第25卷第1期2003年3月 湘潭师范学院学报(自然科学版)Journal of Xiangtan Normal U ni vers i ty(N atural Sci ence Edi ti on) Vol.25N o.1
Mar.2003
2-氨基-2-脱氧-B -D-吡喃糖苷合成中氨基保护基的研究进展
1
胡 博, 郭振楚
(湘潭师范学院化学系,湖南湘潭411201)
摘 要:介绍了近年来B -1,2-trans-氨基糖苷合成过程中使用邻基参与性的氨基保护基,描述了不同氨基保护基保护的糖基给体在糖苷化反应中实现立体选择性控制的机理以及它们所保护的糖基给体的应用。
关键词:氨基保护基;2-氨基-2-脱氧-B -D-吡喃糖苷;邻基参与
中图分类号:O629.13 文献标识码:A 文章编号:1671-0231(2003)01-0073-06
2-氨基-2-脱氧-B -D -吡喃糖苷是众多糖肽、糖酯及蛋白多糖的重要成分,它参与组成的这些寡糖或糖复合物涉及许多重要的生物过程如癌细胞转移、发炎以及其他细胞间的识别现象[1]。在糖苷化反应中给体C2位上的基团(2-NH 2或2-OH )通常被某一保护基保护,异头碳的立体化学与该保护基的性质密切相关。如果这一保护基是非邻基参与性的,则端基异构效应占主导地位,A 糖苷优先生成;如果这一保护基是邻基参与性的(如酰基),在催化剂的作用下,经过邻基参与它与异头碳形成一个五元环的阳离子中间体,生成1,2-trans 糖苷。根据糖苷键与C2位基团的空间关系,2-氨基-2-脱氧-B -D-吡喃葡萄糖或半乳糖苷属于B -1,2-trans 糖苷。合成B -1,2-trans 氨基吡喃糖苷可选用非邻基参与性氨基保护基如叠氮基,这时糖苷化反应的立体控制因素有1溶剂o催化剂?给体离去基团的空间取向(A 或B )?受体保护基的性质[2,3],显然得到完全体选择性控制的产物有相当的难度;也可选用邻基参与性氨基保护基,这时反应的立体选择性主要受氨基保护基控制。近年来涌现出许多邻基参与性氨基保护基,它们所保护的给体在糖苷化反应的立体选择性、产率、活性方面存在较大差异。本文将探讨不同的氨基保护基参与糖苷化反应立体选择性的内在机制,以及它们所装配的给体在合成中的应用。
在自然界的生命有机体中2-氨基-2-脱氧-吡喃糖苷大多为N-乙酰化的氨基葡萄糖的衍生物[2],文中涉及的给体也以氨基葡萄糖衍生物为主要对象。受体醇以有游离的4-OH 的氨基糖为主,因为氨基糖的4-OH 与其他受体醇相比活性最低,最能反映给体的活性高低。
1 酰胺法
1.1 N-乙酰基及卤代乙酰基
乙酰基属于邻基参与性的保护基,有机体中天然存在的氨基糖其氨基通常是乙酰化的。游离的氨基葡萄糖在乙酸酐/吡啶中以80%的产率得到全乙酰化的产物。2-乙酰胺-2-脱氧-吡喃糖基卤或糖基乙酸酯1作为糖基给体在Lew is 酸的催化下形成ox azolinium ion 2,2很不稳定易脱去质子形成oxazoline 3或经受体醇从B 面的进攻而生成B -1,2-trans 式糖苷4(图1)。
虽然乙酰基作为氨基保护基在糖苷键合成后不需要再脱保护,并且能得到纯的B -糖苷,但由于形成的
相应oxazoline 体系较稳定,在与低活性的受体(如吡喃糖的4-OH)反应时只有30%左右的产率[4-6]。
为解决这一难题Kakoto Kiso 和Laurens Anderson [7]研究了oxazoline 3的反应活性与基团R 之间的关系。他们发现R 的吸电子能力越强,对应的给体的反应活性越高。于是有人尝试将卤代乙酰基用于氨基保护[8-11],其中最引人注目的是G raldine Blatter
[9]等人的三氯乙酰基。以三氯乙酰基所保护的糖基给体与不731
收稿日期:2002-10-31作者简介:胡博(1973-),男,河南信阳人,硕士生,研究方向:氨基糖的化学合成。
活泼的受体(如有游离4-OH的氨基葡萄糖)反应的产率达70%,在合成B(1y4)糖苷方面较乙酰基保护的糖基给体优越。
图1酰基在氨基糖中的邻基参与机理
1.2N,N-二酰基
通过在ox azoline3的五元环上增强R基团吸电子性可以增加oxazoline的反应活性,从这一思路出发糖化学家发展了一系列氨基保护基。已知ox azolinium ion2的活性远高于ox azoline3,2有很强的释放氨基质子从而转变成更稳定的3的倾向。能否阻断这一转变,使糖基受体直接与2反应生成糖苷键呢?Julio C. Castro-Palom ino和Richard R.Schmidt[12]在这一方向作了一些探索。他们用另外一个乙酰基取代乙酰氨基N上剩余的那个H,合成的给体与活泼的受体R1OH(如半乳糖游离的6-OH),能以90%的产率得到B 糖苷;而与不活泼的受体R2OH(如半乳糖游离的3-OH)反应,糖苷化的产率降至50%左右,部分的给体通过释放氨基上一个乙酰基而生成稳定的oxazoline,受体R2OH则接受这个被释放的乙酰基形成乙酰基转移的产物R2OAc。在MeONa的MeOH溶液中,生成物可被高产率地脱除一个酰基(90%以上),而直接得到氨基乙酰化的产物。
Wulf Dullenkopf,Julio C.Castro-Palomino等[26],做了进一步的改进,用一个乙酰基和一个三氯乙氧羰基(Troc)取代氨基上的两个H(图3),高产率地生成糖基给体8(图2)。
图2N-乙酰-N-三氯乙氧羰基保护的给体的制备
由于Troc的吸电子诱导效应有效降低了给体8N-乙酰基转移的趋势,N-acetyl-N-T roc保护的氨基葡萄糖给体8与葡萄糖6-OH生成B糖苷的产率为93%,与半乳糖4-OH反应的收率为67%。在Zn-HOAc作用下能以85%以上的产率脱去Troc得到N-乙酰化的氨基葡萄糖糖苷。
总之,以乙酰基、卤代乙酰基保护氨基葡萄糖或氨基半乳糖给体不可避免地会形成ox azoline,由于oxa-zoline很稳定,与不活泼的受体反应需要更强的酸性、更高的温度和更长的反应时间进行糖苷化反应,这对于糖分子中的敏感保护基(如缩醛)不利,产率也较低。另一方面剧烈的反应会造成给体发生消去反应生成烯糖5(图1)。以N,N-二酰基作给体氨基保护基则会在一定程度上发生给体酰基向受体转移同时给体生成ox azoline的副反应。尽管这些保护基能确保高立体选择性地合成B氨基糖苷,上述缺点限制了它们的应用。
2N-邻苯二甲酰亚胺法
能否找到一种保护基既具有N,N-二酰基的高活性同时又不会发生酰基转移的保护基呢?R.U.
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Lemieux,T.Takeda和B.Y.Chung的邻苯二甲酰[13]即是这样的保护基。
以邻苯二甲酰(Phth)为氨基保护基合成糖苷键的反应历程如下(图3)。给体9在Lew is酸的催化下,经酰基的邻基参与形成oxazoline ion10,由于邻苯二甲酰亚胺显著的空间位阻亲核试剂只能从B面进攻,从而形成B糖苷11。显然oxazoline ion9不会象oxazolinium ion2那样通过释放一个氨基质子而形成稳定的ox azoline,也不可能发生某个酰基转移的副反应。
图3Phth基保护的糖基给体生成B糖苷的机理
由于Phth基的优良性能,在1976[15]年一经提出,该保护方法很快获得广泛的运用[14-18]。在一般情况下2-脱氧-2-邻苯二甲酰亚胺给体在糖基化时得到全部的1,2-trans糖苷,即使与反应活性较低受体醇也能得到很高的收率,但脱除Phth基要在高温和强碱条件下,而众多的糖肽和糖酯上都有对碱敏感的酯基和A-氨基酸残基,因而大大限制了它在这些有着重要生物意义的化合物的合成中的应用。
为了使邻苯二甲酰亚胺能在温和的条件下游离出氨基,Tomoya Ogawa和他的合作者[19-20]采用4,5-二氯邻苯二甲酰基(DCPhth)作为氨基保护基,但脱保护仍然需要大大过量的碱的存在。因此,DCPhth仍未克服Phth的缺陷。
图4N-烃氧羰基保护的给体实现立体选择性控制的机理
Julio C.Castro和Richard R.Schem idt[21]使用四氯邻苯二甲酰(TCP)作为氨基保护基用于B糖苷的合成。T CP所保护的糖基给体在糖苷化反应中有很高的反应活性和立体选择性,同时又能在温和的条件下脱去。
近年来又涌现出一批新的二价氨基保护,如二硫代琥珀酰基[22](Dts)、二甲基马来酰基[23](DMM)、二苯基马来酰[24](DPM)、亚硫基二乙酰[25](TDG)等,它们实现立体选择性控制的机理与Phth类似。
3N-烃氧羰基(N-alkyloxycarbonyl)
在研究中间体oxazoline3的反应活性与基团R的关系时,Kakoto Kiso和Laurens Ander-son[7]发现,用
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吸电子能力更强氯甲基取代甲基使ox azoline3的反应活性有所提高。当用烃氧基取代甲基情况又如何呢? Paul Boullanger[26-27]对烃氧羰基进行了系统地考察认为烃氧羰基保护的氨基糖给体在反应中经过邻基参与形成一个高反应活性的alkox yoxazolinium ion14,受体醇经途径a与给体反应,从而实现立体选择性控制(图4)。
图5N-T roc保护的给体进行糖苷化反应
图6N-T roc保护的糖基给体糖苷键合成中的应用
在这一类氨基保护基中,应用最广泛的是N-三氯乙氧羰基(N-Troc)。Wulf Dullenkopf[28]等以氨基被Troc保护的给体20分别与受体19、22、24反应高产率地得到B-糖苷(图5)。
产物21、23、25在Zn和Ac2O作用下以85%的收率得到氨基乙酰化的二糖,通过一步反应完成脱T roc 基及氨基的乙酰化。
粘蛋白的特征核心寡糖有7种常见的形式,GlcNAc B(1y3)-GalNAc A-Thr(Ser)是其中的一种, Nathalie Mathieux[29]等采用Troc为氨基保护基进行了合成,每一偶连反应的产率都在80%以上(图6)。
由于保护、脱保护的产率高,条件温和,能确保高立体选择性、高产率地合成B-1,2-trans糖苷,T roc 作为氨基保护基被广泛用于含有B氨基糖苷的寡糖和糖肽的合成[30-32]。但它在碱性条件下易发生醇解[33]。
属于烃氧羰基类的氨基保护基还有烯丙氧羰基[27](AllOC)、苄氧羰基[34](BOC)、对硝基苄氧羰基[35] 76
(PNZ)等,但它们在B-氨基糖苷的合成中的运用没有Troc这么广泛。
4结论及展望
尽管邻基参与性氨基保护基的种类繁多,但从参与糖苷键的立体选择性控制的机理来看,这些保护基存在着内在的联系。优良的新型氨基保护基都是为克服已有的某一氨基保护基的缺点而发展起来的。多样的氨基保护基为高立体选择性、高产率地合成氨基寡糖提供了有力的支持。寡糖的合成正朝着快速、高效、自动化方向迈进,在运用新的策略合成氨基寡糖时必然会遇到现有的保护方法解决不了的难题,需要发展新的氨基保护基。
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Advances in amino-protecting groups used in
synthesises of2-amino-2-deoxy-B-D-glycopyranoside
HU Bo,GUO Zhen-chu
(Deparment of Chemistry,Xiangtan Normal University,Xiangtan411201,China)
Abstract:In this paper,the popular amino-protecting groups belonging to participating g roups used in the sy thesis of2-am ino-2-deoxy-B-D-gly copyranoside are introduced.The mechanisms to obtain the steros-electivity using these donors during the formation of B-glycosides bonds are demonstrated.The present uses of amino sugar derivatives employing these amino-protecting agents are described.
Key words:am ino-protecting g roups;2-amino-2-deoxy-B-D-glycopyranoside;neighboring g roup participation
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【药理学总结】氨基糖苷类抗生素 氨基糖苷类抗生素 分类天然来源来自链霉菌：链霉素，卡那霉素，妥布霉素，来自小单胞菌：庆大霉素，西索米星。 半合成阿米卡星，奈替米星，异帕米星，卡那霉素B 抗菌谱对需氧G-杆菌（包括铜绿假单胞菌），甲氧西林敏感葡萄球菌敏感对沙雷菌属，嗜血杆菌属，痢疾杆菌，沙门杆菌、结核分支杆菌有良好的作用对淋球菌，脑膜炎球菌等G-球菌，肠球菌，厌氧菌，链球菌不敏感 抗生素后效应（PAE)细菌与一定浓度的抗生素接触后，当抗生素浓度下降至低于MIC或消失时，其对细菌生长仍有持续性抑制效应意义：氨基苷类对G-杆菌和G 球菌有明显的PAE，临床给药方案设计时应加以考虑 氨基糖苷类抗生素共性抗菌机制抑制细菌核糖体循环中的 多个环节，抑制蛋白质的合成，达到杀菌效果。通过离子吸附作用附着于细菌表面造成胞膜缺损，通透性增加，胞内重要物质外漏而导致细菌死亡 作用机制抑制蛋白质合成环节： 耐药机制产生钝化酶（乙酰化酶，腺苷酰化酶，磷酸化酶）。主要机制细菌细胞壁通透性改变及胞内转运功能异常修饰抗生素靶位蛋白（肠球菌、结核杆菌）
临床应用敏感需氧G-杆菌所致的全身感染；严重感染需与β-内酰胺类和氟喹诺酮类；联合应用 不良反应：1、耳毒性前庭功能障碍：眩晕、恶心、呕吐、眼球震颤、平衡障碍。听神经损伤：耳鸣，听力减退，永久性耳聋。机制：药物阻碍毛细胞糖代谢和能量利用，使细胞膜Na -K -ATP酶功能障碍，毛细胞受损。耳毒性防治经常询问患者是否有耳鸣、眩晕等早期症状，进行听力监测“亚临床耳毒性” 避免合用其他耳毒性药物避免与掩盖耳毒性药物合用，抗组胺药给药剂量，监测血药浓度，血药峰浓度不超过12 mg/L，谷浓度不高于2 mg/L 2、肾毒性药源性肾脏衰竭。表现：蛋白尿、管形尿、血尿、氮质血症和肾功能减退。 机制经肾排泄并在肾皮质内蓄积，损害近曲小管上皮细胞。防治：避免合用增加肾毒性药物3、神经肌肉阻滞作用表现心肌抑制，血压下降，肢体瘫痪，呼吸衰竭与剂量及给药途径（腹膜内或胸膜内）有关。 机制阻滞Ca2 引发的ACh释放，阻断神经肌肉接头处传递。防治：葡萄糖酸钙、新斯的明不宜静脉给药；肾功能减退，血钙过低，重症肌无力，合用肌松剂、全麻药易发生 4、变态反应偶可见过敏性休克，尤其是链霉素。其他反应：周围神经炎，肝功能损害，造血系统损害 1、链霉素（Streptomycin）抗菌谱广，对结核分支杆菌，多
?临床合理用药?氨基糖苷类抗生素及耳毒性药物的临床应用 胡仪吉 一、背景材料 我国有听力语言障碍的残疾人1770万,其中聋哑儿有600万,7岁以下的聋儿可达80万,由于药物、遗传、感染、疾病、环境噪声污染、意外事故等原因,每年约新生聋儿3万余名。 为有效开展聋儿康复和预防工作,1988年聋儿康复工作作为一项抢救性工程列入国家计划,开始系统实施。 1999年卫生部颁布了“常用耳毒性药物临床使用规范”,规定了30种耳毒性药物的使用标准,指导医生正确、规范地使用,减少和避免听力语言残疾的发生。 1999年2月29日,卫生部、教育部、民政部等十部门根据政协委员在政协第九届一次会议提出的“关于建议确立爱耳日宣传活动”的提案,认真进行调查论证,决定确立每年3月3日为全国爱耳日。 2000年3月3日第1次全国爱耳日的主题:“预防耳毒性药物致聋”。 二、总论 氨基糖苷类(Aminoglycosides)是由微生物产生或经半合成制取的一类由氨基糖(或中性糖)与氨基环醇的苷键相结合易溶于水的碱性抗生素。 按照其来源可分为两类: 1.由链霉素(S treptomyces)产生的抗生素(其药物名词结尾用mycin):(1)链霉素类:包括链霉素与双氢链霉素(后者已停用);(2)新霉素类:包括新霉素、巴龙霉素、利维霉素(里比霉素);(3)卡那霉素类:包括卡那霉素、卡那霉素B、妥布霉素;以及半合品双去氧卡那霉素(地贝卡星)和丁胺卡那霉素(阿米卡星);(4)核糖霉素(即威他霉素) 2.由小单孢菌(Microm onosporae)产生的抗生素(其药物名词结尾用micin)包括:(1)庆大霉素;(2)西梭霉素(西索米星)以及半合成品奈替霉素(奈替米星、乙基西梭霉素);(3)小诺霉素(沙加霉素)等。 三、氨基糖苷类抗生素的共同特点 1.水溶性好,性质稳定。 2.抗菌谱广,对葡萄球菌属、需氧革兰氏阴性菌均具良好抗菌活性,某些药物对结核分支杆菌及其他分支杆菌属亦有作用。 3.其作用机制主要为抑制细菌合成蛋白质。 4.细菌对不同品种之间有部分或完全性交叉耐药。 5.血清蛋白结合率低,大多低于10%。 6.胃肠道吸收差,肌注后大部分经肾脏以原型排出。 7.具有不同程度肾毒性和耳毒性(包括前庭功能损害或听力损害)并可有神经肌肉接头的阻滞作用。 四、氨基糖苷类作用机制 其抗菌作用是阻碍细菌蛋白质合成。 1.起始阶段,抑制70s始动复合物的形成。 2.选择性地与30s亚基上靶蛋白结合(如P10),使mRNA上的密码错译,导致异常的无功能的蛋白质合成。 3.阻碍终止因子(R)与核蛋白体A位结合,使已合成的肽链不能释放并阻止70s核蛋白体的解离,最终造成菌体内核蛋白体的耗竭。 4.通过离子吸附作用附着于细菌体表面造成胞膜缺损使胞膜通透性增加,细胞内钾离子、腺嘌呤核苷酸、酶等重要物质外漏,从而导致细菌死亡。所以,氨基糖苷类又有杀菌药特点,但它对静止期细菌有较强作用,与β2内酰胺类区别。 五、常见氨基糖苷类的药代动力学 常见的氨基糖苷类药物的药代动力学指标见表1。 表1 常见的氨基糖苷类药物的药代动力学指标[1] 抗生素IM.血药浓度 达峰时间(h) t1/2(h) 正常无尿 24h尿 排出(%) 蛋白结合率 (%) 链霉素0.5～1.5 2.0～3.050～1108035庆大霉素0.75～1.0 1.7～2.348～7270～80<10妥布霉素0.33～0.75 2.0～2.856～6080～90<10卡那霉素0.75～1.0 2.1～2.460～9084～900丁胺卡那霉素0.75～2.0 2.2～2.556～15081～98 4.0西梭霉素0.75～1.0 2.0～2.335～3785～870奈替霉素0.5～1.0 2.233 80～90<10 注:6～22d的新生儿半衰期(t1/2)可长达6h,而在早产婴儿由于肾发育不完善,其半衰期可延长至18h。氨基糖苷类抗生素对葡萄球菌和革兰阴性杆菌常有1～3h或更长的抗生素后效应(P ost2antibiotic effect)。 作者单位:100045首都医科大学附属北京儿童医院
氨基糖苷类药物的适应症及注意事项临床常用的氨基糖苷类抗菌药物主要有：（1）对肠杆菌科和葡萄球菌属细菌有良好抗菌作用，但对铜绿假单胞菌无作用者，如链霉素、卡那霉素等。其中链霉素对葡萄球菌等革兰阳性球菌作用差，但对结核分枝杆菌有强大作用。（2）对肠杆菌科细菌和铜绿假单胞菌等革兰阴性杆菌具强大抗菌活性，对葡萄球菌属亦有良好作用者，如庆大霉素、妥布霉素、奈替米星、阿米卡星、异帕米星、小诺米星、依替米星。（3）抗菌谱与卡那霉素相似，由于毒性较大，现仅供口服或局部应用者有新霉素与巴龙霉素，后者对阿米巴原虫和隐孢子虫有较好作用。此外尚有大观霉素，用于单纯性淋病的治疗。所有氨基糖苷类药物对肺炎链球菌、A组溶血性链球菌的抗菌作用均差。本类药物为浓度依赖性杀菌剂。 【适应证】 1.中、重度肠杆菌科细菌等革兰阴性杆菌感染。 2.中、重度铜绿假单胞菌感染。治疗此类感染常需与具有抗铜绿假单胞菌作用的β-内酰胺类 或其他抗菌药物联合应用。 3.治疗严重葡萄球菌属、肠球菌属或鲍曼不动杆菌感染的联合用药之一（非首选）。 4.链霉素或庆大霉素亦可用于土拉菌病、鼠疫及布鲁菌病，后者的治疗需与其他抗菌药物联 合应用。 5.链霉素、阿米卡星和卡那霉素可用于结核病联合疗法。 6.口服新霉素可用于结肠手术前准备，或局部用药。 7.巴龙霉素可用于肠道隐孢子虫病。 8.大观霉素仅适用于单纯性淋病。 【注意事项】 1.对氨基糖苷类过敏的患者禁用。 2.氨基糖苷类的任何品种均具肾毒性、耳毒性（耳蜗、前庭）和神经肌肉阻滞作用，因此用 药期间应监测肾功能（尿常规、血尿素氮、血肌酐），严密观察患者听力及前庭功能，注意观察神经肌肉阻滞症状。一旦出现上述不良反应先兆时，须及时停药。需注意局部用药时亦有可能发生上述不良反应。 3.氨基糖苷类抗菌药物对社区获得上、下呼吸道感染的主要病原菌肺炎链球菌、A 组溶血性 链球菌抗菌作用差，又有明显的耳、肾毒性，因此对门急诊中常见的上、下呼吸道细菌性感染不宜选用本类药物治疗。由于其耳、肾毒性反应，本类药物也不宜用于单纯性上、下尿路感染初发病例的治疗。 4.肾功能减退患者应用本类药物时，需根据其肾功能减退程度减量给药，并应进行血药浓度 监测，调整给药方案，实现个体化给药。 5.新生儿应尽量避免使用本类药物。确有应用指征时，应进行血药浓度监测，根据监测结果 调整给药方案。婴幼儿、老年患者应慎用该类药物，如确有应用指征，有条件亦应进行血药浓度监测。 6.妊娠期患者应避免使用。哺乳期患者应避免使用或用药期间停止哺乳。 7.本类药物不宜与其他肾毒性药物、耳毒性药物、神经肌肉阻滞剂或强利尿剂同用。与注射
论氨基糖苷类的药毒性 据央视国际《每周质量报告》披露，我国7岁以下儿童因为不合理使用抗生素造成耳聋的数量多达30万，在聋哑儿童的比例中达到百分之三四十。1990年我国有聋哑儿童就已达1 8万人,其中滥用抗生素造成中毒性耳聋的患儿超过 1 0 万人,每年还以2万～4万人的速度递增。能造成中毒性耳聋应用最广、最普遍的药物,莫过于氨基糖苷类药物，其中比较常见的有链霉素、卡那霉素、庆大霉素、小诺霉素等几个品种。 氨基糖苷类药物属古老抗生素之一，它具有广谱抗菌活性，却有严重的耳毒性。氨基糖苷类药物致耳聋的原因可分为先天性和后天性两种。先天性的包括：母亲在妊娠期接受氨基甙类抗生素的治疗，药物通过胎盘的血循环导致胎儿听神经中毒，从而影响听力。后天性的为服用氨基甙类抗生素中毒，氨基甙类抗生素除链霉素主要累及前庭部分外，其他的常累及耳蜗部分，同时这些药物损害人的第八对脑神经即听神经。中毒症状有眩晕、平失调、耳鸣、耳聋等。耳聋多在用药后1—2周出现并逐渐加重，早期对低频影响不大，晚期可出现全频听力丧失即全聋，。耳毒性药物中毒途径包括口服、肌肉注射、静脉注射、体腔或椎管注射、局部创面敷用、中耳滴药等。 而造成这么多受害儿童，社会很多方面都有责任。首先是认识不足，有些医务工作者,对这一问题引起的严重性认识不足。基层卫生所面向广大农村患者,缺医少药,医务人员专业素质较差,外出学习、培训、交流的机会较少,医药知识无法更新或提高,始终停留在某一有限水平,不了解此类药物有严重的耳毒性。其次是侥幸心理，个别医务工作者存有侥幸心理。认为氨基糖苷类药物的耳毒性只是极个别过敏体质者,对绝大多数没有损害或损害较小。如果发现,立即停药或改用其他药物就行了。三是医生麻痹大意，个别医务工作者麻痹大意,没有认真询问过敏史或追问家族史就冒然用药。四是患者经济状况，农村患者经济状况多数不宽裕,象庆大霉素、卡那霉素、阿米卡星这些价廉的抗菌药物,颇受欢迎,个别基层医务工作者用药把关不严,迎合患者求便宜心理。 举例说，某患儿因呕吐到医院就诊，诊断为胃炎。医生开处方为：口服庆大霉素注射液，每次4万u，每日次，连用3天。用药后出现步态不稳、烦躁不安、不会发音等症状，听力检查结果为双耳中度听力异常，后经检查诊断为感音神经性耳聋(重度，双侧)。庆大霉素属氨基糖苷类抗生素，可以引起严重、不可逆的耳毒性，庆大霉素中毒途径很多，其中口服是中毒的一个途径，中毒的程度与患者家族史、用药史、过敏史、年龄等相关，6岁以下儿童、孕妇和6岁以上老人为易感人群。患儿口服庆大霉素后即有步态不稳、对声源反应迟钝，表明可能出现前庭受损，其脑干听觉诱发电位检查结果为重度感音神经性双侧耳聋，此表现符合耳聋性抗生索中毒的特征。这是使用氨基糖苷类造成严重性耳聋的具体事例，也是一个深刻教训，本来可以避免，却因为医生、家长、社会各方面的的不重视酿成悲剧。 为避免同类事件的再次发生，社会各个方面都得做出努力。1999年5月卫生部医政司专门颁布了《常用毒性药物临床使用规范》，规定了30种耳毒性药物的使用标准，以指导临床医师正确、规范地使用耳毒性药物，尽量地减少、避免听力语言残疾的发生。《常用耳毒性药物临床使用规范》要求，氨基糖苷类抗生素使用前应询问家族史、用药史、过敏史，要避免高日剂量和高总量，连续用药不要超过2周。用药过程中务必要监测患者用药后的听力、前庭功能、早期反应，出现耳肾毒性的迹象立即停药。患者为婴幼儿时，
内容摘要： 随着抗生素的广泛使用，耐药菌株已成为引起临床感染较为常见的病原菌。一些专家提出抗生素循环（轮换）用药策略和策略性换药。使得氨基糖苷类抗生素对很多耐药菌株敏感［1］。然而，该类药物的治疗浓度范围窄，不良反应较常见，其中有些是不可逆毒性，这是限制它在临床广泛使用的主要原因。为合理的使用该药物，本文重点介绍以下氨基糖苷类抗生素的不良反应及其防治对策。 随着抗生素的广泛使用，耐药菌株已成为引起临床感染较为常见的病原菌。一些专家提出抗生素循环（轮换）用药策略和策略性换药。使得氨基糖苷类抗生素对很多耐药菌株敏感［1］。然而，该类药物的治疗浓度范围窄，不良反应较常见，其中有些是不可逆毒性，这是限制它在临床广泛使用的主要原因。为合理的使用该药物，本文重点介绍以下氨基糖苷类抗生素的不良反应及其防治对策。 按药物来源分类可分为：（1）链霉菌属的培养滤液中提取者：如链霉素、新霉素、卡那霉素等。（2）小单孢菌属的培养滤液中提取者：如庆大霉素、西索米星等。（3）半合成抗生素：如阿米卡星、奈替米星等。氨基糖苷类药物是浓度依赖性杀菌剂，其治疗剂量和毒性剂量较接近，此类药物呈碱性，溶于水，胃肠道不吸收，肌肉注射吸收迅速且完全，30～90min达峰浓度。静脉给药其浓度高低随治疗剂量而不同，一般静滴20～30min血浆浓度与肌肉注射所达的浓度相同。氨基糖苷类与血浆蛋白结合率很低，主要分布在细胞外液，极性强，不易透过生物膜，在人体组织的细胞内含量极低。但肾皮质部近端肾小管由于特殊的转运机制氨基糖苷类药物浓度远远超过血浆过血浆或组织间液的水平。氨基糖苷类可进入内耳淋巴液，浓度高低与剂量成正比，半衰期10～12h内耳淋巴液药物的高浓度与蓄积性是引起耳毒性的主要原因［2］。 2 氨基糖苷类药物的不良反应与临床症状 2 1 神经肌肉阻滞氨基糖苷类药物产生神经肌肉阻滞的机制是由于药物抑制突触前的乙酰胆碱（ach）释放与阻断突触后的ach受体所致。这一现象虽然少见，但危险性较大。临床表现为手足麻木，舌颤，甚至全身抽搐，有时很难与脑膜炎惊厥相区别。氨基糖苷类与肌肉松弛药安定等合用可加重反应，此类药物不宜静脉推注。 2 2 肾毒性氨基糖苷类抗生素对肾的毒性主要损害近曲肾小管上皮细胞，一般不影响肾小球。中等剂量使近曲肾小管上皮细胞肿胀，大剂量时产生急性坏死，引起间质性肾炎。临床上主要表现为蛋白尿、管型尿、红细胞尿等，严重者致氮质血症，尿量减少，肾功能减退。药物肾小管的损害程度与剂量大小、疗效长短呈正比，尿液变化一般在用药后3～6天发生，大多数为可逆性，停药后可逐渐恢复，应注意及时停药。 2 3 耳毒性该药物对第ⅷ对脑神经选择性损害部位不同，临床表现也不同。可分为：(1)耳蜗神经损害,出现耳胀满感、头晕、耳鸣、听力下降，甚至耳聋。（2）前庭功能失调，可出现平衡失调、眩晕、恶心、呕吐、眼球阵颤。但这两类症状并非绝对，有可能两者兼有。
氨基糖苷类新给药方案的探讨 关键词：氨基糖苷类/新给药方案；高浓度效应；首次接触效应；耳毒性；肾毒性；耐药性摘要目的：探讨氨基糖苷类新的给药方案。方法：通过每天一次给予全日药量，产生较高的血药浓度峰值，产生强大的杀菌作用和保持较长的抗菌后效应；结果：减少细菌暴露于药物的时间，降低血药浓度谷值，从而降低了耳、肾毒性，延缓了耐药性的出现。结论：新的给药方案与传统给药方案相比，具有疗效更佳、不良反应小、使用方便和经济的特点。本文拟对氨基糖苷类抗生素新给药方案的理论根据和临床现实意义作一概述。 1 每日给药一次的理论根据 1.1 氨基糖苷类抗生素的抗生素后效应抗生素后效应(post-antibiotic effect)是指抗生素的有效浓度使细菌受到抑制，而在抗生素的血药浓度降至有效浓度以下后的一段相当长的时间内，细菌仍处于被抑制状态的作用［2］。氨基糖苷类有1～3小时或更长时间的PAE存在，动物实验资料发现，庆大霉素、妥布霉素、奈替米星对绿脓杆菌、肺炎球菌的PAE 可达5～8小时，对大肠杆菌为2～3小时。正是由于PAE的存在，为我们确定其给药间隔提供了可靠的依据。同时PAE还能与机体免疫系统产生协同杀菌作用。国外学者在体外研究证实，处于PAE下的细菌更易受到人体白细胞的吞噬，有学者将这种现象描述为“抗生素后效促白细胞作用”(postantibiotic leukocyte enhancement)。显然这种药物与机体的协同作用对抗感染治疗极为有利。因此对于免疫功能正常者发生感染时，血药浓度并无必要始终维持在最低抑菌(MIC)或最低杀菌浓度(MBC)之上，可根据血药浓度超过MIC或MBC的时间加上PAE的持续时间来确定［3］。临床资料证实，氨基糖苷类一次给药对细菌的抑制作用可持续24小时以上。 1.2 氨基糖苷类的高浓度效应国外研究证实，氨基糖苷类的杀菌作用具有浓度依赖性，其首次杀菌力(率)和细菌数的绝对减少呈正相关，1天1次给药可产生更高的血峰浓度(Cmax)，可增强组织穿透力及感染组织中抗生素浓度、药效。研究还表明，氨基糖苷类的PAE具有浓度依赖性，持续时间的长短与初始剂量正相关，剂量越大，PAE越长。奈替米星的浓度分别为0.5，1.0， 2.0，4.0，8.0μg/ml，对大肠杆菌的PAE分别为1.0，2.4， 3.9，6.1和7小时［4］。同时这种高浓度所产生的PAE使细菌的生长受到持续抑制，更易被吞噬细胞吞噬。 1.3 氨基糖苷类的首次接触效应首次接触效应(firstexpose effect)是指氨基糖苷类在初次接触细菌时有强大的抗菌效应，再度接触或连续与细菌接触，并不明显地增强或再次出现这种明显的效应，需要间隔相当时间(数小时)以后，才会再起作用［5］。这是由于氨基糖苷类的杀菌作用呈双相反应，在作用的初期呈快速杀菌作用，杀菌速率与药物浓度呈线性关系，这一作用称“药物的首次暴露作用”，继以一段缓慢的杀菌过程，其速率与药物浓度无关，这一现象称为“适应性耐药”。经首次暴露与氨基糖苷类接触后的菌株再次接触药物时，其杀菌作用减弱甚至消失，当菌株脱离与药物接触后，其对于药物的敏感性又可恢复。1天1次给药有足够长的时间允许首次接触效应消失。 2 每日给药一次的临床现实意义 2.1 降低了肾毒性药物在肾的积蓄是产生肾毒性的原因，现已知其蓄积部位在于肾近端曲小管上皮细胞质的溶媒体内，动物实验证明本类药物血药浓度的升高与肾近端曲小管腔内药物吸收没有线性关系［6］。由于治疗持续时间短，所以氨基糖苷类短时间较高的血药浓度的肾毒性比长时间较低血药浓度的肾毒性要低。国外学者对应用庆大霉素连续治疗的123例严重感染患者进行了一项随机试验：庆大霉素4mg/kg，1日1次用药组(OD)组和1.33mg/kg，1日3次用药组(MD组)均采用静脉滴注给药方法，试验中发现OD组和MD组获得满意疗效率分别为91%和78%；OD组及MD组中分别有5%和24.8%患者出现肾中毒现象。
氨基糖苷类药物的不良反应及合理用药 发表时间：2017-10-25T15:54:00.617Z 来源：《心理医生》2017年25期作者：董宗福 [导读] 避免滥用，使用过程中要对患者进行严密观察，尽量减少或避免不良反应的发生，以保证用药的安全性。 （宁夏银川市自治区人民医院西夏分院药剂科宁夏银川 750000） 【摘要】目的：探讨氨基糖苷类药物的不良反应及合理用药方法。方法：抽取2013年1月至2016年1月间在我院住院期间使用氨基糖苷类药物发生不良反应的患者62例，对其临床资料进行回顾性分析。结果：不良反应的发生与年龄无关，出现不良反应频次最多的是庆大霉素、链霉素、依替米星，主要临床表现有头晕、头痛、恶心、呕吐、发热及皮疹等。结论：临床使用氨基糖苷类药物时要严格掌握适应症，避免滥用，使用过程中要对患者进行严密观察，尽量减少或避免不良反应的发生，保证用药的安全性。 【关键词】氨基糖苷类药物；不良反应；合理用药 【中图分类号】R97 【文献标识码】A 【文章编号】1007-8231（2017）25-0102-02 氨基糖苷类抗生素（Aminoglycosides）是由氨基糖与氨基环醇通过氧桥连接而成的苷类抗生素，能够抑制蛋白质合成，破坏细菌细胞膜的完整性。由于氨基糖苷类抗生素杀灭静止期细菌的能力较强，主要作用于需氧革兰阴性杆菌属、假单胞菌属、结核菌属和葡萄菌素等，所以氨基糖苷类抗生素的临床应用较为广泛，然而经临床药理研究显示该类药物具有耐药性，随着使用剂量的不断增大，其不良反应的发生率也会随之升高[1]。为保证用药的安全性，现将我院收治的62例住院期间使用氨基糖苷类药物发生不良反应的患者资料报告如下。 1.一般资料 抽取的62例住院期间使用氨基糖苷类药物发生不良反应的患者中，男性患者39例，女性患者23例；年龄13～76岁，平均年龄42岁；单一用药者25例，合并一种抗菌药为主者19例，合并两种抗菌药者18例。 2.方法 采用国家卫生部ADRs监测中心的药物不良反应（ADR）因果关系判断标准，对患者的年龄、引发ADR的药品种类、ADR涉及的器官/系统损害、主要临床表现等方面进行统计分析。 3.结果 不良反应的发生与年龄无关（见表1），出现不良反应频次最多的是庆大霉素、链霉素、依替米星（见表2），主要临床表现有头晕、头痛、恶心、呕吐、发热及皮疹等（见表3）。 表1 发生不良反应患者的年龄分布 4.讨论 在药理学中，药物不良反应（ADR）是指某种药物导致的躯体及心理副反应、毒性反应、变态反应等非治疗所需的反应，可以是预期的毒副反应，也可以是无法预期的过敏性或特异性反应。按照WHO国际药物监测合作中心的规定，药物不良反应（adverse drug reactions,简称ADR）是指正常剂量的药物用于预防、诊断、治疗疾病或调节生理机能时出现的、有害的和与用药目的无关的反应[2]。氨基糖苷类药物具有水溶性好、性质稳定、抗菌谱广等特点，临床中主要用于治疗需氧革兰阴性杆菌以及葡萄球菌感染的患者，虽然能够取得较好的治疗效果，但是经临床实践表明，其不良反应发生率较高[3]，主要表现为耳鸣、耳聋，听力阻碍，耳胀满感等耳毒性症状及恶心、呕吐等消化道症状。 近年来，随着人们对氨基糖苷类药物认识的不断提高和药理学及药物动力学研究的不断发展，临床上对氨基糖苷类药物不良反应的综合防治及合理用药制定了一系列对策，主要有： （1）严格掌握氨基糖苷类药物的使用适应证，严格避免滥用及误用，必要时需对患者做血药浓度测定，实施个体化给药方式，尽量避免局部给药。对于过敏体质者及有过敏史者，应根据药敏试验选择适当的抗生素； （2）选择适当的给药途径、给药方案，药物的剂量、使用疗程等要合理确定。经临床研究显示，氨基糖苷类药物一天1次给药，疗效
氨基苷类抗生素的主要不良反应
氨基苷类抗生素的主要不良反应 氨基苷类抗生素是杀菌药，可能很多人都不会接触到氨基苷类抗生素，那么是什么呢?下面是我为你整理的的相关内容，希望对你有用! 耳毒性 包括前庭功能障碍和听神经损伤。其中，前庭功能损害表现为眩晕、恶心、呕吐、眼球震颤和平衡障碍，其发生率依次为新霉素>卡那霉素>链霉素>西索米星>庆大霉素>妥布霉素>奈替米星。对听神经损伤表现为听力减退或耳聋，其发生率依次为新霉素>卡那霉素>阿米卡星>西索米星>庆大霉素>妥布霉素>链霉素。需注意只能经仪器监测显示的“亚临床耳毒性”反应。耳毒性发生机制与高浓度的药物阻碍了内耳柯蒂氏器内、外毛细胞的糖代谢和能量利用，导致细胞膜Na+-K+-ATP酶功能障碍，使毛细胞受损有关。 为防止和减少耳毒性的发生，应用本类抗生素时应经常询问患者是否有耳鸣、眩晕等早期症状，并进行听力监测。应避免同时使用有耳毒性的药物呋塞米、依他尼酸、红霉素、甘露醇、镇吐药、顺铂等，也应避免与能掩盖其耳毒性的苯海拉明、美克洛嗪、布可力嗪等抗组胺药合用，并注
意给药剂量，最好监测治疗剂量的血药浓度，使血药峰浓度不超过12mg/L，谷浓度不高于2mg/L。 肾毒性 肾毒性的发生是由于本类药物主要经肾排泄和在肾皮质内蓄积的关系，主要损害近曲小管上皮细胞，中毒初期表现为尿浓缩困难，随后出现蛋白尿、管型尿，严重者可发生氮质血症及无尿等，其发生率依次为新霉素>妥布霉素>庆大霉素、奈替米星、阿米卡星>链霉素肾毒性很低。 应避免同时应用能增加肾毒性的药物头孢菌素类、右旋糖酐、环丝氨酸、万古霉素、多黏菌素、杆菌肽、两性霉素B等，并注意给药剂量，监测血药浓度。 神经肌肉阻滞作用 可引起心肌抑制、血压下降、肢体瘫痪和呼吸衰竭，与剂量及给药途径有关，常见于大剂量腹膜内或胸膜内应用后，偶见于肌内或静脉注射后。其发生率依次为妥布霉素>庆大霉素>阿米卡星、卡那霉素>链霉素>新霉素>奈替米星。原因可能是药物与钙离子络合，或与钙离子竞争，抑制神经末梢释放乙酰胆碱并降低突触后膜对乙酰胆碱的敏感性，使神经肌肉接头处传递阻断。肾功能减退、血钙过低、同时使用肌松剂、全身麻醉药时易发生，重症肌无力患者尤易发生。
氨基糖苷类药物儿童尽量别用 氨基苷类主要作用于细菌体内的核糖体，抑制细菌蛋白质的合成，并破坏细菌细胞膜的完整性。而如今很多患病的儿童会使用到这类的药物，但大家应注意，此类抗生素药物对于儿童来说毒副作用比较大。 氨基糖苷类药物儿童尽量别用 年龄稍大的儿童患病时应慎重使用氨基糖甙类药物，尽可能选用其他类抗生素代替氨基糖甙类药物。必须使用时，一定要使用正确的剂量和疗程。用药期间孩子若出现高音调耳鸣、耳胀、眩晕及步态不稳等症状，应立即停药。对此，药店药师也应该熟知，这样才能在遇到患儿家长前来咨询或购药时为其做好用药指导。 近年来的调查表明，我国每年有三万儿童因不恰当使用耳毒性药物(95%这些孩子致聋的年龄分布为：0~6个月占22.5%，6个月~1
岁占24.3%，1~2岁占26.5%，2~4岁占19%。由此可见，氨基糖甙类药物的耳毒性副作用有多么严重，这应引起人们的高度重视。 临床上，氨基糖甙类药物属于抗菌药，用于治疗某些细菌(主要作用于革兰氏阴性杆菌和结核杆菌)感染，这类药物现在在儿科还较为常用。研究表明，该类药物耳毒性副作用的发生机理是内耳淋巴液中药物浓度过高，损害内耳柯蒂氏器，最终导致具有听力作用的毛细胞功能受损。 耳毒性副作用可分为两类：一类是前庭功能受损，表现为眩晕、恶心、呕吐、眼球震颤和平衡障碍；另一类为耳蜗神经损害，表现为耳鸣、听力减退，严重者可致耳聋。而耳聋常发生在耳鸣之后，可在用药期间出现，也可在用药后数月乃至半年后才出现。若发生在婴幼儿时期，对于孩子今后的发育、语言和学习技能的发展可能产生重大影响，甚至会成为终身聋哑。 所以说家长尽量不要给孩子使用氨基糖苷类药物，避免发生耳聋等不良反应。假如你想了解更多儿童误服药物后怎么办的知识，本网站还有很多相关的知识供您查找，希望可以帮助到你哦！
108 中国医药生物技术2019年4月第14卷第2期Chin Med Biotechnol, April 2019, Vol. 14, No. 2 DOI: 10.3969/j.issn.1673-713X.2019.02.002· 论著·以高热稳定性的腺苷酸基琥珀酸合成酶 为催化剂大量合成腺苷酸基琥珀酸（盐） 王楠，姜允嘉，王洋，赵晓宏，郭鹏，蔡大勇，谢勇 【摘要】 目的实现腺苷酸基琥珀酸（盐）（S-AMP）的大规模合成，为开展药物学等研究提供原料。 方法以pET-28-a 为表达载体，利用大肠杆菌表达古细菌Pyrococcus horikoshii OT3 来源的腺苷酸基琥珀酸合成酶（PhAdSS），利用Ni-NTA 层析柱纯化后作为催化剂在实验室内开展这种微生物体内合成S-AMP 的反应。用Bradford 法测定纯化后PhAdSS 的浓度。利用硅胶薄层层析检测反应进度。用硅胶柱层析法和重结晶法纯化S-AMP，利用质谱法测定合成品中S-AMP 的分子量，利用紫外分光光度法测定合成品内S-AMP 的含量及回收率。 结果经纯化后从1 L 的自动诱导培养基中至少获得20 mg 的His-tagged-PhAdSS。将含有10 mmol/L 肌苷酸、11 mmol/L L-天冬氨酸、20 mmol/L 鸟苷三磷酸、4 mmol/L MgCl2、2.9 μmol/L 的His-tagged-PhAdSS 溶液于常压环境中，70 ℃恒温6 h 以上可以实现IMP 完全转化为S-AMP。纯化后可得到S-AMP 的单晶体，利用紫外分光光度法测定的纯度为94%，收率为17%。 结论实现了PhAdSS 为催化剂的S-AMP 的大量合成。【关键词】腺苷酸基琥珀酸（盐）；腺苷酸基琥珀酸合酶；古细菌Pyrococcus horikoshii OT3 https://www.doczj.com/doc/168986383.html, 中国医药生物技术, 2019, 14(2):108-114 腺苷酸基琥珀酸（盐）[adenylosuccinic acid （adenylosuccinate），S-AMP]存在于所有生物体内，由腺苷酸基琥珀酸合成酶（adenylosuccinate synthetase，AdSS）利用肌苷酸（IMP）、L-天冬氨酸和鸟苷三磷酸（GTP）为原料合成[1]。S-AMP 是合成AMP 的前体化合物，具有刺激胰岛素分泌，促进II 型糖尿病患者胰岛β 细胞恢复正常的功能[2]。我们发现在HepG2 细胞内S-AMP 能激活腺苷酸激活蛋白激酶（AMPK），提升细胞的糖脂质代谢效率[3-4]。因此，S-AMP 可作为改善糖脂代谢紊乱疾病新药的先导化合物开展成药性研究。仅有Sigma公司曾经销售过纯度96% 的S-AMP，现已停产。为了保障S-AMP 成药性研究的原料所需，首先要实现S-AMP 的大量制备。 AdSS 反应底物都是价格低廉的生物化工产品，获得一定量的AdSS 即可开展基于酶促反应的S-AMP 的大规模合成。Pyrococcus horikoshii OT3 是分布于海底热泉喷口附近高温高压环境中的一种古细菌，最佳生长温度为98 ℃[5]。这种微生物体内的AdSS（PhAdSS）比常温环境中生存的生物如细菌、高等动植物来源AdSS 具有更高的热稳定性[5-6]，更有利于大量制备。用PhAdSS 可以在实验室或工厂内进行生物体内的S-AMP 合成反应，实现S-AMP 的大规模、低成本制备。本文报道大量制备PhAdSS 并以其为催化剂实现S-AMP 的合成及纯化。 1 材料与方法 1.1 材料 1.1.1菌株及质粒大肠杆菌的DH5α 感受态细胞和BL21(DE3) 感受态细胞购自北京全式金生物技术公司；pET-28-a 购自美国Novagen公司；pET-19-b-PhAdSS 质粒由本实验室保存。 1.1.2主要试剂胰蛋白胨、酵母提取物购自英国Oxoid 公司；α-乳糖、葡萄糖购自上海国药集团；限制性DNA 内切酶Nde I 和Bam H I、T4 DNA 连接酶购自美国Transgen公司；质粒小提试剂盒、胶回收试剂盒购自美国Genstar 公司；十水合磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、氯化铵、硫酸镁、硫酸钠等试剂由北京化工厂生产；硫酸卡那霉素、IPTG、Tris、SDS 和EDTA 等由美国Amresco公司提供；腺苷酸基琥珀酸（含量96%）、丙烯酰胺、甲叉双丙烯酰胺由美国Sigma公司提供；Ni-NTA 蛋白质层析填料购自中国科学院过程工程研究所。合成 基金项目：国家自然科学基金（81473114） 作者单位：100193 北京，中国医学科学院北京协和医学院药用植物研究所中草药物质基础与资源利用教育部重点实验室 通信作者：谢勇，Email：xyosaka@https://www.doczj.com/doc/168986383.html,、yxie@https://www.doczj.com/doc/168986383.html, 收稿日期：2018-12-20
氨基糖苷类的适应证和注意事项 临床常用的氨基糖苷类抗菌药物主要有：（1）对肠杆菌科和葡萄球菌属细菌有良好抗菌作用，但对铜绿假单胞菌无作用者，如链霉素、卡那霉素等。其中链霉素对葡萄球菌等革兰阳性球菌作用差，但对结核分枝杆菌有强大作用。（2）对肠杆菌科细菌和铜绿假单胞菌等革兰阴性杆菌具强大抗菌活性，对葡萄球菌属亦有良好作用者，如庆大霉素、妥布霉素、奈替米星、阿米卡星、异帕米星、小诺米星、依替米星。（3）抗菌谱与卡那霉素相似，由于毒性较大，现仅供口服或局部应用者有新霉素与巴龙霉素，后者对阿米巴原虫和隐孢子虫有较好作用。此外尚有大观霉素，用于单纯性淋病的治疗。所有氨基糖苷类药物对肺炎链球菌、A 组溶血性链球菌的抗菌作用均差。本类药物为浓度依赖性杀菌剂。 【适应证】 1.中、重度肠杆菌科细菌等革兰阴性杆菌感染。 2.中、重度铜绿假单胞菌感染。治疗此类感染常需与具有抗铜绿假单胞菌作用的β-内酰胺类或其他抗菌药物联合应用。 3.治疗严重葡萄球菌属、肠球菌属或鲍曼不动杆菌感染的联合 用药之一（非首选）。 4.链霉素或庆大霉素亦可用于土拉菌病、鼠疫及布鲁菌病，后者的治疗需与其他抗菌药物联合应用。 5.链霉素、阿米卡星和卡那霉素可用于结核病联合疗法。 6.口服新霉素可用于结肠手术前准备，或局部用药。 7.巴龙霉素可用于肠道隐孢子虫病。 8.大观霉素仅适用于单纯性淋病。 【注意事项】 1.对氨基糖苷类过敏的患者禁用。 2.氨基糖苷类的任何品种均具肾毒性、耳毒性（耳蜗、前庭）和神经肌肉阻滞作用，因此用药期间应监测肾功能（尿常规、血尿素氮、血肌酐），严密观察患者听力及前庭功能，注意观察神经肌肉阻滞症状。一旦出现上述不良反应先兆时，须及时停药。需注意局部用药时亦有可能
浅谈氨基糖苷类抗生素的适应症与注意事项 【关键词】抗生素适应症注意事项氨基糖苷类 临床常用的氨基糖苷类抗生素主要包括：①对肠杆菌科和葡萄球菌属细菌有良好抗菌作用，但对铜绿假单胞菌无作用者，如链霉素、卡那霉素、核糖霉素。其中链霉素对葡萄球菌等革兰阳性球菌作用差，但对结核分枝杆菌有强大作用。②对肠杆菌科细菌和铜绿假单胞菌等革兰阴性杆菌具强大抗菌活性，对葡萄球菌属亦有良好作用者，如庆大霉素、妥布霉素、奈替米星、阿米卡星、异帕米星、小诺米星、依替米星。③抗菌谱与卡那霉素相似，由于毒性较大，现仅供口服或局部应用者，如新霉素与巴龙霉素，后者对阿米巴原虫和隐孢子虫有较好作用。此外尚有大观霉素，用于单纯性淋病的治疗。所有氨基糖苷类药物对肺炎链球菌、溶血性链球菌的抗菌作用均差。 (一)适应证 1．中、重度肠杆菌科细菌等革兰阴性杆菌感染。 2．中、重度铜绿假单胞菌感染。治疗此类感染常需与具有抗铜绿假单胞菌作用的B内酰胺类或其他抗生素联合应用。 3．严重葡萄球菌或肠球菌感染治疗的联合用药之一(非首选)。 4．链霉素或庆大霉素亦可用于土拉菌病、鼠疫及布鲁菌病，后者的治疗需与其他药物联合应用。 5．链霉素可用于结核病联合疗法。 6．新霉素口服可用于结肠手术前准备，或局部用药。7．巴龙霉素可用于肠道隐孢子虫病。8．大观霉素仅适用于单纯性淋病。 (二)注意事项 1．对氨基糖苷类过敏的患者禁用。 2．任何一种氨基糖苷类的任一品种均具肾毒性、耳毒性(耳蜗、前庭)和神经肌肉阻滞作用，因此用药期间应监测肾功能(尿常规、血尿素氮、血肌酐)，严密观察患者听力及前庭功能，注意观察神经肌肉阻滞症状。一旦出现上述不良反应先兆时，须及时停药。需注意局部用药时亦有可能发生上述不良反应。 3．氨基糖苷类抗生素对社区获得上、下呼吸道感染的主要病原菌如肺炎链球菌、溶血性链球菌抗菌作用差，又有明显的耳、肾毒性，因此对门、急诊中常见的上、下呼吸道细菌性感染不宜选用本类药物治疗。由于其毒性反应，本类药物也不宜用于单纯性上、下尿路感染初发病例的治疗。 4．肾功能减退患者应用本类药物时，需根据其肾功能减退程度减量给药，并应进行血药浓度监测调整给药方案，实现个体化给药。 5．新生儿、婴幼儿、老年患者应尽量避免使用本类药物。临床有明确指征需应用时，则应进行血药浓度监测．根据监测结果调整给药方案。 6．妊娠期患者应避免使用：哺乳期患者应避免使用或用药期间停止哺乳。 7．本类药物不宜与其他肾毒性药物、耳毒性药物、神经肌肉阻滞剂或强利尿剂同用。与注射用第一代头孢菌素类合用时可能增加肾毒性。 8．本类药物不可用于眼内或结膜下给药，因可能引起黄斑坏死。
第八章核苷酸代谢 【大纲要求】 一、掌握 1．嘌呤、嘧啶核苷酸从头合成原料、部位、特点； 2．嘌呤、嘧啶核苷酸的分解代谢产物； 3．脱氧（核糖）核苷酸的生成。 二、熟悉 1．嘌呤和嘧啶核苷酸的补救合成； 2．嘌呤、嘧啶核苷酸的抗代谢物。 三、了解 1．嘌呤、嘧啶核苷酸从头合成途径及调节； 2．嘌呤核苷酸的互相转变。 【重点及难点提要】 一、重点难点 1．重点：嘌呤核苷酸、嘧啶核苷酸合成的从头合成途径，从头合成的原料及关键步骤、关键酶。 2．难点：嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的从头合成代谢调节机制；核苷酸合成代谢过程中的一些抗代谢物，以及它们的作用机理。 二、教学内容概要 核苷酸具有多种重要的生理功能，其中最主要的是作为合成核酸分子的原料。除此，还参与能量代谢、代谢调节等过程。人体内的核苷酸主要由机体细胞自身合成，不属于营养必需物质。 体内嘌呤核苷酸的合成有两条途径：从头合成和补救合成。从头合成的原料是磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及CO2等简单物质，其合成特点：在磷酸核糖焦磷酸（PRPP）的基础上经过一系列酶促反应，逐步形成嘌呤环。首先生成IMP，然后再分别转变成AMP和GMP。从头合成过程受着精确的反馈调节。补救合成实际上是现成嘌呤或嘌呤核苷的重新利用，虽然合成量极少，但对脑、骨髓等组织具有重要意义。 机体也可以从头合成嘧啶核苷酸，但不同的是先合成嘧啶环，再磷酸核糖化而生成核苷酸。嘧啶核苷酸的从头合成也受反馈调控。 体内脱氧核糖核苷酸合成有两条途径：一是在相应的二磷酸核苷水平上还原生成；二是dUMP转变生成TMP，其甲基供体为N5，N10-甲烯四氢叶酸。 根据嘌呤和嘧啶核苷酸的合成过程，可以设计多种抗代谢物，包括嘌呤、嘧啶类似物，叶酸类似物，氨基酸类似物等。这些抗代谢物在抗肿瘤治疗中有重要作用。 嘌呤在人体内分解代谢的终产物是尿酸，黄嘌呤氧化酶是这个代谢过程的重要酶。痛风症主要是由于嘌呤代谢异常，尿酸生成过多而引起的。嘧啶分解后产生的β氨基酸可随尿排出或进一步代谢。 【自测题】 一、选择题 【A型题】 1．关于嘌呤核苷酸的合成描述正确的是 A．利用氨基酸、一碳单位和CO2为原料，首先合成嘌呤环再与5-磷酸核糖结合而成 B．以一碳单位、CO2、NH3和5—磷酸核糖为原料直接合成 C．5—磷酸核糖为起始物，在酶的催化下与ATP作用生成PRPP，再与氨基酸、CO2和一碳单位作用，逐步形成嘌呤核苷酸 D．在氨基甲酰磷酸的基础上，逐步合成嘌呤核苷酸 E．首先合成黄嘌呤核苷酸（XMP），再转变成AMP和GMP
药学知识：慎用耳毒性药物 耳毒性药物是指毒副作用损害人的第八对脑神经（位听神经），造成人眩晕、耳鸣、耳聋等的药物，主要包括抗生素、抗肿瘤药、解热镇痛抗炎药、利尿药等药物。抗生素1氨基糖苷类抗生素常见的耳毒性氨基糖苷类抗生素有链霉素、卡那霉素、庆大霉素、丁胺卡那霉素、小诺霉素、妥布霉素等。所有的氨基糖苷类抗生素都具有损害内耳的副作用。用药注意： 1、不要同时或先后在局部或全身应用两种或更多种氨基糖 苷类抗生素，因这样可增加耳毒性。 2、不要将该类药物与其他耳毒性药物（乳糖酸红霉素等）、强利尿药（如呋喃苯胺酸、利尿酸等）、卷曲霉素、顺铂、 去甲万古霉素等联合使用，因这样耳中毒的可能性增加。 3、该类药物与碱性药物（如碳酸氢钠、氨茶碱等）联合使用，抗菌效能可增强，但耳毒性也增强，必须慎重。 4、除链霉素之外，所有的氨基糖苷类抗生素都禁用于6岁 以内儿童、孕妇及65岁以上老人。链霉素禁用于新生儿和 早产儿。2大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素包括红霉素、竹桃霉素、螺旋霉素、麦迪霉素、琥乙红霉素、罗红霉素、克拉霉素、阿奇霉素等，多数口服，其耳毒性副作用少见，在大环内酯类中只见于乳糖酸红霉素具有耳毒性。
用药注意： 1、肝肾功能不全、50岁以上的患者、孕妇及正在哺乳的妇女慎用。在这些情况下，乳糖酸红霉素可减量使用，用量以患者具体情况而定，一般应小于2.0g/d。 2、乳糖酸红霉素每日量> 4g，肝肾衰竭患者每日用量> 2g,，疗程> 10~14时，易发生耳中毒。 3、应尽量避免与氨基糖苷类抗生素合用。解热镇痛抗炎药 解热镇痛抗炎药又称非甾体类抗炎镇痛药，是一类具有解热、镇痛而且大多数还有较强的抗炎和抗风湿作用的药物，可分为解热镇痛和消炎镇痛药两大类。前者包括解热作用较强的水杨酸类、对乙酰氨基酚、安乃近等，后者包括消炎作用较强，对炎症性疼痛较为有效的吲哚美辛（消炎痛）、苄达明（炎痛静）、吡罗昔康（炎痛喜康）、布洛芬等。1乙酰水杨酸水杨酸类药物引起耳毒性作用的原因是由于内耳外淋巴 中起血管舒张作用的前列腺素水平的降低，起血管收缩作用的白三烯水平的提高，以及耳蜗血流减少所致。 用药注意： 1、有过敏史者禁用；哮喘患者慎用。 2、本品易于通过胎盘，可在乳汁中排泄，孕、产妇应慎用。 3、小儿、老年患者服用易出现毒性反应，尤其是脱水患者 应减量服用。 4、每日用量超过2.7g或血药浓度超过200vg/ml可导致水
氨基糖苷类抗生素不良反应 1.耳毒性 氨基糖苷类抗生素在耳蜗毛细胞中的主要积聚部位是线粒体和溶酶体。氨基糖苷类抗生素引起的细胞内氧自由基活动增强是毛细胞损害的重要因素之一，因此局部或者全身应用氧自由基清除剂可以保护耳蜗免受氨基糖苷类抗生素的损害。钙激活的蛋白酶在氨基糖苷类抗生素引起的毛细胞破坏过程中同样扮演了重要的角色，因此抑制钙激活蛋白酶的活性也能有效保护耳蜗毛细胞。急性氨基糖苷类抗生素耳中毒引起的毛细胞破坏大都死于细胞凋亡，其凋亡原因主要是因为线粒体被药物特异性结合并破坏后，其内部的细胞色素C被释放到细胞质中，因而刺激了Caspase－9并激发其下游的Caspase－3，从而导致毛细胞的程序化死亡。与此不同的是，慢性氨基糖苷类抗生素耳中毒引起的毛细胞破坏不仅包括细胞凋亡而且涉及细胞坏死。在氨基糖苷类抗生素引起的毛细胞坏死过程中，溶酶体的超载破裂最终造成毛细胞自溶性坏死是其典型特征。氨基糖苷类抗生素对螺旋神经节没有直接的毒性作用，但是在耳蜗毛细胞被破坏之后，螺旋神经节往往由于缺乏神经营养因子而发生延迟性神经元死亡。 2.肾毒性 氨基糖苷类与肾组织亲和力极高，大量集聚在肾皮质和髓质，使大量溶酶体肿胀破裂、减少能量产生；与钙离子络合，干扰了钙调节转动过程，引起肾小管肿胀，甚至急性坏死。肾功能减退又使氨基糖苷类血药浓度升高，进一步导致肾功能损伤。服用氨基糖苷类抗生素的5%--15%患者几天内出现肾功能失调，但及早停药可以恢复。临床可见蛋白尿、管型尿、尿中红细胞，严重者发生氮质血症及无尿。老年人、肾功能不全者慎用，忌与有肾毒性药物合用。多数肾功能损害是可逆的，但此损害导致肾排泄减弱而增加耳毒性。 3.过敏反应 过敏反应:即通常所谓变态反应，是各类药物都会出现的不良反应。 氨基糖苷类抗生素过敏反应主要于给药方式，合理用药和药物过敏史有密切关系。主要表现为皮疹，发热，血管神经性水肿，口周发麻剥脱性皮炎等症状，个别严重者会引起过敏性休克。氨基糖苷类用药过程至用药完成20分钟内属于出现过敏反应的高危时段。 代表药物：庆大霉素、卡那霉素、链霉素等 4.神经肌肉阻滞 氨基糖苷类药物会与突触前膜表面的钙离子结合部位结合，阻止乙酰胆碱的释放。乙酰胆碱是在突触间传导神经冲动的递质，抑制这种物质的释放会阻碍神经冲动在神经和肌肉之间的传导。此类不良反应严重者会产生肌肉麻痹甚至呼吸暂停。 开放分类： 氨基糖苷类抗生素不良反应氨基糖苷类抗生素不良反应神经肌肉阻滞过敏反应肾毒性耳毒性