测项目及验证周期。
3.2.5负责收集各项验证、试验记录，报验证委员会。
3.2.6负责起草注射用水系统操作、清洗、维护保养的标准操作规程。
3.2.7负责注射用水系统的操作、清洗和维护保养。
3.3 质量管理部
3.3.1负责注射用水质量标准、检验规程及取样程序。
3.3.2负责注射用水的检验，并根据检验结果出具检验报告单。
4.验证内容
4.1 预确认
4.1.1质量管理部根据现行中国药典等国家标准制定生活饮用水、纯化水、注射用水质量标准与检验规程（理化指标与微生物指标）。
4.1.2注射用水系统流程原理图，标明所有设备、部件、控制和监测仪表、阀门，并编号备查。
4.1.3系统的特性指标和功能的完整说明，包括系统的设计建造、运行、监测和灭菌情况。
4.1.4系统中所采用的设备的详细规格说明。
4.1.5系统中所有其它部件的详细规格说明，包括泵、阀门、管道零部件、贮罐等。
4.1.6关于消毒灭菌系统的详细技术参数和操作说明。
4.1.7对注射用水生产和贮输质量有重大影响的关键部位的工艺参数。
4.1.8确定安装确认和运行确认的程序。
上述文件及技术参数经确认、审核作为验证依据，应严格遵守。确认过程中，若发
生任何变更或偏差，应报验证委员会审核批准。
4.2安装确认
4.2.1安装确认的目的：确认该设备是否按照厂家的标准进行安装,按转安装好后设备是否达到设计及生产要求。
4.2.2安装确认所需文件资料
设备部在设备开箱验收后建立设备档案，整理使用手册等技术资料，归档保存（见下表）。
检查人/日期：复核人/日期：
4.2.3仪器仪表校正
列出关键性仪表及校验清单（附件1），汇总统计，作为注射用水系统的关键资料，用来与仪器以后的变动做比较。
4.2.4评价注射用水系统性能、质量、适用性是否符合采购质量标准要求
注射用水系统安装完成后，根据系统设计方案及技术参数、设计图纸、采购定单、供应商提供的技术资料等进行评价，评价内容应包括系统性能、质量、适用性等。注射用水系统性能、质量、适用性评价表见附件2。
4.2.5评价注射用水系统的安装是否符合设计规范、GMP及供应商提议的要求
4.2.
5.1注射用水制备系统的安装确认
应检查的项目包括：
(1)设备概况确认
(2)SOP确认
(3)公共设施的确认
(4)压力表及安全阀安装确认
(5)整机系统外观安装确认
(6)各种过滤器的安装、连接确认
4.2.
5.1.1设备概况确认
此项确认应确认设备的型号、出厂编号、制造厂家等是否与装箱一致，说明书、合
格齐全。
设备概况确认表
4.2.
5.1.2 SOP确认
主要验证本设备的操作SOP，维护保养SOP是否已制定并执行。
SOP确认表
4.2.
5.1.3公供设施的安装确认
本方案所提供的公供是否与设备匹配，应确认的项目有:电源、汽源、管道、阀门、水源。
公共设施安装确认表
4.2.
5.1.4压力表及安全阀安装确认
压力表及安全阀是该设备的关键部件,主要确认压力表的量程是否能满足设备的压力要求以及安全阀的动作是否可靠、安全。
压力表及安全阀安装确认表
复核人/日期:
4.2.
5.1.5整机系统外观安装确认
整机安装完毕后,应全面检查以下内容:各部件之间的连接是否漏水、漏汽、电镀件各零件表面质量，整机外观质量。如果出现异常或表中所列的任一问题，应通知项目负责人并作好处理。
整机系统外观质量确认
4.2.
5.1.6各种过滤器的安装、连接确认
该项确认主要是确认过滤器的材质、型号、参数是否符合生产需要，安装位置、安装是否与工艺要求相符合等。
过滤器的安装确认
复核人/日期：
注射用水制备装置安装情况检查结果记录于附件3。
4.2.4.2 管道分配系统的安装确认
管道分配系统的安装确认应包括以下工作：
●管道、阀门材质及加工质量确认；
●管道连接；
●管道试压；
●管道清洗、钝化、消毒；
●贮水罐通气过滤器完整性试验。
(1)管道、阀门材质及加工质量确认：
检查供应商提供的管道、阀门等材质与加工质量是否与系统设计方案及设备定单一致。检查结果记录于附件4。
(2)管路连接：
根据设计规范要求，管道应有一定的倾斜度，并在最低处排水。注射用水输送管道应采用自动氩弧热熔式焊机焊接，焊接后内壁应光滑，焊接质量用X光机拍片检查。由于管路焊接后在技术夹层中难以拍片，所以正式焊接前应先确定焊接参数。根据焊接机操作手册选择不同的焊接参数，试焊后，做X光拍片检查，根据检查结果，确定合适的焊接参数。正式焊接过程中，严格按照确定的参数进行焊接（附件 5. 管道焊接参数选择与确定表）。焊接过程中，记录接头数量及位置，登记编号，焊接后对接头进行外观
检查（附件6. 注射用水管道接头位置及外观检查记录）。
(3)管路试压：
焊接完成后，用纯化水试压。实验压力为工作压力的1.5倍（附件7. 注射用水管道试压记录）。
标准：各接头在实验压力下应无渗漏发生。
(4)管道清洗、钝化、消毒：
①注射用水循环预冲洗：将贮液罐、水泵、流量计与需钝化的管路连接成一个循环通路，在贮液罐中注入足够量的注射用水，开启水泵进行循环，循环15分钟后打开排水阀，边循环边排放。
②碱液循环清洗：将氢氧化钠（化学纯）用热水（温度在70℃以上）配制成1%（w/v）的溶液，用水泵循环30分钟以上，打开排水阀，排放碱液。
③冲洗：将注射用水加入贮液罐，启动水泵，打开排水阀，边冲洗边排放，排放时间应不少于30分钟，直至各出水口水的电阻率与贮液罐中水的电阻率一致。
④钝化：将硝酸（化学纯）配制成8%的酸液，在49～52℃温度下循环60分钟后排放。
⑤冲洗：用常温注射用水冲洗，时间不少于5分钟，直至进出口注射用水的电阻率一致。
⑥纯蒸汽消毒消毒：将纯蒸汽通入整个管道中，每个使用点至少冲洗15分钟。
管道清洗、钝化、消毒过程及参数记录于附件8。
(5)贮罐通气过滤器完整性试验：按滤器完整性检测规程检测安装在贮水罐上的通气过滤器的完整性，或检查确认滤器出厂检测报告。试验结果记录于附件9。
4.3 运行确认
进行运行确认是注射用水系统的实际运行试验，试验中所有水处理设备均应开动，目的是为证明注射用水系统能够达到设计要求及生产工艺要求。主要内容包括：——进水泵的运行确认
——储罐出水泵的运行确认
——储罐温度调节仪的运行确认
——SOP可运行性确认
——整机运行确认
——人员培训确认
4.3.1进水泵的运行确认
验证方法：操作者按照开关功能启动进水泵
验证标准：水泵运转正常，进水压力以及进水流量达到要求
进水泵的运行确认表
人员培训确认表
4.3.2储液罐出水泵的运行确认
验证方法：操作者按照开关功能，启动水泵
验证标准：当液面抵于某一设定值时，出水泵停转，当液面高于某一设定值时，出水泵运行，运行时无异常震动，供水扬程达到生产要求。
储液罐出水泵的运行确认表
4.3.3储罐温度调节仪的运行确认
验证方法：设定储罐的温度为85℃，同时关闭储罐的进水泵及出水泵，让储罐内注射用水降温。
验证标准：温度低于85℃时，温度调节仪控制保温阀打开，开始加热，反之。关闭
保阀。
温度调节仪的运行确认
4.3.4 SOP可行性确认
操作者按已批准执行的LD2000-6A型多效蒸馏水SOP进行操作，确认所执行的SOP 是否具有可操作性。
4.3.5整机运行确认
验证方法：按操作SOP启动设备
验证标准：整机运作平稳无异常震动，注射用水生产量达到设计标准
整机运行确认表
4.3.6人员培训确认
操作必须熟悉该设备的工作原理，操作SOP、维护保养SOP。操作工作必须由象山医疗仪器有限公司技术人员培训，再由公司GMP培训已制定的设备操作SOP、维护保养SOP进行培训。
复核人/日期:
4.3.7注射用水水质的预先测试分析
上述检查工作完成，确认系统运转正常后，取样对系统生产的注射用水水质进行测试分析。
取样点：多效蒸馏水出口处
检测项目：理化指标、微生物指标
标准：中国药典2000年版注射用水标准
微生物指标：不大于5CFU/100ml
检验方法：按注射用水检验操作规程（QC-SOP-YF-005-00），微生物限度检验操作规程（ZL-SOP-QC-017-00）。
测试结果记录于附件10
4.3.8运行确认（OQ）结果评价及结论
当运行确认全部完成后，验证小组应将资料汇总，提出分析意见，由验证委员会审核，若验证的每一项内容都符合验收单列出的验收标准，即通过运行确认，若有偏差，则验证小组应对这种偏差进行评价，确认该偏差是否可以接受，并在偏差说明中解释。
检查结果记录于附件11。
4.4 性能确认（PQ）
注射用水系统安装确认与运行确认完成，经验证委员会审核试验结果，认为系统运转正常后，应对注射用水系统进行性能确认。进行性能确认的目的是确认注射用水系统能够连续生产并向各使用点输送符合标准要求的注射用水。
4.4.1性能确认周期
注射用水系统连续运行的3个星期，分为3个周期，每个周期7天。
4.4.2取样点及取样频率
说明：
各贮水罐：1#为生物制品粉针车间; 2#为化药冻干粉针车间和小容量注射剂车间；
各送（回水）点：1#为生物制品粉针车间; 2#为化药冻干粉针车间; 3#为小容量注射剂车间。
4.4.4检测方法
注射用水检验规程（根据中国药典2000年版注射用水标准制定QC-SOP-YF-005-00）。微生物限度检验操作规程（ZL-SOP-QC-017-00）
4.4.5标准：中国药典2000年版注射用水标准
微生物指标：不大于5CFU/100ml
若连续运行3个星期所有取样点的水质均符合质量标准的要求，可判定系统通过性
能确认。
注射用水质量标准：
(1)本品为纯化水经蒸馏所得的水。
(2)性状
本品为无色的澄明液体；无臭，无味。
(3)检查
①pH值
应为5.0~7.0（2000年版中国药典二部附录ⅥH）。内控标准为pH值5.2~6.8。
②氨
取本品50ml，照纯化水项下的方法检查，但对照用氯化铵溶液改为1.0ml，应符合规定（0.00002%）。
③细菌内毒素
取本品，依法检查（2000年版中国药典二部附录ⅪE）每1ml中含内毒素量应小于0.25EU。内控标准为内毒素含量为不得大于0.125EU/ml。
④氯化物、硫酸盐与钙盐
取本品，分置三支试管中，每管各50ml。第一管中加硝酸5滴与硝酸银试液lml，第二管中加氯化钡试液2ml，第三管中加草酸铵试液2ml，均不得发生浑浊。
⑤硝酸盐
取本品5ml置试管中，于冰浴中冷却，加10％氯化钾溶液0.4ml与0.1％二苯胺硫酸溶液0.1ml，摇匀，缓缓滴加硫酸5ml，摇匀，将试管于50℃水浴中放置15分钟，溶液产生的蓝色与标准硝酸盐溶液[取硝酸钾0.163g，加水溶解并稀释至100ml，摇匀，精密量取lml，加水稀释成100ml，再精密量取10ml，加水稀释成100ml，摇匀，即得(每lml相当于lμgNO3)]0.3ml，加无硝酸盐的水4.7ml，用同一方法处理后的颜色比较，不得更深(0.000 006％)。
⑥二氧化碳
取本品25ml，置50ml具塞量筒中，加氢氧化钙试液25ml，密塞振摇，放置，1小时内不得发生浑浊。
⑦不挥发物
取本品100ml，置105℃恒重的蒸发皿中，在水浴上蒸干，并在105℃干燥至恒重，遗留残渣不得过lmg。
⑧重金属
取本品40ml，加醋酸盐缓冲液(pH3.5)2ml与硫代乙酰胺试液2ml，摇匀，放置2分钟，与标准铅溶液2.0ml加水38ml用同一方法处理后的颜色比较，不得更深(0.000 05％)。
⑨亚硝酸盐
照纯化水项下的方法检查，应符合规定。
⑩易氧化物
照纯化水项下的方法检查，应符合规定。
(4)贮藏
密闭保存。
监测结果记录于附件12。
4.4.6异常情况处理程序
注射用水系统性能确认过程中，应严格按照系统标准操作规程、维护保养程序、取样程序、检验规程和质量标准进行操作和判定。出现个别取样点注射用水质量不符合标准的结果时，应按下列程序进行处理：
(1)在不合格点重新取样，重新不合格项目或全部项目。
(2)必要时，在不合格点的前后分段取样，进行对照检测，以确定不合格原因。
(3)若属系统运行方面的原因，必要时报验证委员会，调整系统运行参数或对系统进行处理。
4.5拟订日常监测程序及验证周期
验证小组负责根据注射用水系统确认、运行情况，拟订注射用水系统日常检测程序及验证周期（附件13），报验证委员会审核。
4.6 验证结果评定与结论
设备部负责收集各项验证、试验结果记录，验证小组根据验证、试验结果进行批价（附件14），起草验证报告（15），报验证委员会。（附件16）
验证委员会负责对验证结果进行综合评审，做出验证结论，发放验证证书（附件17），确认注射用水系统日常监测程序及验证周期。对验证结果的评审应包括：
(1)验证试验是否有遗漏？
(2)验证实施过程中对验证方案有无修改？修改原因、依据以及是否经过批准？
(3)验证记录是否完整？
(4)验证试验结果是否符合标准要求？偏差及对偏差的说明是否合理？是否需要进一步补充试验？
5. 附件