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左旋多巴诱发异动症大鼠纹状体区P38及
GA P243表达的变化
王 岚,曹学兵,孙圣刚,徐 岩
(华中科技大学同济医学院附属协和医院神经内科,湖北武汉430022)
摘要:目的 观察帕金森病(Parkinson disease,PD)大鼠经慢性间断性左旋多巴(levodopa,L2dopa)治疗后纹状体区域突触功能的变化。方法 62羟多巴胺(62O HDA)脑立体定位注射制备偏侧PD大鼠模型,复方L2dopa甲酯治疗4周[按体重20mg/(kg?d),分2次进行腹腔注射]建立异动症(levodopa induced dyskinesias,L ID)大鼠模型,采用免疫组化方法检测PD组和L ID组纹状体内突触素(synaptophysin,P38)及生长相关蛋白(growth2 associated protein,GAP243)的表达。结果 PD大鼠损毁侧P38免疫反应阳性颗粒的数密度[(010021±010005)个/μm2]和面密度(01045±0101)均明显高于健侧[分别为(010150±010006)个/μm2,(01027±01009)](P<0101),GAP243阳性颗粒面密度(01015±010003)高于健侧(0101±0100027)(P<0105);L ID大鼠经L2dopa治疗后两者表达进一步增多,与PD组大鼠损毁侧相比差异有显著性(均P<0105)。结论 慢性L2dopa治疗进一步促进了PD大鼠纹状体区域P38及GA P243的高表达,可能涉及皮质纹状体病理性长时程增强的突触前机制,提示皮质2纹状体环路的突触可塑性与L ID发生密切相关。
关键词:帕金森病;左旋多巴诱发异动症;突触可塑性
中图分类号:R74215 文献标识码:A 文章编号:100622963(2005)0120010205
Study on P38and G AP243Expressions in Striatum of L2dopa Induced
Dyskinesias R ats
WAN G Lan,CAO Xue2bing,SUN Sheng2gang,XU Yan
(Depart ment of Neurology,Xiehe Hospital,Tongji Medical College,Huazhong University of Science and
Technology,Hubei Wuhan430022,China)
ABSTRACT:Objective To explore the synaptic f unctional plasticity of striatal neuron in rats with Parkinson disease(PD)and levodopa2induced dyskinesias(L ID).Methods The PD rats were prepared by unilateral injec2 tion with62O HDA in the substantia nigra and then treated with levodopa[20mg/(kg?d)]twice a day for4 weeks.The normal rats was accepted the same levodopa pulsative treatment as the control group.Immunocyto chemistry was carried out to test the changes of synaptophysin(P38)and growth2associated protein(GA P243)ex2 pressions in the striatum.R esults In PD group,the amount and dimension density of P38immunopositive termi2 nals increased in striatum as compared with control group(P<0.01),and the dimension density of GA P243im2 munostaining increased as well(P<0.05).But treatment with L2dopa promoted f urther the high expression of P38and GA P243,they were significantly higher than the PD group(P<0105).Conclusions Chronic intermittent levodopa treatment improved expression of synaptic GA P243and synaptic vesicle proteins which probably involved in the pre2synaptic mechanisms of long2term potentiation at cortico2striatalprojection.These results suggest that the synaptic plasticity of corticostriatal synap se may play an important role in the development of L ID.
收稿日期:2003206210;修订日期:2003207220
作者简介:王岚(19722),女,湖北省人,在读硕士,主治医师。
曹学兵(19682),男,湖北省人,博士,副教授(副主任医师),硕士生导师,主要从事帕金森病和重症肌无力研究。通讯地址:华中科技大学同济医学院附属协和医院神经内科,武汉430022。联系电话:(027)85726203。E2mail:caozq@https://www.doczj.com/doc/156115752.html,。(通讯作者)
K ey w ords:Parkinson disease;levodopa induced dyskinesias;synaptic plasticity
左旋多巴(levodopa,L2dopa)作为治疗帕金森病(Parkinson disease,PD)的临床一线药物已40余年,人们发现用药5～10年后50%以上患者不仅出现疗效减退而且还出现一些异常不自主运动,即L2dopa诱发的异动症(levodopa induced dyski2 nesias,L ID)。国外近期研究表明,L ID的发生与L2dopa长期治疗诱发的皮质纹状体病理性长时程增强(long2term potentiation,L TP)形成密切相关[1]。纹状体突触可塑性的改变对L TP形成与维持具重要作用。此研究利用L2dopa治疗偏侧PD 大鼠复制出L ID模型,观察纹状体区突触素(syn2 aptop hysin,P38)和生长相关蛋白(growt h2associ2 ated p rotein,GA P243)的表达。
1 材料和方法
111 动物与分组 健康雄性3月龄SD大鼠60只,体重180～250g,由同济医学院实验动物中心提供。将大鼠随机分为PD组、L ID组及正常对照组,每组各20只,分别进行纹状体P38及GA P243的免疫组化染色。
112 动物模型的制备与评定 偏侧PD大鼠模型制备采用62羟多巴胺(62O HDA)立体定位注射术,即改良T HOMAS方法并验证模型成功与否。L ID组动物模型制备则取PD成功模型鼠,以10 mg/mL L2dopa和215mg/mL苄丝肼溶于含015 mg/mL乙醇和1mg/mL抗坏血酸的消毒生理盐水中进行治疗,L2dopa注射剂量为按体重20mg/ (kg?d),分2次于9:00和19:00腹腔注射,持续4周。治疗过程中进行行为学观察,每周2次。根据Lee等报道的L ID大鼠评分方法[2],于注射药物后每35min进行评分,持续140min,4次评分之和为最终得分。治疗结束后行为学评分总计≥20分者为典型的L ID模型鼠。对照组采用正常大鼠于相同时间给予相同剂量的复方L2dopa治疗。113 P38及G AP243免疫组化染色 每组大鼠各取10只,以100mg/mL水合氯醛(按体重800 mg/kg)深度麻醉后仰卧固定,常规灌注固定,断头取脑,将纹状体组织块置于同一灌注液中固定4h 后入200mg/mL蔗糖溶液过夜。次日行冠状连续冷冻切片,片厚30μm,随机选取纹状体层面的切片,采用SABC法行免疫组化染色,并以葡萄糖氧化酶2DAB硫酸镍胺(GDN)法显色。兔抗鼠P38多克隆抗体及兔抗鼠GA P243多克隆抗体的工作效价分别为1∶200及1∶100。
114 图像分析及统计学处理 采用HPIAS21000型高清晰病理彩色图像分析系统对切片中阳性颗粒的数密度及面密度进行分析(分析面积为1118613μm2),所有切片均采用统一放大倍数(×100)及在同一光强度下分析。所得数据以均数±标准差( x±s)表示,统计分析组内采用配对资料t 检验,组间差异分析采用方差分析,检验水平为a=0105。
2 结果
211 行为学观察 接受慢性间断性L2dopa治疗的20只PD大鼠有13只出现L ID。出现L ID的时间个体间差异较大,平均(715±610)d,且最终L ID的行为学评分亦存在差异,平均评分为4918±1013。另7只大鼠中有2只不明原因死亡,5只未出现显著L ID表现,但也有出现易激惹、烦躁等反应者。而正常大鼠予以相同条件的L2dopa治疗过程中无一出现上述行为学改变。
L ID组大鼠行为学观察结果显示,L2dopa的波动性治疗诱使PD大鼠逐渐出现对侧旋转行为及一系列刻板动作,但仅局限于62O HDA损毁对侧。根据其局部特征可分为3种亚型,即对侧上肢的节律性抖动或呈强直状态,头颈及躯干部向对侧扭转,下颌出现节律性咬合动作伴有舌伸出等。这些异常运动出现的时间与L2dopa血浆剂峰浓度及药代动力学相吻合。随治疗时间的延长,旋转次数逐渐增多,刻板动作更加典型,且不易被外界刺激所干扰。
212 纹状体区P38及G AP243的表达 在各组大鼠纹状体切片中,P38及GA P243免疫阳性反应颗粒弥散存在,以外侧部居多,表现为圆形、小点状颗粒。与健侧比较,PD大鼠损毁侧P38免疫反应阳性颗粒的数密度及面密度明显增多,差异有极显著性(P<0101),同时GA P243阳性颗粒的面密度明显增多,差异有显著性(P<0105);而L ID大鼠中,损毁侧P38及GA P243阳性颗粒的数密度和面密度均明显增多,差异也有显著性(P<0101)。损毁侧内比较,L ID组P38及GA P243阳性颗粒面密度均高于PD组大鼠,差异有显著性(P<0105)。3组间的健侧比较,差异无显著性(P>0105)(表1～
表2,图1～6)。
表1 各组大鼠纹状体区P38的表达
T able1P38expression in striatum of rats in every group( x±s)
Group n
Amount density(n/μm2)
Intact side Lesioned side
Dimension density
Intact side Lesioned side
PD20010015±010*********±010*********±010*******±010103
L ID20010014±010*********±010*********±010********±0100093△
Control20010016±0100035010018±010********±010********±01011
3P<0101compared wit h intact side;△P<0105compared wit h lesioned side of PD group
表2 各组大鼠纹状体区GA P243的表达
T able2 GAP243expression in striatum of rats in every group( x±s)
Group n
Amount density(n/μm2)
Intact side Lesioned side
Dimension density
Intact side Lesioned side
PD20010008±010*********±010********±010*********±0100033 L ID20010008±010*********±010003△01012±010********±01005△# Control20010005±010********±010********±010*********±010003 3P<0105,△P<0101compared wit h intact side;#P<0105compared wit h lesioned side of PD group
图1 正常大鼠纹状体P38阳性颗粒分布
Fig1 Distribution of P382positive terminals in normal group
图2 PD组大鼠纹状体内P38阳性颗粒增多
Fig2 The expression of P382positve terminals in PD group increase
图3 L ID组大鼠纹状体内P38阳性颗粒明显增加
Fig3 The expression of P382positive terminals in L ID group increased remarkabely
图4 正常大鼠纹状体内GAP243阳性颗粒散在分布
Fig4 Distribution of GAP243immunoactivity in normal group
图5 PD组大鼠纹状体内GAP243阳性颗粒增多
Fig5 Distribution of GA P243immunoactivity in PD group was more t han t hat of t he control
图6 L ID组大鼠纹状体内GAP243阳性颗粒明显增多
Fig6 Distribution of GAP243immunoactivity in L ID group increased furt her
3 讨论
P38及GA P243为突触相关蛋白,分别在突触囊泡膜及突触末梢表达,其含量增加与突触生长发育、突触网络形成、突触神经递质的释放密切相关。GA P243为生长相关蛋白,涉及轴突末梢的生长及突触结构重建。而P38则参与多种突触相关活动,与其他囊泡蛋白相互配合调节突触囊泡的停靠与融合,实现Ca2+依赖性神经递质释放过程。最近的研究进一步证实,P38和GA P243除作为突触结构及功能的标记物外,也参与突触可塑性发育,与L TP的产生及维持有关。这些研究提示,上述两种突触蛋白功能对突触可塑性的必要性,是研究突触重塑改变的可靠指标。此研究结果显示,PD 组大鼠多巴胺(DA)失神经支配后GA P243在背外侧表达轻度增多,纹状体内P38含量增加。而长期L2dopa治疗更加促进了L ID组大鼠纹状体中二者的异常表达。
PD的病理特征是黑质DA能神经元进行性变性、脱失,纹状体内DA含量下降。当纹状体内DA减少80%以上时临床才会出现PD症状,提示在疾病早期补偿机制已发挥作用,黑质神经元轴突的萌芽外生则为其中之一[3]。Finkelstein等通过实验发现,损毁侧黑质DA神经元传入神经的主导区域,DA末梢出现旺盛的萌芽生长,并伴有轴突曲张静脉增大[3]。因此作者推测,PD组大鼠背侧GA P243表达的增多与其补偿机制相关,提示其轴突有萌芽外生现象。这种再生机制尚不明确,且再生的DA纤维能否在其原位重新构成突触联系,是否具有正常的突触功能,尚有待进一步证实。P38含量的增多则可能与皮质纹状体活性增强相关(突触囊泡相关蛋白45%～50%位于皮质纹状体突触前末梢内)。解剖学研究发现,D2受体位于皮质纹状体末梢,抑制谷氨酸(Glu)的释放。PD时由于缺乏DA的刺激,D2受体抑制作用被解除,从而使皮质纹状体突触活性增强,Glu释放作用增强[4],而神经递质的释放依赖于突触蛋白的功能。据此作者推测,PD组大鼠中GA P243及P38的变化涉及DA失神经支配后的补偿机制。这些改变可能有利于维持正常脑功能。
此实验结果证实,L2dopa的长期治疗诱发PD 大鼠出现一系列行为学改变,并首次发现L ID大鼠纹状体区域P38和GA P243突触前出现过度表达和聚集,提示纹状体内突触功能的变化与L ID 的发生密切相关。
通过近年来的动物实验研究作者推测,P38和GA P243的过度表达与皮质纹状体病理性L TP的突触前机制相关。目前皮质纹状体病理性L TP的产生在L ID发生机制中的作用已成为众多学者研究的焦点。研究结果显示,长期L2dopa治疗导致纹状体Glu受体异常磷酸化,NMDA受体通道的激活及Ca2+内流是L TP产生的基础。同时也有证据表明,L TP诱导和维持过程中伴有突触前改变[5]。突触后神经元信息的改变使其树突棘释放逆行性可塑性因子,弥散至突触前末梢,激活第二信使。其中的关键环节之一是突触前蛋白激酶C 的激活,作为其底物之一的GA P243则出现表达上调,磷酸化作用增强[6]。Hulo等指出磷酸化GA P243的过度表达引起L TP,电生理记录发现在高频刺激下成对脉冲易化作用及对刺激反应的总和作用均增强[7]。因此,作者推测GA P243表达增强可能参与L ID发生过程中L TP的诱导与维持。
P38同样也是L TP表达过程中突触前成分改变的标志物之一。在高频强直刺激海马齿状回诱发L TP的实验中发现,L TP的产生伴随突触后GluR1受体数量的增多及快速而持久的突触前P38增加,GluR1受体和P38共同作用的位点也同样增加[5,8]。P38的聚集和增加可能与细胞骨架蛋白的介导、蛋白质合成及新的突触形成相关,从而实现已存在突触功能的转换,即实现“静止性突触”向“功能性突触”的转换,参与囊泡的再循环和神经递质的释放,维持L TP[5,8,9]。
该研究结果表明,长期L2dopa治疗可诱发PD 大鼠出现运动障碍即L ID,这种L ID的发生与纹状体突触前及突触形态和功能的改变密切相关,并可能涉及病理性L TP形成机制。
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(下转第25页)
毒性损伤加重,以及Ade从组织中漏出增加有关。生理情况下,Ade的产生取决于细胞内能量供需的平衡状态,当能量需求大于供给时,细胞内外的A TP降解为ADP和AM P,AM P在5′核苷酸酶的催化作用下生成Ade;A TP也可在腺苷环化酶的作用下生成cAM P,cAM P经磷酸二酯酶作用形成AM P,再经过5′核苷酸酶催化生成Ade。作者对腺苷酸含量的检测表明,与模型组同时间点相比, 32N P预处理组A TP降低同时并不伴有AM P显著增高,因而预处理后Ade水平增高可能是通过增强其他旁路途径合成。Ade在低氧过程中可能对细胞活性具有重要调节作用。Aketa等[3]分别提前3、24h给沙土鼠32N P预处理(按体重4mg/ kg),发现预处理后海马脑片低氧去极(HD)显著延长,场兴奋性突触后电位恢复增强。认为内源性Ade释放可能通过激活Ade A1受体而延迟或阻断缺血缺氧诱发的兴奋性氨基酸释放,抑制Ca2+内流。Ade受体阻断剂可使上述效应终止。目前尚不清楚Ade水平增高在32N P化学预处理保护DA 神经元中的作用及意义,相关机制尚有待进一步研究。
据此认为,32N P预处理保护DA神经元可能并不仅是通过对能量代谢的简单抑制,而更可能是充当某种信号刺激,从而启动一系列内源性保护机制。32N P预处理低代谢状态可能是组织或细胞的一种保护性适应。32N P轻度抑制氧化磷酸化过程不仅有利于细胞能量储备、增强对后续抑制的耐受,而且在预处理保护效应作用机制中可能还具有重要意义。32N P预处理可引起Ade水平增高,它在32N P预处理保护DA神经元过程中可能具有重要调控作用。参考文献:
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α、β及多巴胺受体激动药 ●多巴胺（DA） ●DA是合成NE的前体 ●药用为人工合成品 ●体内过程 ●p.o无效，多采用静脉滴注 ●易被MAO和COMT代谢 ●不易穿过BBB，外源性DA几乎无中枢作用（左旋多巴） 多巴胺（DA） ●药理作用：主要激动DA受体，也可激动α和β受体 ●1、兴奋心脏 ●激动β1受体，兴奋心脏，作用弱于异丙肾上腺素 ●促进NE释放，正性肌力作用较强 ●小剂量：心肌收缩力 +，心输出量 +，心率变化不明显●大剂量：心率 + ●2、血管 ●作用于血管的α受体和DA受体 ●小剂量舒张血管：收缩压 +，舒张压不变，脉压 +（DA）●大剂量收缩血管：收缩压 +，舒张压 +，脉压 -（α） 多巴胺（DA） ●3、肾脏 ●小剂量 ●激动肾血管D1受体，舒张肾血管，肾小球滤过率增加 ●抑制肾小管重吸收钠，有排钠利尿作用 ●大剂量 ●激动肾血管α受体，收缩肾血管 多巴胺（DA） ●临床应用 ●抗休克，如心源性休克、感染性休克和出血性休克 ●对于伴有心肌收缩力减弱或肾功能不良的休克疗效好 ●急性肾衰，与利尿药合用 ●充血性心力衰竭 ●不良反应 ●恶心，呕吐，心动过速，心律失常 ●大剂量引起肾血管收缩，导致肾功能下降 ●禁忌症 ●高血压，器质性心脏病患者禁用
●肾上腺素 ●α、β受体兴奋药，肾上腺素是代表 ●血管收缩血压升，局麻用它延时间 ●局部止血效明显，过敏休克是首选 ●心脏兴奋气管扩，哮喘持续它能缓 ●心跳骤停用“三联”，应用注意心血管 ●α受体被阻断，升压作用被翻转 老三联针：肾上腺素，去甲肾上腺素，异丙肾上腺素新三联针：肾上腺素，阿托品，利多卡因 ●去甲肾上腺素 ●去甲强烈缩血管，升压作用不翻转 ●只能静滴要缓慢，引起肾衰很常见 ●用药期间看尿量，休克早用间羟胺 ●异丙肾上腺素 ●异丙扩张支气管，哮喘急发它能缓 ●扩张血管治“感染”，血容补足效才显 ●兴奋心脏复心跳，加速传导律不乱 ●哮喘耐受防猝死，甲亢冠心切莫选
左旋多巴可作为帕金森病初始治疗首选 在前不久《The lancet》杂志中，Richard Gray教授以及英国PD MED联合小组报道了一项大型临床研究高度受期待的结果，表明左旋多巴作为PD初始治疗效果最佳。来自加拿大Anthony E Lang以及Connie Marras两位学者对该研究进行了同期述评，并围绕此问题进行了讨论。 该研究评估了早期帕金森病（PD）患者平均随访3年，最长随访7年的预后。总共1620例患者采用3种不同的初始治疗方案：左旋多巴治疗（528例患者）或者其他两种无左旋多巴的方法，即多巴胺能受体激动剂治疗（632例患者）或单胺氧化酶B抑制剂（MAOBI; 460例患者）治疗。 该研究结果显示，与其他两种治疗方法相比，初始采用左旋多巴治疗有较小的但持续性获益，初始采用MAOBI治疗与多巴胺受体激动剂治疗疗效相似，且不如左旋多巴治疗。该研究有两项主要终点指标，第一项为39项帕金森病问卷（PDQ-39）运动能力分量表，左旋多巴治疗的患者在PDQ-39运动能力分量表平均评分方面高于其他两种不用左旋多巴治疗患者1.8分。该研究第二项主要终点包括一项成本效用分析，将单独报道。 三个重要问题 有关这项报道也许我们应该问的最重要的问题是：首先，在研究治疗组之间预后的差异有多重要或者临床意义如何？其次，该研究的结果是出乎意料的吗？再次，这些结果会改变临床实践吗？ 首先，有关研究治疗组之间预后差异重要性方面，尽管支持初始采用左旋多巴治疗的差异很显著且持续存在，但这种差异很小，甚至达不到研究预定的最小临床显著差异（定义为PDQ-39运动能力分量表6分）。 作者强调说，初始采用左旋多巴或MAOBI治疗相较于多巴胺受体激动剂的优势在7年内都持续存在。也许另一种结论应该这样表达，无左旋多巴治疗组主要终点指标的差异也并未造成短期或长期有害的影响。因此，不能指责临床医生在他们的实践中选择这些其他的治疗方法。 其次，在结果的预期方面，左旋多巴是治疗帕金森病最有效的治疗方法，这是被广泛认可和接受的。那么为什么要如此强调不采用左旋多巴治疗的观念呢？这个观念导致一个非常不幸的所谓的“左旋多巴恐惧症”，导致许多医生（最终是许多患者）拒绝使用该病的最好的治疗方法。 这个问题需追溯到有一段时间存在这样的担心，即左旋多巴对残留的多巴胺能神经元有毒，可能增加多巴胺运转，加重氧化损伤。但这些担心大部分已经消散，留下最主要的担心是，与多巴胺受体激动剂相比，左旋多巴治疗增加运动并发症（包括异动症和运动症状波动）的风险。 PD MED研究的一个主要结果是接受初始左旋多巴治疗的患者与其他组患者表现一样好，甚至更佳，尽管其不自主运动的发生率更高。然而，较小的发病年龄可能是左旋多巴诱导的
帕金森病例七则 帕金森病例一：小写症 年龄：50 性别：男 症状：一年前出现右手静止性震颤，小写症，轻度右肩疼痛和步态缓慢。查体显示典型的静止性震颤和右侧半身运动迟缓，诊断为帕金森病，H-Y 分期为1期。 策略：考虑是否药物治疗，这样的患者通常在早期就需要药物控制，而年龄较小的患者尽量避免应用左旋多巴制剂，首选多巴胺能受体激动剂。 帕金森病例二：抑郁
年龄：30 性别：女 策略：6个月的帕金森病表现同时伴有抑郁。其主要临床表现是夜间双足痉挛导致无法入睡，右侧半身的震颤和运动迟缓，睡眠四十五分钟后上述症状消失。 策略：许多帕金森病患者有足部肌张力障碍，睡眠后帕金森病症状能显著改善。有些患者容易发生左旋多巴诱导的异动症。因此这些患者应尽可能推迟服用左旋多巴制剂，多巴胺能受体激动剂才是合理的药物，普拉克索对于伴有抑郁症的帕金森病患者效果较好。 帕金森病例三：缺乏平衡
年龄：75 性别：男 症状：病史3年，步态缓慢伴不稳感。查体牵拉试验后缺乏恢复平衡的能力，H-Y分期为3期。 策略：防止帕金森病患者跌倒十分必要，因为老年患者发生髋部骨折的病死率和障碍功能都很严重。对于70岁以上患者应选择左旋多巴制剂而不是多巴胺受体激动剂量。左旋多巴类药物比受体激动剂对姿势不稳的疗效更好。老年患者服用左旋多巴比服用多巴胺受体激动剂出现幻觉、困倦和体位性低血压的几率要低。70岁以上患者比年轻患者发生运动波动和异动症的可能性小。对于本例患者可以服用复方多巴，常用剂量为左旋多巴达到600－700毫克/天。对于有姿势不稳容易跌倒的患者可增加左旋多巴剂量直到姿势不稳得到改善或者出现不良反应。
关于多巴胺的用量 多巴胺的使用剂量要视你的使用目的而定。它是正性心血管活性药，alpha-受体、beta受体及多巴胺受体兴奋作用兼有，其产生效果如何完全取决于当时所用的剂量和滴速。 1。小剂量多巴胺（1～5 ug/kg/min)，仅是单纯beta受体及多巴胺受体兴奋作用，主要作用在于：扩张周围血管，加强心肌收缩，降低外周血管阻力，其作用结果是，心排血量增加，尿量得以增加，血压轻度改善。 2。中剂量多巴胺（5～15 ug/kg/min）是alpha-和beta-受体兴奋作用兼有，心肌收缩作用加强，外周血管收缩作用明显，血压得以升高，但尿量不见明显增加。（已经未见血管扩张作用）。 3。大剂量多巴胺（20 ug/kg/min）只有alpha-受体兴奋作用，如同间羟胺一样，主要作用只是外周血管收缩，血压得以明显增高，但外周血管阻力也同时显著增高，肾脏血流无增加，尿量未能改善，甚至减少，或无尿。 在我工作中的实际运用中，对于心衰的病人，比较喜欢用小剂量的多巴胺、多巴酚丁胺、速尿等药物配伍使用，但对于低血压休克的病人，常联用间羟胺通过微量泵控制适当滴速。1：在血容量不足的情况下建议先补充有效血容量，再使用血管活性药物。 2：单纯使用多巴胺来维持血压，效果较为缓慢，而且临床中该药使心率增快明显，故大部分情况可连用间羟胺，我们常用多巴胺200mg+间羟胺100mg+NS 20ml泵入来升压，效果不错。3：若是感染性休克造成的顽固性低血压，若单独使用多巴胺效果不好，可连用去甲肾上腺素。4：若心排出量不足，可使用小中剂量的多巴胺连用多巴酚丁胺。 5：关于小剂量多巴胺的"肾脏血流灌注改善"讲法，目前认为不能保护肾功能和减少死亡率，故已不主张应用。
氯氮平治疗帕金森病左旋多巴诱导的异动症的临床观察 摘要：目的：探讨使用氯氮平治疗帕金森病左旋多巴诱导的异动症的临床效果。方法：主要选取2015年3月-2017年4月期间接受的32例患者，随机分成治疗 组与对照组，每组各16例，两组均用常规的药物治疗，在常规治疗基础上治疗 组应用氯氮平治疗，对照组使用金刚烷胺治疗，比较两组治疗效果。结果：经过 不同药物治疗后，治疗组患者异动症评分显著低于对照组，运动功能评分则显著 高于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05）；治疗组不良反应发生率为 12.50%，明显低于对照组37.50%的发生率，差异也有统计学意义（P＜0.05）。 结论：氯氮平结合基础药物治疗帕金森病左旋多巴胺诱导的异动症有显著效果， 可改善患者异动症，促进患者运动功能的恢复，且不良反应较少。 关键词：氯氮平；帕金森病；左旋多巴；异动症 帕金森病属于第二大类神经系统变性疾病，患有该疾病的患者行动不不变， 可以应用左旋多巴以缓解患者的运动障碍，但是长期用药却会诱导出异动症，加 速患者运动障碍演变[1]。临床研究显示氯氮平能够明显减轻帕金森病左旋多巴诱 导的异动症情况。基于此，本次研究进行相关的实验探究，报道如下。 1 资料与方法 1.1 一般资料 选取本院于2015年3月-2017年4月期间接受的32例帕金森左旋多巴诱导 异动症的病患为研究对象，所有患者均符合英国帕金森病协会所制定的相关诊断 标准，且患者均为使用过左旋多巴治疗，出现异动症。本次研究也经过医学伦理 会批准且患者签注同意书，将患者随机分成治疗组与对照组。治疗组16例，男9例，女7例，平均年龄（64.2±6.3）岁，平均病程（9.6±2.4）年。对照组16例， 男8例，女8例，平均年龄（63.9±6.5），平均病程（9.4±2.2）年，两组在年龄、性别、病程等一般资料上差异无统计学意义（P＞0.05）。 1.2 方法 两组均用基础药物治疗，主要使用多巴丝肼（125～187.5mg，qid）联合普拉克索片（0.5～0.75mg，tid）治疗。治疗组使用氯氮平（12.5～25mg，bid），对 照则使用金刚烷胺（50mg，tid）治疗，且金刚烷胺治疗1周后提升到100mg，tid。 1.3 观察指标 （1）两组患者均在治疗前与治疗1个月后，使用UPDRSⅣ中异动症持续时 间（第32项）以及异动症残疾程度（第33项）评分综合判定患者异动症严重程度，使用UPDRSⅢ评价患者治疗前后运动功能[2]。（2）比较两组患者治疗过程 不良反应发生率。 1.4 统计学方法 使用SPSS19.0软件做统计学结果分析，计量资料使用（）表示，用t检验， 计数资料用（%）表示，用卡方检验，以P＜0.05表示差异有统计学意义。 2 结果 2.1 两组治疗前后异动症情况 两组在治疗前异动评分及运动功能评分差异无统计学意义（P＞0.05），而治 疗后，治疗组异动评分明显低于对照组，运动功能评分明显高于对照组，差异均
多巴胺药物的作用机理及其副作用 一、多巴胺的药理作用 多巴胺(dobamine)主要与多巴胺受体结合，产生多巴胺作用。为多巴胺受体激动药。在体内为合成去甲肾上腺素及肾上腺素的前体物，存在于外周交感神经、神经节和中枢神经系统，为中枢神经递质之一，但因不易透过血-脑脊液屏障，主要表现为外周作用。具有兴奋肾上腺素α、β受体的作用，但对β2受体作用较弱；同时也作用于肾脏和肠系膜血管、冠状动脉的多巴胺受体，为较理想的抗休克药物，其末梢作用较复杂。 1、小剂量静脉滴注(每分钟1～5μg/kg或每分钟200μg)时，多为β作用，心输出量增加、肾血流量增加（肾动脉和肾小球血管扩张）、尿量增加，临床上可见到明显的升血压效果，而心率增加不明显。 2、等剂量静脉滴注(每分钟5～20μg/kg或每分钟0.3～1mg)时由于α受体兴奋的缘故，虽然血压仍可升高，但由于外周血管收缩及肾血管的收缩作用，使心脏后负荷明显增加，心率亦可增快（多巴胺的正性频率作用出现）或减慢（升压反射所致），尿量反而减少（肾脏的有效滤过率下降）。 3、大剂量(每分钟1.5～3μg)时，由于其较强的α作用，组织灌注并不好，此时应加用扩血管药物，如硝普钠等扩血管药，减轻心脏的前后负荷，改善组织的灌注状态。一般情况下，如果多巴胺的用量已经达到或超过20ug/（kg? min）时，应及时加用第二种正性肌力药如多巴酚丁胺、肾上腺素、异丙肾上腺素等。二、多巴胺的配制和应用方法 多巴胺200mg加入5%GS 500ml中，可根据拟给病人的用量设定每小时的滴注量，用微量输液泵进行输注，或用每分钟滴数的方法进行简单计算（一般输液滴管乳头14~15滴为1ml)；也可用一简便的方法进行计算，即每小时输注的毫升数与病人的体重公斤数的数字相同时，其多巴胺的用量刚好为6.67ug/（kg? min），此数字可作为一常数以便于临床应用。 病人的体重（kg）×3（常数）为多巴胺的总剂量，用NS或GS稀释至50ml 后，用微量推注泵给药，每小时推注的毫升数即为病人应用的多巴胺的量化数。此方法配制的多巴胺溶液浓度较高，因此必须在有微量推注泵的情况下由中心静脉给药。
多巴胺的生理作用及其应用 乔博 胡剑青 张一弛 张文涛 关键词 多巴胺 突触传递 中枢神经系统递质 受体 帕金森病 摘要 多巴胺（DA）是一种中枢神经递质，由多巴胺能神经元合成并储存在囊泡中，可能是通过胞裂外排的方式由神经元释放。多巴胺作用于多巴胺受体，通过一系列反应，改变细胞膜对离子的通透性，从而产生生理作用。 多巴胺有调节躯体活动、精神活动、内分泌和心血管活动的作用。多巴胺能神经元的病变可导致多种疾病，如帕金森病，精神分裂症等。 1． 概述 多巴胺（DA）按系统命名法，名为邻苯二酚乙胺，属于儿茶酚胺类物质。其盐酸盐为白色、有光泽结晶。熔点243—249℃（分解）。无臭。味微苦。置于空气中及遇光时颜色渐变深。易溶于水。 在五十年代以前，多巴胺一直被认为是合成去甲肾上腺素的前体。瑞典哥德堡大学教授阿维德·卡尔森（Arvid Carlsson）在五十年代进行了一系列开拓性的研究，证实了多巴胺是脑内的一种重要的神经递质，并且还和帕金森病之间存在着密切的关系。此后，科学家们进行了大量关于多巴胺的研究，人们对多巴胺这个神奇的小分子在大脑内的作用的认识也不断加深。卡尔森也因为他的研究成果，获得了2000年的诺贝尔生理或医学奖。 2． 多巴胺作为神经递质 2.1 解释几个名词 黑质：在中脑被盖与大脑脚底之间有一大的灰质团块是黑质，见于中脑全长。黑质细胞富含黑色素，是脑内合成多巴胺的主要核团。黑质主要与端脑的新纹状体(尾状核和壳核)有往返纤维联系。在正常生理状态下，黑质是调节运动的重要中枢。 纹状体：是基底神经节的主要组成部分，是由尾状核及豆状核组成。豆状核又分为内侧的苍白球和外侧的壳核。纹状体分为新纹状体和旧纹状体两部分。 新纹状体：在发生学上比较年轻，包括尾状核及壳核，它们起源于端脑。在这两个神经细胞团中，含有大量的小细胞和较少的大细胞。小细胞接受来自大脑皮层各部以及来自丘脑的神经，因此，新纹状体直接受到大脑皮层的影响，而且还间接地受到通过丘脑传来的小脑以及其它锥体
中枢神经递质多巴胺（dopamine,DA） 1、DA受体及其亚型 应用放射性配体-受体结合法，1980年Seeman等将脑内DA受体分为D1、D2、D3、D4四种亚型。 1983年，根据应用选择性配基的研究结果及其与信号传导途径的耦联关系，将DA受体确定为D1 和D2 两种亚型。 近年来应用重组DNA克隆技术确定脑内存在5种DA亚型受体（D1、D2、D3、D4、D5 ），其中D1和D5亚型受体在药理学上符合上述D1亚型受体， D2、D3、D4受体则与上述D2亚型受体相符合，因此分别被称为D1样受体和D2样受体。 2、中枢DA神经系统 人类中枢DA通路主要分为4个通路：①黑质-纹状体通路：其胞体位于黑质致密区，主要支配纹状体，该通路含有的DA占全脑DA含量的70%以上，是锥体外系运动功能的高级中枢；②中脑-边缘通路：胞体位于顶盖腹侧区，主要支配伏隔核和嗅结节；③中脑-皮质通路：胞体位于顶盖腹侧区，支配前额叶、扣带回、内嗅脑和梨状回的皮层，中脑-边缘和中脑-皮质通路主要调控人类的精神活动，前者主要调控情绪反应，后者主要参与认知、思想、感觉、理解和推理能力的调控； ④结节-漏斗通路：胞体位于弓状核和室周核，DA神经末梢终止在漏斗核和正中隆起，主要调控垂体激素的分泌。 3、DA受体与神经精神疾病 各种病理因素导致黑质-纹状体通路的DA功能减弱均可以导致
帕金森病（Parkinson,s disease,PD）目前临床使用的抗PD药物根据此学说研发，补充DA的绝对不足和应用DA受体激动剂。 常见药物◆复方左旋多巴：以多巴丝肼片为代表（主要成分：左旋多巴和盐酸苄丝肼）。左旋多巴（levodopa,L-DOPA）是由酪氨酸形成儿茶酚胺的中间产物，即DA的前体，口服后绝大部分被肠粘膜等外周组织的L-芳香族氨基酸脱羧酶（AADC）脱羧形成多巴胺，仅1%左右的L-DOPA能进入中枢神经系统。苄丝肼为AADC抑制剂，可以增加血和脑内L-DOPA浓度3~4倍。 ◆儿茶酚-氧位-甲基转移酶（COMT）抑制剂: 代表药物托卡朋和恩他卡朋，L-DOPA在外周被AADC降解为DA，也可以被COMT代谢为3-O-甲基多巴，通过抑制L-DOPA在外周的代谢，使血浆L-DOPA浓度保持稳定。 ◆多巴胺受体激动剂：有2种，其一是麦角类，以溴隐亭为代表；其二是非麦角类，以普拉克索、吡贝地尔和罗匹尼罗为代表。 ◆单胺氧化酶B抑制剂：司来吉米为其代表药物，L-DOPA生成的多巴胺一部分通过突触前膜的摄取机制返回多巴胺能神经末梢，另一部分被单胺氧化酶（MAO）代谢，然后由肾脏排出。MAO分为A、B两型，MAO-A主要分布于肠道，其功能是对食物中、肠道内和血液循环中的单胺氧化脱氨进行解读；MAO-B主要分布于黑质-纹状体，降解DA。 精神分裂症（尤其是Ⅰ型）则是由于中脑-边缘和中脑-皮质通路
mTOR信号通路的激活在左旋多巴诱发异动症中的作用及机制研究目的：探討mTOR信号通路的激活在左旋多巴诱发异动症（L-dopa induced dyskinesia，LID）中的作用及可能机制。方法：60只普通雄性大鼠，其中选取10只作为健康对照组，皮下注射安慰剂葵花油2 mg/kg；其余50只采用鱼藤酮2 mg/kg，颈背部注射，以大鼠行为变化2～6分选为PD组；PD组大鼠L-dopa 10 mg+Benserazide诱导，制备LID模型，最终大鼠模型对照组（n=10），PD组（n=10），LID组（n=14）。Western Blot技术检测大鼠纹状体S6K的Thr389、S6Ser240/244表达及mTOR的蛋白活性（p70S6K）及免疫组织化学检测AMPA受体亚基GluR1、GluR2水平。结果：LID组大鼠Thr389、S6Ser240/244、代表mTOR蛋白活性p70S6K表达及GluR1、GluR2阳性细胞数均明显高于PD组及对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；PD组大鼠Thr389、S6Ser240/244、代表mTOR 蛋白活性p70S6K表达及GluR1、GluR2阳性细胞数均明显高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。结论：mTOR信号通路激活参与了PD及LID的发病，mTOR信号通路激活Thr389位点，进而激活S6K，引发S6Ser240/244激活，导致PD、LID的发生及进展。而且mTOR激活后，AMPA受体亚基GluR1、GluR2功能增强，对LID的发生也具有促进作用。 帕金森病（Parkinson’s disease，PD）为神经科临床常见病，其以中脑多巴胺能神经元的变性死亡为主要的病理改变。随后纹状体多巴胺含量显著性减少，从而致病出现临床症状。但目前，导致此病理改变的确切病因仍不甚清楚。目前的研究提示，年龄老化、遗传因素、氧化应激、环境等因素均可能参与此病例变化过程，可能为多因素的机制。左旋多巴（L-dopa）是临床治疗PD的主要药物之一，然而有文献报道显示L-dopa在治疗PD患者5年后，超过50%疗效减退，且引发了运动并发症—异动症（L-dopa induced dyskinesia，LID），此并发症难以控制[1]。LID一旦出现将长期存在，临床处理非常困难[2]，后续治疗费用十分高昂。mTOR是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，主要通过下游两个效应分子真核细胞翻译启始因子4E结合蛋白1（4E-BP1）和p70核糖体S6蛋白激酶（p70S6K）控制mRNA的起始翻译，调节蛋白质的合成。蛋白质的合成是一个受到高度调节的过程，目前所知的大多数翻译调节机制发生在蛋白质的起始翻译阶段。而mTOR是蛋白质的起始翻译阶段最主要的调节信号分子。大量研究资料表明，mTOR调节的蛋白质的合成在突触可塑性调节中发挥着重要的作用。研究发现，mTOR不仅在NMDA受体依赖的LTP起重要作用，同时在mGluR依赖的LTD （long-term depression）中发挥作用[3]，研究还发现mTOR、eIF4E（真核细胞翻译启始因子4E）以及4E-BP与突触后标志物共存，强烈提示了依赖于mTOR翻译机制的突触可塑性调节[4]。目前mTOR的激活是如何导致皮质纹状体突触的“病理性”尚未明确。本研究以大鼠模型研究左旋多巴诱发异动症与mTOR信号通路的激活的关系，从而探讨其作用及可能机制，现报道如下。 1 材料与方法 1.1 材料、试剂及仪器材料：健康雄性大鼠60只，体质量200～300 g（广州医学院）。试剂：葵花油、鱼藤酮均购于达安基因公司。阿扑吗啡、L-dopa、
多巴胺（受体）与心理活动的关系 多巴胺(Dopamine) (C6H3(OH)2-CH2-CH2-NH2) 由脑内分泌，可影响一个人的情绪。它正式的化学名称为4-(2-乙胺基)苯-1,2-二醇，简称「DA」。多巴胺是一种神经传导物质，用来帮助细胞传送脉冲的化学物质。这种脑内分泌主要负责大脑的情欲，感觉，将兴奋及开心的信息传递，也与上瘾有关。 多巴胺通过其相应的膜受体发挥作用,多巴胺受体为七个跨膜区域(72GM)组成的G蛋白偶联受体家族。现今发现的多巴胺受体有五种，D1、D2、D3、D4、D5，其中D1 、D5为D1样受体，激活后升高细胞内cAMP 水平，D2、D3、D4为D2样受体，激活后降低细胞内cAMP水平。科学家们通过试验发现，如果人缺少多巴胺的受体，就会抑制兴奋。如：一般身材较胖的人体内都缺少多巴胺受体，他们在接受食物所给的刺激时，往往要比正常人慢。因此，他们需要更多的食物来满足自己对食物的快感。多巴胺受体的多少和人的遗传基因、生活方式、外界刺激都有一定关系。 虽然多巴胺传递对于正常大脑功能是必不可少的，然而一直以来科学家们对于参与这一关键的神经元相互作用的分子生物学组成仍知之甚少。因此，科学家们都在这领域上不停地在研究。 男性比女性更易成酒鬼 酒精是世界上最常被滥用的物质之一，男性染酒瘾概率是女性的近两倍。直到现在，导致这种男女差别的潜在生物学因素尚不明确。 最新一期《生物精神病学》发表的一项最新研究表明，多巴胺可能是导致男女差别的重要因素。 酒精反应 美国哥伦比亚大学和耶鲁大学研究人员以因应酬而喝酒的大学阶段男女生为研究对象，在实验室展开酒精消耗实验。实验对象喝掉含酒精或不含酒精饮料后，研究人员对他们进行特殊的正电子发射断层显像(PET)扫描。这项成像技术可测量酒精诱发的多巴胺释放量。 多巴胺在大脑内有多重功能，此次研究的重点在于它的愉悦功效，诸如一些有益经历如性或药物释放出的多巴胺所起的功效。 扫描结果显示，尽管酒精消耗量相似，但男性多巴胺释放量高于女性。增加的释放量出现在大脑腹侧纹状体，这一大脑区域与愉悦、强化及上瘾机理的形成有极大相关性。 关乎性别 “今日医学新闻”网站19日援引研究报告作者之一尼娜·厄本博士的话报道：“多释放的多巴胺与男性本身易染酒瘾有较大联系，这可能导致男性易酗酒的特性并强化其形成酗酒习惯的风险。”
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