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罗格列酮对胰岛素抵抗高血压大鼠主动脉功能的影响

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研究论文

罗格列酮对胰岛素抵抗高血压大鼠主动脉功能的影响

凌宏艳1,奉水东2,周寿红1,王炳香1,刘显庆1,胡弼1,*

南华大学1生理学教研室; 2流行病学教研室,衡阳 421001

摘要: 为探讨罗格列酮(rosiglitazone, ROSI)对胰岛素抵抗高血压大鼠(insulin resistant-hypertensive rats, IRHR)主动脉功能的影响及其可能机制,用高果糖饲养Sprague-Dawley大鼠8周,制备IRHR模型,并通过相关指标的检测判断造模是否成功。随后采用血管环灌流方法,观察各实验组动物离体胸主动脉环对新福林(L-phenylephrine, PE)、氯化钾(KCl)的收缩反应和对乙酰胆碱(acetylcholine, ACh)、硝普钠(sodium nitroprusside, SNP)的舒张反应;以及用一氧化氮合酶(nitric oxide synthase, NOS)的抑制剂N-硝基-L-精氨酸甲酯(Nω-nitro-L-arginine methyl ester, L-NAME)预孵育血管30 min后,主动脉环对ACh的舒张反应;同时对各实验组血清一氧化氮(nitric oxide, NO)的含量进行测定。结果显示:(1)罗格列酮能降低IRHR 的收缩压、血清胰岛素水平,改善胰岛素抵抗。 (2)高果糖组动物主动脉对PE、KCl的收缩反应明显增强,对ACh的舒张反应明显减弱,ROSI可逆转上述作用。 (3)用L-NAME预处理后,高果糖组动物主动脉对ACh的舒张反应进一步减弱,ROSI可部分对抗上述作用。 (4)各组大鼠离体主动脉对SNP的舒张反应无显著性差异。 (5) ROSI对对照组大鼠主动脉功能的影响不明显。 (6)与对照组相比,高果糖组动物血清NO含量显著降低,用ROSI处理后,血清NO含量显著增加。上述结果表明,ROSI能改善IRHR主动脉的舒张功能,其作用的机制可能是部分通过NOS途径促进内皮NO释放,或是通过降低血压、血清胰岛素水平,以及改善胰岛素抵抗等作用,导致血管舒张。

关键词:罗格列酮; 胰岛素抵抗; 高血压; 胸主动脉; 一氧化氮合酶

中图分类号: Q463

Effects of rosiglitazone on aortic function in rats with insulin resistant-hypertension LING Hong-Yan1, FENG Shui-Dong2, ZHOU Shou-Hong1, WANG Bing-Xiang1, LIU Xian-Qing1, HU Bi1,*

1Department of Physiology; 2Department of Epidemiology, Nanhua University, Hengyang 421001, China

Abstract: Rosiglitazone (ROSI), thiazolidione peroxisome proliferator-activated receptor-γ (PPAR-γ) activator, reduces insulin resistance in patients with type 2 diabetes (T2DM). It also improves vascular reactivity in T2DM patients and some animal models by unclear mechanisms. In order to investigate the effect of ROSI on aortic systolic and diastolic function of insulin resistant-hypertensive rats (IRHR) and the underlying mechanism, male Sprague-Dawley (SD) rats were fed with high fructose (HF) for 8 weeks to induce IRHR model. To verify IRHR model, systolic blood pressure (SBP), fasting blood sugar (FBS), fasting serum insulin (FSI) were measured respectively in each group, and insulin sensitive index (ISI) was also calculated. Subsequently, the vascular function test was performed. The thoracic aortic ring of SD rats was mounted on a bath system. The effect of rosiglitazone on the contraction elicited by L-phenylephrine (PE) and potassium chloride (KCl) and the relaxation induced by acetylcholine (ACh) and sodium nitroprusside (SNP) were measured. To explore the mechanism , nitric oxide synthase (NOS) inhibitor Nω-nitro-L-arginine methyl ester (L-NAME) was used and serum nitric oxide (NO) was measured . The results obtained were as follows: (1) Rosiglitazone reduced the level of SBP, serum insulin and improved insulin resistance in IRHRs. (2) The contractive responses of thoracic aortic rings to PE and KCl were enhanced and the relaxation response to ACh was depressed significantly in the HF group, and the effect was reversed by ROSI. (3) After pretreatment with L-NAME, the relaxation response to ACh was further impaired in the HF group, this effect was partly reversed by ROSI. (4) Sodium nitroprusside (SNP)-induced vasodilator responses did not differ significantly among the groups. (5) Aortic systolic and diastolic function of the control group was not affected markedly by ROSI. (6) Compared with the control group,

Received 2004-07-29 Accepted 2004-12-20

This work was supported by the Natural Science Foundation of Hunan Province (No. 01JJY2147).

*Corresponding author. Tel: +86-734-8282753; E-mail: linghongyan0203@https://www.doczj.com/doc/163648032.html,

serum nitric oxide was significantly reduced in the HF group, but after rosiglitazone treatment it was remarkably increased. These findings suggest that ROSI can improve aortic diastolic function of insulin resistant-hypertensive rats , the mechanism of this effect might be associated with an increase in nitric oxide mediated partly by NOS pathway, a decrease in the level of blood pressure, serum insulin and the improvement of insulin resistance.

Key words: rosiglitazone maleate; insulin resistance; hypertension; aorta, thoracic; nitric oxide synthase

实验分组 清洁级雄性SD 大鼠76只,体重(200±20) g ,由本校实验动物学部提供。大鼠分笼(每笼4~5只),置于温度(22±2) ℃,光照12 h/24 h ,自由饮水的环境中适应性喂养1周。首先将SD 大鼠随机分成两组。对照组(C 组,n =38): 普通饲料喂养4周;高果糖组(HF 组,n =38): 高果糖饲料(其中果糖、脂肪和蛋白质分别占总热量的60%、11%、29%,参考Reaven GM [8])喂养4周。4周后每组又分为两组。对照组(C 组,n =19): 继续喂普通饲料4周;罗格列酮组(C+R 组,n =19): 普通饲料喂养,同时用罗格列酮(罗格列酮溶于饮水中灌胃,5 mg/kg·d -1)处理4周;高果糖组(HF 组,n =19):继续高果糖饲料喂养4周;高果糖+罗格列酮组(HF+R 组,n =19): 高果糖饲料喂养,同时用罗格列酮处理4周。

1.3 胰岛素敏感指数和NO 的检测

1.3.1 血清制备 至第8周末,每组12只大鼠空腹过夜,将大鼠在38 ℃箱中预热10 min ,用尾-套法(尾动脉血压仪与心电图机相连)测量大鼠尾动脉的收缩压(systolic blood pressure ,SBP)后,动物麻醉处死,心脏放血制备血清。

1.3.2 胰岛素敏感指数的测定 采用Hitach 717全自动生化分析仪测定空腹血糖浓度(fasting blood sugar ,FBS)、放射免疫法测定空腹血清胰岛素浓度(fasting serum insulin ,FSI),按照李氏[9]的方法计算胰岛素敏感指数(insulin sensitive index, ISI),ISI ≤-4.88说明造模成功。

1.3.3 NO 的测定 NO 采用硝酸还原酶法,严格按试剂盒说明书操作,于550 nm ,0.5 cm 光径,测定各管的吸光度值,按照公式计算NO 的含量。1.4 主动脉环的制备 上述四组剩余大鼠(7只/组)用1%戊巴比妥钠腹腔注射(30 mg/kg)麻醉后,立即开胸,迅速取出胸主动脉,放入预冷的通有95% O 2和5% CO 2的改良K-H 液(mmol/L : NaCl 118.3、KCl 4.7、CaCl 2

2.5、MgSO 4.7H 2O 1.2、KH 2PO 4 1.2、NaHCO 3 25、glucose 11.1)中漂洗,小心剪去血管周围的脂肪和结缔组织,清除血管内的血液,避免

罗格列酮(rosiglitazone, ROSI)属于噻唑烷二酮类药物,是一种新型的胰岛素增敏剂,能增加Ⅱ型糖尿病、肥胖患者以及某些胰岛素抵抗动物模型外周组织对胰岛素的敏感性,从而改善胰岛素抵抗(insulin resistance, IR)。近来临床发现:用ROSI 处理IR 综合症非糖尿病病人,能改善由血流介导的内皮依赖性血管扩张和硝酸甘油介导的内皮非依赖的血管扩张,同时降低患者的血压、血清胰岛素水平、纤溶酶原激活物抑制剂Ⅰ、C-反应蛋白水平,改善动脉的弹性[1,2]; 此外也有证据显示,ROSI 能增加体外培养的猪肺动脉和人脐静脉内皮细胞释放血管扩张物质(如NO 和C 型钠尿肽)[3,4],降低血管紧张素Ⅰ型受体的表达和抑制DOCA-salt 大鼠体内内皮素的释放[5,6],所有这些观察结果表明,ROSI 也许在调节血压和血管的张力中起重要作用。本实验室已观察到ROSI 能改善高果糖喂养Spra gue-Dawley (SD)大鼠代谢综合症的各种表现,同时还能逆转高果糖饲养SD 大鼠血管重塑[7]。至于ROSI 能否改善高果糖饲养SD 大鼠血管的舒缩功能,目前尚未见报道。本实验通过离体血管环灌流的方法,观察ROSI 对高果糖饲养SD 大鼠血管舒缩功能的影响,同时对其机制进行探讨,为罗格列酮的临床应用提供理论依据。

1 材料和方法

1.1 主要试剂和仪器 罗格列酮购于浙江万马药业有限公司;D -果糖购于上海生物工程有限公司;KCl 、PE 、ACh 、SNP 、L -NAME 均为Sigma 产品。其余试剂均为国产分析纯,胰岛素检测试剂盒购于中国原子能科学研究所;NO 检测试剂盒购于南京建成。BL310生物信号采集处理系统由成都泰盟生产;Hitach 717全自动生化分析仪由日本日立生产;全自动放射免疫γ计数仪由上海第二仪器厂生产;HX-1型小动物血压仪由中南大学湘雅医学院生理学教研室研制;ECG-6511心电图机由上海Kohden 医疗电子仪器厂生产。

1.2 胰岛素抵抗高血压大鼠(IRHR)模型的复制和

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损伤内皮,用眼科剪把血管剪成3~4 mm 长的血管环。

1.5 主动脉环张力检测 将血管环垂直悬挂于盛有15 ml 的充满95% O 2和5% CO 2的混合气体的改良K-H 液的水浴槽中(37 ℃),血管环的一端固定于浴槽底部,另一端连接张力换能器,通过BL310生物信号采集处理系统连续记录血管的张力变化。调节静息张力1.0 g ,平衡90 min ,每隔15 min 换K-H 液一次。用KCl (100 mmol/L)检测血管环的反应性,待收缩反应曲线至平台期后冲洗,确认其反应性稳定后,依次做:(1)用PE(1×10-6 mol/L)收缩血管,待稳定后观察累积浓度的ACh (3×10-9~1×10-6 mol/L)或累积浓度的SNP (1×10-11~1×10-6 mol/L)诱导血管舒张;(2) 观察累积浓度的PE (1×10-9~1×10-5 mol/L)或KCl (20~120 mmol/L)的收缩反应;(3)胸主动脉预先用L -NAME (1×10-5 mol/L)孵育30min ,观察累积浓度的ACh 诱导的血管内皮依赖性舒

张反应。每一步反应之间用K-H 液反复冲洗3~5

次,至张力回到基线水平,开始下一步实验。主动脉舒张反应以血管舒张张力占PE (1×10-6 mol/L)引起的收缩张力的百分比表示,主动脉收缩反应以血管收缩张力占KCl (100 mmol/L)引起的最大收缩作用的百分比来表示。并计算各剂量反应曲线的半数抑制浓度(IC 50值),以其-log 值(PD 2)表示。1.6 统计学处理 数据均采用mean ±SD 表示,组间差异采用单因素方差分析(ANOVA-oneway),有显著差异者用q 检验进行比较,P <0.05为有显著性差异。

2 结果

2.1 罗格列酮对大鼠SBP 、FBS 、FSI 和NO 的影响

如表1所示:高果糖组动物的SBP 、FSI 、ISI 显著高于对照组(P <0.01),NO 显著低于对照组(P <

表1. 罗格列酮对大鼠SBP 、FBS 、FSI 、NO 的影响Table 1. Effect of rosiglitazone on SBP, FBS, FSI, NO in SD rats

Index C C+R HF HF+R SBP (mm Hg)120.24±4.38120.59±2.96156.30±5.02**125.20±4.81++FBS (mmol/L) 5.36±0.55 5.39±0.64 5.62±0.43 5.41±0.42FSI (mU/L) 17.62±3.50 17.01±3.93 34.82±4.92

**

19.51±4.46++ISI[-ln(FBS ×FSI)] -4.55±0.38 -4.52±0.31 -5.28±0.36** -4.66±0.29++NO (μmol/L)

40.67±3.69

41.09±3.17 36.25±2.41** 39.01±3.02+ n =12

n =12

n =12

n =12

mean ±SD. **P <0.01 vs control group; + P <0.05, ++ P <0.01

vs

HF group. HF, high fructose.

图 1. 罗格列酮逆转高果糖诱导SD 大鼠胸主动脉环对1×10-6 mol/L PE (A ) 和100 mmol/L KCl (B )收缩反应的增强

Fig. 1. Rosiglitazone reversed contractive responses to PE (1×10-6 mol/L, A ) and KCl (100 mmol/L, B ) in thoracic artery rings from high fructose-induced SD rats. mean ±SD, n =7. ** P <0.01 vs control group, ++P <0.01 vs HF group.

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1280.01),FBS 与对照组相比无显著性差异(分别为5.62±0.43和5.36±0.55,P > 0.05); 罗格列酮+高果糖组SBP 、FSI 、ISI 显著低于高果糖组(P 均 < 0.01),NO 显著高于高果糖组(P < 0.05); 罗格列酮组与对照组相比各项指标无显著性差异。

2.2 罗格列酮对IRHR 胸主动脉张力变化的影响2.2.1 罗格列酮对IRHR 胸主动脉环对PE 、KCl 收缩反应的影响 高果糖组胸主动脉环对PE 、KCl 收缩反应性分别为100 mmol/L KCl 引起的收缩张力的(61.33±

3.12)%和(110.64±

4.15)%,明显高于各自的对照组[分别为(51.61±2.82)%和(100±2.94)%,P <0.01],表现为浓度收缩效应曲线左移,PD 2值显著增大(分别由对照组6.49±0.25和-1.67±0.02增加至6.92±0.30和-1.63±0.02,P < 0.05); 高果糖+罗格列酮组胸主动脉环对PE 、KCl 收缩反应性分别为100 mmol/L KCl 引起的收缩张力的(54.68±2.71)%和(103.23±4.56)%,明显低于高果糖组(P 均 < 0.01)

,与高果糖组比较浓度收缩

图 2. 罗格列酮逆转高果糖诱导SD 大鼠胸主动脉环对1×10-9~1×10-5 mol/L 浓度范围PE(A )和20~120 mmol/L 浓度范围KCl (B )累积收缩反应的增强

Fig. 2. Rosiglitazone reversed high fructose-induced increase in contractive responses to cumulative doses of PE (A ) and KCl (B ) in thoracic aortic rings from SD rats. mean ±SD, n =7. *P <0.05, **P <0.01 vs control group; ++P <0.01

vs

HF group.

图 3. 罗格列酮逆转高果糖诱导SD 大鼠胸主动脉环对ACh 舒张反应张力的降低

Fig. 3. Rosiglitazone reversed high fructose-induced decrease in endothelium-dependent relaxation responses to ACh (1×10-6 mol/L,A ) and cumulative doses of ACh (3×10-9~1×10-6 mol/L, B ) in thoracic aortic rings from SD rats. mean ±SD, n =7. **P <0.01 vs control group; ++P <0.01 vs HF group.

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效应曲线右移,PD 2值(分别为6.58±0.23和-1.66±0.01)显著减小(P <0.05); 罗格列酮组PD 2值(分别为6.44±0.29 和-1.67±0.03)与对照组相比无显著性差异(图1、2)。

2.2.2 罗格列酮对IRHR 胸主动脉环对ACh 、SNP 舒张反应的影响 高果糖组胸主动脉环对ACh 内皮依赖性舒张反应为PE (1×10-6

mol/L)引起的最大收缩的(57.63±5.45)%,明显低于对照组[(80.19±4.82)%,P <0.01],表现为浓度舒张效应曲线右移,PD 2值显著减少(对照组7.21±0.31,高果糖

组6.60±0.25, P <0.01); 高果糖+罗格列酮组胸主动脉环对ACh 内皮依赖性舒张反应[(76.48±5.12)%]明显高于高果糖组(P <0.01),表现为浓度舒张效应曲线左移,PD 2值(6.99±0.27)显著增加(P <0.01);罗格列酮组PD 2值(7.20±0.36)与对照组相比无显著性差异(图3)。各组大鼠胸主动脉环对SNP 舒张反应无显著性差异,PD 2值在对照组、罗格列酮组、高果糖组和高果糖+罗格列酮组分别为8.66±0.41、8.76±0.33、8.78±0.44和8.75±0.42(均为P <0.05)(图4)

图 4. 罗格列酮对SD 大鼠胸主动脉环对SNP 的舒张反应的影响

Fig. 4. Effects of rosiglitazone on relaxation responses to SNP (1×10-6 mol/L, A ) and cumulative doses of SNP (1×10-11~1×10-6 mol/L,B ) in thoracic artery rings from SD rats. mean ±SD,

n

=7.

图 5. L -NAME (1×10-5 mmol/L) 预处理后,罗格列酮改善高果糖诱导SD 大鼠胸主动脉环对ACh 舒张反应张力的降低Fig. 5. After pretreatment with L -NAME, rosiglitazone improved high fructose-induce decrease in endothelium-dependent relaxation responses to ACh (1×10-6 mol/L, A ) and cumulative doses of ACh (3×10–9~1×10–6 mol/L, B ) in thoracic aortic rings from SD rats.mean ±SD, n =7. *P <0.05, **P <0.01. ▲▲P <0.01 vs control group; +P <0.05, ++P <0.01 vs HF group.

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2.2.3 L-NAME(1×10-5 mmol/L)预处理后,罗格列酮对IRHR胸主动脉环对ACh依赖性舒张反应

的影响 L-NAME (1×10-5 mmol/L)预处理后,各实验组对ACh的最大舒张反应均进一步降低。高果糖组胸主动脉环对ACh内皮依赖性舒张反应[(26.75±3.16)%]明显低于对照组[(55.43±4.07)%,P<0.01],表现为浓度舒张效应曲线右移,PD

2

值显著减少(对照组6.30±0.29,高果糖组4.01±0.35,P<0.01]; 高果糖+罗格列酮组胸主动脉环对ACh内皮依赖性舒张反应[(76.48±5.12)%]明显高于高果糖组(P < 0.01),表现为浓度舒张效应曲线

左移,PD

2

值(5.12±0.40)显著增加(P<0.01); 罗格

列酮组PD

2

值(6.18±0.37)与对照组相比无显著性差异(图5)。

3 讨论

近年来发现心血管疾病的危险因素,如高血压、IR、糖耐量异常、肥胖和脂代谢紊乱同时发生于同一患者,这一簇疾病的聚集被称为代谢综合症,其中IR是其主要原因。然而迄今为止,IR是如何影响心血管疾病危险因素致病作用的机制并不十分清楚。临床和动物实验表明:IR下内皮依赖的舒张功能受损可能是联系IR和心血管疾病的重要机制[10,11],因此改善内皮舒张功能可能成为防治胰岛素抵抗所导致的各种心血管病变的新途径。

罗格列酮属于噻唑烷二酮类药物,为PPARγ特异性的激动剂,激活的PPARγ与维甲类X受体结合形成异二聚体从而调节与糖、脂代谢相关基因的表达,进而增加组织对胰岛素的敏感性,改善胰岛素抵抗,最终降低血糖[12,13]。近来发现:罗格列酮能改善某些高血压大鼠和糖尿病大鼠内皮舒张功能[5,14],这与PPARγ在血管组织尤其是血管平滑肌和血管内皮表达相一致[15,16]。血管内皮细胞通过释放血管舒张物质在调节血管平滑肌的张力中起重要作用,从内皮细胞中释放的最重要的一种物质是内皮依赖性血管舒张因子,现被确认为是NO。NO具有多重保护血管作用,包括抑制VSMC增殖和迁移、血小板的聚集、血栓的形成、单核细胞的黏附、炎症和氧化[17],一旦NO的释放减少或活性降低可能导致血管内皮功能受损[18]。本实验观察到了高果糖组离体主动脉对ACh的舒张反应明显减弱,同时血清NO生成减少;用罗格列酮处理后,可使主动脉对ACh的舒血管剂量-反应曲线完全恢复到正常水平,同时血清NO增加。提示NO可能参与了罗格列酮的舒血管作用。另有报道:血管内皮含有大量的NOS,它可催化L-精氨酸生成NO[19]。因此我们采用NOS的抑制剂L-NAME预孵育血管,实验发现高果糖组主动脉对ACh的舒张反应进一步降低,罗格列酮逆转IRHR大鼠主动脉对ACh的舒张反应能部分被阻断,这提示罗格列酮可部分通过NOS途径,促进IRHR血管内皮释放NO,从而引起血管舒张;而Eto[20]等认为罗格列酮舒张血管可能是通过另一条途径实现,即增强Ca2+激活的K+外流和减少Ca2+的内流,从而引起细胞产生超极化,导致血管舒张,这有待进一步研究。本实验同时发现:IR和高血压并不影响血管对NO的供体SNP产生舒张反应的能力,提示血管对ACh的舒张反应减弱是由于内皮功能失调,而不是血管平滑肌功能改变所致。

高果糖组离体主动脉对PE和KCl引起的主动脉收缩反应增强,罗格列酮能逆转这一改变;但罗格列酮对正常大鼠血管的收缩反应影响不明显,这一作用的具体机制还不清楚。研究表明:PE和KCl引起血管收缩都是通过增加细胞内Ca2+的浓度,促进血管平滑肌细胞肌凝蛋白和肌纤蛋白的相互作用 [21]。但两者诱导血管平滑肌收缩的机制不完全相同,PE 是通过激活α1肾上腺受体而促进细胞内贮Ca2+的释放,KCl则是使Ca2+通道开放,细胞外Ca2+内流而增加细胞内Ca2+的浓度。因此我们推测罗格列酮抑制血管的收缩也许是通过抑制药物介导的Ca2+的摄入,或是抑制细胞内贮Ca2+的释放,亦或是通过促进NO的释放,从而对血管收缩物质引起的收缩起抑制作用。

此外,我们应用罗格列酮处理IRHR后发现:罗格列酮能显著降低大鼠收缩压和空腹血清胰岛素水平,改善胰岛素抵抗,这与别人的研究结果一致。而高血压、高胰岛素血症是导致血管内皮功能受损的主要因素,因此我们推断罗格列酮也可能通过降低IRHR的血压、血清胰岛素水平,以及改善胰岛素抵抗等作用改善血管内皮功能。

总之,以上实验结果表明,ROSI能改善IRHR 主动脉的舒张功能,其作用的机制可能是部分通过NOS途径促进内皮NO释放,或是通过降低血压、血清胰岛素水平,以及改善胰岛素抵抗等作用导致血管舒张,至于其它可能的机制(如抑制内皮素的合成和释放、影响K+外流和Ca2+的内流等)还有待进一步研究。

131凌宏艳等: 罗格列酮对胰岛素抵抗高血压大鼠主动脉功能的影响

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