论口服渗透泵制剂的研究进展 渗透泵是利用半透膜内外渗透压差制成的控释释药系统，有着明显的零级释药特征。渗透泵给药系统内外释药相关性较好，其释药行为几乎不会被释放介质的pH 值、胃肠蠕动、胃内食物等影响。目前，渗透泵制剂已经成为临床应用中最为理想的一种口服控释制剂。随着新剂型、新技术的不断发展，渗透泵制剂的推陈出新，结构日益完善，迄今为止已有多个产品上市并在临床广泛应用。本文就口服渗透泵的发展历程、释药机制、影响药物释放的因素以及现有制剂给予综述。 1 渗透泵给药系统的发展历程 渗透泵制剂的报道最早见于1955 年，Rose-Nelson型渗透泵依靠渗透压作为装置的释药动力。1971 年，Higuch 和Leeper 对其结构改进，直接利用机体内的水分，设计出了简便型渗透泵，这一创新大大简化了渗透泵装置的结构，精简了生产工艺。Higuch 于两年后申请了渗透泵专利。 上世纪80 年代，吲哚美辛渗透泵片的突释对人消化道产生了强烈刺激，由此引发的不良反应事件对渗透泵的研究产生了负面影响。但渗透泵给药系统的研究进程仍然继续向前，微孔型渗透泵( CPOP)和推挽式渗透泵( PPOP)这两种新的设计相继出现; 1991 年开发的液体口服渗透泵系统使渗透泵剂型不再受固体药物的局限; 1998年，国外学者将速释和缓释两种释药结构结合在一起研发了新的推-黏式渗透泵( PSOP) 。
近年来，国外学者相继推出了一些新的设计。Prabakaran 等设计了上层单孔释药、下层体内微孔释药的双层混合孔型渗透泵制剂，这一创新实现了溶解性不同药物的同步释放。Waterman 等改进了单层渗透泵片，利用膨胀挤压原理设计出可挤压芯系统( ECS) ，从此溶解度低的药物活性成分的高剂量传递成为可能。有研究利用不对称膜即极薄而坚硬的表层和厚海绵状多孔的基底层，开发了不对称膜渗透泵控释制剂，改善了难溶性药物的释放。 2 渗透泵的释药机制 渗透泵片口服进入机体后，其中的渗透剂渗出并溶于介质，在包衣膜内外形成足够的渗透压差，从而将片芯中的药液以零级释放推出释药孔，完成释药行为。释药过程符合下面的公式: ( 1) dm/dt = ALp( △ -△P) Cs /h 其中: drn /dt 为释药速率，A 为包衣膜膜表面积，Lp 为包衣膜对水分的渗透系数，为包衣膜对药物的反射系数，△ 为包衣膜内外渗透压差，△P为包衣膜内外静压差，Cs为片芯中药物溶液度，h 为包衣膜厚度。 当△ △P 时，且包衣膜内外渗透压差足够大时，公式( 1) 可简化为: ( 2) dm/dt = AK△Cs /h其中: K、△ 为常数。当Cs不变的情况下，即可获得零级释药速率。 3 影响药物释放的因素 由公式( 1) ( 2) 可知，影响渗透泵制剂药物释放速率的主要因素
氯化钾渗透泵型控释片剂释药规律及机制的研究 郑杭生１，毕殿洲２（１．上海中医药大学中药学院药剂教研室，上海２０１２０３；２．沈阳药科大学药剂教研室，辽宁沈阳１１００１６） 摘要：目的研究渗透泵型控释片剂的释药规律及释药重现性，探索考察释药机制的新方法。方法锅包衣方法制备渗透泵片。考察片心处方中的助悬剂、释药孔朝向、溶出仪转速、包衣膜厚度、包衣膜中ＰＥＧｄ００用量、释药孔大小及片心硬度对释药的影响。测定一个释药孔制剂与两个释药孔制剂的药物释放度以考察释药机制。结果释药孔朝向对不合助悬剂的制剂释药有明显影响，而对含助悬剂的制剂释药无影响。衣膜厚度增加，释药减慢，膜中ＰＥＧ４００含量增加，释药加快；而溶出仪转速、片剂释药孔大小及其片心硬度在一定范围内对释药没有显著影响。一个释药孔制剂与两个释药孔制剂的药物释放度基本一致。结论在片心中加入助悬剂能显著提高制剂释药重现性。衣膜厚度、膜中ＰＥＧ４００含量是控制制剂释药速率的两大因素。比较一个释药孔与两个释药孔制剂的释放度是考察释放机制的快速有效方法。关键词：渗透泵片；氯化钾；药物释放规律；药物释放机制中图分类号：Ｒ９４４．４ 文献标识码：Ａ 文章编号：１１３０１—２４９４（２００５）０２一０１１５—０５ Ｓｔｕｄｙ ｏｎ ｄｒｕｇｒｅｌｅａｓｅａｎｄｉｔｓｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｐｏｔａｓｓｉｕｍｃｈｌｏｒｉｄｅｏｓｍｏｔｉｃｐｕｍｐｔａｂｌｅｔｓ ＺＨＥＮＧＨａｎｇ－ｓｈｅｎ９１，ＢＩＤｉａｎ—ｚｈｏｕ２（１．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，Ｓｃｈｏ。ｌｏｆＰｈａｒｍａｃｙ，ＳｈａｎｇｈａｉＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｓｈａｎｇｈａｉ２０１２０３，Ｃｈｉｎａ；２．Ｄｅｐａａｍｅｎｔ ｏｆ尸尼口珊。凹以泌，ＳｃｈｏｏｌｏｆＰｈａｒｍａｃｙ，ＳｈｅｎｙａｎｇＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｈｅｎｙａｎｇ １１００１６，Ｃｈｉｎａ） ＡＢＳＴＲＡＣＴ：ＯＢＪＥＣＴＩＶＥ Ｔｏｉｍｐｒｏｖｅｔｈｅｄｒｕｇｒｅｌｅａｓｅｒｅｐｒｏｄｕｃｉｂｉｌｉｔｙｏｆｅｌｅｍｅｎｔａｒｙｏｓｍｏｔｉｃｐｕｍｐｔａｂｌｅｔｓａｎｄｔｏｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｉｔｓｄｒｕｇｒｅｌｅａｓｅ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｗｉｔｈａ ｎｅｗ ｍｅｔｈｏｄ．ＭＥＴＨＯＤＳ ＴｈｅＫＣｌｏｓｍｏｔｉｃｐｕｍｐｔａｂｌｅｔｓｗｅｒｅｐｒｅｐａｒｅｄ ｗｉｔｈ ａ ｓｉｎｇｌｅｐｕｎｃｈｐｒｅｓｓａｎｄｐａｎｃｏａｔｉｎｇｔｅｃｈ— ｎｉｑｕｅｓ．Ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｆａｃｔｏｒｓｏｎ ｔｈｅ ｄｎ培ｒｅｌｅａｓｅ，ｓｕｃｈ ａｓ ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎａｇｅｎｔｓｉｎｔｈｅｔａｂｌｅｔＣＯｒｅ，ｔｈｅｄｉｒｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅｄｉａｍｅｔｅｒｏｆｄｒｕｇｒｅｌｅａｓｅ ｏｒｉｆｉｃｅｓ，ｔｈｅｒｏｔａｔｉｏｎ ｓｐｅｅｄｏｆｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎｔｅｓｔｅｒｓ，ｔｈｅｔｈｉｃｋｎｅｓｓｏｆｃｏａｔｉｎｇｆｄｍ，ＰＥＧ４００ ｃｏｎｔｅｎｔ ｉｎｃｏａｔｉｎｇｆｉｌｍ ａｎｄｔｈｅｈａｒｄｎｅｓｓｏｆｔａｂｌｅｔＣＯｒｅ， ｗｅｒｅｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｄｂｙｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎｔｅｓｔｓ．Ｔｈｅ ｄｒｕｇｒｅｌｅａｓｅｏｆｔｈｅｔａｂｌｅｔｓ ｗｉｔｈ ｏｎｅ ｏｒｉｆｉｃｅ ｏｒ ｔｗｏｏＩ福ｃｅｓｗａｓ ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ，ｖｅｓｐｅｃｔｉｖ由．ＲＥＳＵＬＴＳ Ｔｈｅｄｉｒｅｃｔｉｏｎ ｏｆｄｒｕｇｒｅｌｅａｓｅｏｒｉｆｉｃｅｓａｆｆｅｃｔｅｄｔｈｅｒｅｌｅａｓｅｏｆｔａｂｌｅｔｓｗｉｔｈｏｕｔｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎａｇｅｎｔ，ｂｕｔｉｔｈａｄ ｎｏ ｅｆｆｅｃｔ ｏｎ ｔｈｅｔａｂｌｅｔｓ ｗｉｔｈｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ ａｇｅｎｔ．Ｔｈｅ ｒａｔｅ ｏｆｄｒｕｇｒｅｌｅａｓｅｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｗｉｔｈｔｈｅｄｅｃｒｅａｓｉｎｇｏｆｃｏａｔｉｎｇｆｉｌｍｔｈｉｃｋｎｅｓｓ，ｏｒｗｉｔｈｔｈｅｉｎｃｒｅａｓｉｎｇｏｆｔｈｅＰＥＧ４００ ｃｏｎｔｅｎｔ ｉｎｔｈｅ ｃｏａｔｉｎｇ ｆｉｌｍ．Ｏｔｈｅｒｆａｃｔｏｒｓ ｈａｄ ｌｉｔｔｌｅｅｆｆｅｃｔｓ ｏｎ ｔｈｅｄｒｕｇ ｒｅｌｅａｓｅ．Ｔｈｅ ｄｒｕｇｒｅｌｅａｓｅｂｅｈａｖｉｏｒｓｏｆｔｈｅｔａｂｌｅｔｓ ｗｉｔｌｌ ｏｎｅ ｏｒｉｆｉｃｅｗｅｒｅａｌｍｏｓｔ ｉｄｅｎｔｉｃａｌ ｔｏ ｔｈｏｓｅｏｆｔｈｅｔａｂｌｅｔｓｗｉｔｈｔｗｏｏｒｉｆｉｃｅｓ．ＣＯＮＣＬＵＳＩＯＮＩｔｉｓｅｓｓｅｎｔｉａｌｔｏ ａｄｄ ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎａｇｅｎｔｓ ｔｏｔａｂｌｅｔＣＯｒｅｉｎｏｒｄｅｒ ｔｏ ｇｅｔｇｏｏｄｄｒｕｇｒｅｌｅａｓｅ 取方法，若以提取总黄酮量和提取时问的比值作为提取速率的表示方法，微波直提的提取速率是索氏提取的７．２倍，是回流提取的１２．７倍。可见，微波提取法可以提高生产效率，降低成本，减小能耗，在提取速率方面有着其他提取方法不可比拟的优势， 有望应用于实际生产中。４结论 ４．１提取溶剂的浓度和微波提取时间是提取工艺 的主要影响因素。微波直接提取时，最佳工艺是：１０ｇ山楂颗粒，其粒径小于０．２ｍｌｎ，用６０％的乙醇提取，微波提取时间为１０ｍｉｎ。微波一索氏提取时，最 佳工艺是：１０ｇ山楂颗粒，粒径大于０．９ｍｉｎ，用８０％ 的乙醇提取，微波提取时间为２Ｘ １．０ｍｉｎ。 ４．２将微波直提与其他提取方法进行比较，无论是 在提取时间方面还是在提取效率和避免结焦方面， 微波提取法都有着非常明显的优势。 参考文献 ［１］孙敬勇，杨书斌，谢鸿霞，等．山楂化学成分研究［Ｊ］．中草药，２１３０２，３３（６）：４８３． ［２］ 廖小军，胡小松．山楂清汁浸提工艺研究［Ｊ］．食品工业科技，１９９８．（５）：３７． 王立娟，李坚，张丽君，等．山楂籽中黄酮类化合物最佳提取工艺［Ｊ］．东北林业大学学报，２００２，３０（５）：５６． 郭锦棠，杨俊红，李雄勇，等．微波与索氏提取甘草酸的正交实验研究［Ｊ］．中国药学杂志，２００２，３７（１２）：９１９． 杨俊红，郭锦棠，朱养妮，等．甘草酸的不同提取方法与强化传质机理研究［Ｊ］．化工进展，２００２，２１（９）：６６０． Ｇａｒｌ赫Ｋ，Ｓａｌ伊Ａ，Ｖａｌｇｏ Ｋ．Ｍｉｃｒｏｗａｖｅｅｘｔｒａｃ妊ｏｎＡｎｏｖｅｌ ｓａｍｐｌｅ ｐｒｅｐａｍｉｏｎｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｃｈｎｍ】ａｔｏｇｒａｐｈｙ［Ｊｊ．ＪＯＭｏｍａｔｏｇｒ，１９８６，３７１：２９９． 王威，周增辉，崔妍，等．山楂叶黄酮物质提取方法的研究及结构鉴定［Ｊ］．中国食品添加剂，２０００，（４）：７． 常新全，丁丽霞．中药活性成分分析手册?４５山楂［Ｍ］．学苑出版社，２００２：２４８． （收稿日期：２００３—１１－０５） 作者简介：郑杭生，男，讲师，博士研究生Ｔｅｌ：（０２１）５１３２２２１０ Ｅ—ｍａｉｌ：ｈｅｎｄｅｍｎ２０００＠１６３．ｃｏｍ Ｃｈｉｎ爿ⅪｍＪ．２００５Ｊａｎｕａｒｙ．Ｖ０１．４０Ｎｏ．２ ‘１１５? 跚…吲 吲 Ⅲ㈨ 万方数据万方数据
缓释、控释制剂和口服定时、定位给药系统练习题： 1．缓释制剂 2．控释制剂 3．迟释制剂 4．脉冲制剂 5．结肠定位制剂 6．肠溶制剂 7．释放度 8．生物粘附 二、选择题 （一）单项选择题 1．渗透泵片控释的基本原理是 A.片剂膜内渗透压大于膜外，将药物从小孔压出 B.药物由控释膜的微孔恒速释放 C.减少药物溶出速率 D.减慢药物扩散速率 E.片外渗透压大于片内，将片内药物压出 2．以下可用于制备亲水凝胶骨架片的材料是 A.海藻酸钠 B.聚氯乙烯 C.脂肪酸 D.硅橡胶 E.蜂蜡 3．以下对渗透泵片的叙述中，错误的是
A.释药不受胃肠道pH的影响 B.当片芯中药物浓度低于饱和溶液浓度时，药物以非零级速率释放 C.当片芯中的药物未被全部溶解时，药物以一级速率释放 D.药物在胃与肠中的释药速率相等 E.药物的释放与半渗透性衣膜的厚度有关 4．下列数学模型中，不是作为拟合缓（控）释制剂的药物释放曲线的是 A.零级速率方程 B.一级速率方程 C. Higuchi方程 D.米氏方程 E. Weibull分布函数 5．下列关于骨架型缓控释片的叙述中，错误的是 A.亲水凝胶骨架片中药物的释放比较完全 B．不溶性骨架片中要求药物的溶解度较小 C.药物从骨架片中的释放速度比普通片剂慢 D.骨架型缓控释片一般有三种类型 E.骨架型缓控释片应进行释放度检查，不进行崩解时限检查 6．可作为渗透泵制剂中渗透促进剂的是 A.氢化植物油 B.脂肪 C.淀粉浆 D.蔗糖 E.邻苯二甲酸醋酸纤维素7．下列不是缓、控释制剂释药原理的为
A.渗透压原理 B.离子交换作用 C.溶出原理 D.扩散原理 E.毛细管作用 8．可作为溶蚀性骨架片的骨架材料是 A.硬脂酸 B.聚丙烯 C.聚硅氧烷 D.聚乙烯 E.乙基纤维素 9．最适合制备缓(控)释制剂的药物半衰期为 A．15h B．24h C．48h D．＜1h E．2～8h 10．可作为不溶性骨架片的骨架材料是 A.聚乙烯醇 B.壳多糖 C.果胶 D.海藻酸钠 E.聚氯乙烯 （二）配伍选择题（备选答案在前，试题在后；每组均对应同一组备选答案，每题可能有一个或多个正确答案；每个备选答案可重复选用，也可不选用。） 【1-5】 A.聚乙二醇 B.乙基纤维素 C.羟丙甲纤维素 D.单硬脂酸甘油酯 E.硅橡胶 1．可作为不溶性骨架材料的是 2．可作为控释膜材料的是 3．可作为渗透泵片的推动剂的是 4．可作为生物溶蚀性骨架材料的是
四综述四 D O I :10.3760/c m a .j .i s s n .1673-436X.2012.014.013基金项目:首都医学发展基金课题(2009-1055);北京市215高层次卫生人才(2009-3-50 )作者单位:130118长春, 吉林农业大学生命科学学院(王志伟二张林波);101149首都医科大学附属北京胸科医院细菌免疫学研究室(王志伟二郭志荣二李传友) 通信作者:李传友,E m a i l :l i c h u a n y o u 6688@h o t m a i l .c o m 结核分枝杆菌A T P 结合盒超家族外排泵的研究进展 王志伟 郭志荣 张林波 李传友 ?摘要? 近年来,结核分枝杆菌的耐药菌株日益增多,使得治疗难度也在加大三其耐药主要是通过细胞壁的阻碍作用和基因突变所导致三但是仅凭这两种因素不能够完全解释分枝杆菌的耐药机制三据研究,分枝杆菌的主动外排是另一种重要的耐药机制三主动外排泵对结核分枝杆菌的耐药方面的影响也越来越受人们的关注,而外排泵的类型有很多,其中A T P 结合盒超家族是外排泵家族中的大家族,在外排作用中起到了重大影响,通过总结近年来发表的文献,现对结核分枝杆菌A T P 结合盒超家族的抑制剂和作用底物的研究进行了综述三 ?关键词? 结核分枝杆菌;A T P 结合盒超家族 R e s e a r c h p r o g r e s s o nA T P -b o n d i n g c a s s e t t e s u p e r f a m i l y e f f l u x p u m p i nm y c o b a c t e r i u mt u b e r c u l o s i s WA N G Z h i -w e i *,G U OZ h i -r o n g ,Z HA N GL i n -b o ,L IC h u a n -y o u .* C o l l e g e o f L i f eS c i e n c e ,J i l i nA g r i c u l t u r a l U n i v e r s i t y ,C h a n g c h u n 130118,C h i n a C o r r e s p o n d i n g a u t h o r :L I C h u a n -y o u ,E m a i l :l i c h u a n y o u 6688@h o t m a i l .c o m ?A b s t r a c t ? I n r e c e n t y e a r s ,t h e d r u g - r e s i s t a n c em y c o b a c t e r i u mt u b e r c u l o s i s h a s b e e n i n c r e a s i n g ,a n d t h e t r e a t m e n ti s m o r ea n d m o r ed i f f i c u l t .T h ed r u g -r e s i s t a n c ei sd u et o b l o c k o fc e l l w a l la n d g e n e m u t a t i o n .B u to n l y t h et w of a c t o r sc a n ?te x p l a i nt h e m y c o b a c t e r i ar e s i s t a n c e m e c h a n i s m.A c c o r d i n g t o r e s e a r c h ,a c t i v e e f f l u xo fm y c o b a c t e r i u mi s a n o t h e r i m p o r t a n t r e s i s t a n c em e c h a n i s m.P e o p l e f o c u so n t h e i n f l u e n c e o f e f f l u x p u m p t o m y c o b a c t e r i u m t u b e r c u l o s i s ,a n di th a s m a n y t y p e s .A T P -b i n d i n g c a s s e t t e s u p e r f a m i l y i sa m a j o rf a m i l y o fe f f l u x p u m p ,h a sc o n t r i b u t i o nt ot h e e f f l u x e f f e c t i o n .T h i s p a p e r s u mm a r i z e st h er e c e n t p u b l i s h e d a r t i c l e s ,a n d r e v i e w si n f l u e n c i n g s u b s t a n c e o fe f f l u x f u n c t i o n a n d e p i d e m i o l o g y o fA T P -b i n d i n g c a s s e t t e s u p e r f a m i l y i nm y c o b a c t e r i u mt u b e r c u l o s i s .?K e y w o r d s ? M y c o b a c t e r i u mt u b e r c u l o s i s ;A T P -b i n d i n g c a s s e t t e s u p e r f a m i l y 近数十年结核病又有再次回升的趋势, 尽管卡介苗和一些抗结核药物对治疗结核病起到了一定的作用,然而迄今结核病仍然是导致死亡的传染病之一三结核病主要是由于感染结核分枝杆菌所导致,而结核分枝杆菌发展到现在出现了许多M D R 和 X D R 的菌株三此外,结核分枝杆菌对大多数的抗生素本身都有抗性,一般情况下,是由于它们的细胞被膜对抗生素的渗透起到有效的阻碍作用三外排泵就是能够通过膜蛋白依靠能量挤压出单一的抗生素或 者是一些化学物质和非本身所含有的物质,与细胞壁协作,作为影响渗透的阻碍物增加了固有的药物抗性三外排泵主要分为5种类型:A T P 结合盒超家族(A T P -b i n d i n g c a s s e t t e s u p e r f a m i l y ,A B C )二小多药耐药家族二主要易化子超家族二多药及毒性化合物外排家族和耐药节结化细胞分化家族三而A B C 是外排泵主要的大家族,对我们研究外排泵耐药机制有着重大意义,为新药的开发奠定基础三 1 A B C 外排泵 近年来,主动外排是结核分枝杆菌耐药研究的难题,其作用机制还在进一步研究三药物外排泵可分为A T P 水解能驱动型和跨膜质子梯度能驱动型 2种,前者中主要是以A B C 为代表,也是近些年研究的重点三此家族中,结核分枝杆菌A B C 转运蛋白对A T P 结合与A T P 水解的性质相同, 这一发现来自于S a r i n 等[1]对组氨酸和麦芽糖转运蛋白的研 究三A B C 转运蛋白水解A T P 的能力, 作为评价转四 0901四国际呼吸杂志2012年7月第32卷第14期 I n t JR e s p i r ,J u l y 2 012,V o l .32,N o .14
渗透泵制剂中辅料技术的应用 摘要 目的渗透泵控释制剂具有零级释药特征明显，能避免其他制剂应用造成的血药浓度波动现象,已成为目前国内外研究开发的热点。本文首先阐述了渗透泵释药制剂的释药机制。难溶性药物由于不能生成均一的溶液,因此不能简单地用单室渗透泵的原理制备恒速释药的渗透泵片。本文概述了难溶性药物制备渗透泵释药制剂的常用方法；综述了辅料技术在难溶性药物渗透泵制剂中的研究进展。 关键词：辅料难溶性药物渗透泵控缓制剂 长期以来，人们使用各种各样的手段来调控药物的释放速率，大多数的控释制剂都是以骨架、膜控或者渗透系统为基础设计的。在骨架系统中，药物镶嵌在聚合物中，服用后，水进入到骨架系统，药物溶解后通过骨架慢慢释放到介质中；在膜控系统中，药物被一层控释膜包裹，通过控释膜缓慢释放，但是此两种释药系统的释药动力均是简单扩散，因而释药速率都会受到胃肠道的pH值、食物及胃肠道的生理环境的影响。渗透泵控释制剂则是以渗透压作为释药动力。它具有零级释药特征明显，能避免其他制剂应用造成的血药浓度波动现象，减少胃肠道及全身的副作用，受胃肠道可变因素的影响小，可提高药物应用的安全性和有效性。因此，渗透泵控释制剂已成为目前国内外研究开发的热点。关于渗透泵制剂的文献报道始见于1955年[1]。随着药剂学基本理论和制剂工艺的发展，对于渗透泵制剂的研究逐步深入，尤其是70年代Theeuwex等[2]的杰出贡献，奠定了渗透泵定了渗透泵制剂在控释制剂中的特殊地位。美国的Alza公司是第一个应用渗透泵技术的公司，至今其OROSTM技术仍居世界前列。口服渗透泵制剂有着悠久的历史并已经有若干产品上市，如沙丁胺醇(舒喘灵)渗透泵片、伪麻黄碱渗透泵片、盐酸维拉帕米择时渗透泵片和硝苯地平控释片等。 1. 渗透泵制剂的结构 按照结构特点,可以将口服渗透泵制剂分为两类：单室渗透泵和多室渗透泵。单室渗透泵一般用于易溶性药物，是由片芯和包衣膜两部分组成，片芯是由药物和具有高渗透性物质组成，包衣膜多是由醋酸纤维素或乙基纤维素等高分子材料形成的刚性半透膜，半透膜上通常用激光或其他机械力打一小孔作为药物的输出通道。使用时片芯中的高渗性物质吸水后产生高渗透压,从而使药物的混悬液或溶液释放。Liu等[3]研究了硝苯地平与聚氧化乙烯(PEO)制成的单层高分子渗透泵的释放情况，并对PEO的分子量和用量、kCl的用量、载药量、释药孔径以及膜组成等多个因素对释放的影响进行了考察。国内，王孝俊[4]以盐酸普罗帕酮为模型药物，以阿拉伯胶为主辅料，也制成了单层渗透泵控释片。但是，对于此类渗透泵大多都存在零级特征不够显著，释药不够完全等问题，因而难以替代双层渗透
双层渗透泵控释制剂的改进与发展(四) (2)片芯的水化：当片剂周围的水分渗入片芯后，水分溶解片芯内的促渗透剂（如：氯化钠等），进而造成在包衣膜内外存在一定的渗透压差，此渗透压差作为一驱动力，使得水分不断渗入片芯，片芯即开始水化，片芯的水化主要分为两个部分。其一，含药层水化，低分子量PEO同药物水化后形成均匀的混悬液；其二，助推层水化，高分子量的PE()水化膨胀，作药物释出的推动力。 对于含药层，由于其中所用的PEO的分子量较低，而且分子间的相互作用较弱，因而水分子比较容易渗入其内部使之水化。但是，由于存在包衣膜的屏障作用，一定时间内透过膜进入片芯的水分量有限，片芯高分子很难溶解形成分子链完全伸展的溶液，而是在由膜到片芯内部方向上形成水化程度不同的黏稠的高分子混悬液。在这一梯度方向上，靠近衣膜的层面水化程度较高，黏度较低；而在片芯内部的层面上则水化程度较低，黏度很大。另外，含药层的高分子水化后，也会因为溶胀作用产生一定的溶胀压力，使含药层混悬液受压释出。但是，由于含药层片芯选用的高分子材料分子量较低，溶胀作用较弱，因此，含药层高分子水化产生的溶胀压并不是释药的主要动力。 对于助推层，渗入的水分进入到高分子PEO的水凝胶结构之中，使其发生膨胀（溶胀），形成具有一定分子间交联结构的溶胀体。在其溶胀过程中，一方面水分力图渗入高分子内使其体积膨胀；另一方面，由于高分子体积膨胀导致网状分子链向三维空间伸展，使分子网受到应力而产生弹性收缩能，力图使分子网收缩。当这两种相反的倾向相互抵消时，就达到了溶胀平衡。高分子在溶胀平衡时的体积与溶胀前的体积之比称为溶胀比Q。文献报道，分子量7 000 000的PEO 在水中的Q值可接近4，作为主要膨胀性材料，可以满足助推层释药动力的要求。另外，与含药层类似，助推层的水化程度也是沿由膜到片芯内部的各层面上呈现梯度分布。因此，吸水膨胀一段时间后，助推层将形成曲面，其曲率的大小主要受水分在助推层中的渗透速度影响。助推层因溶胀作用产生的膨胀应力，正是含药层混悬液释出的主要动力。 (3)药物的释出：在助推层膨胀应力的剪切作用以及含药层自身产生的溶胀压力的作用下，含药层形成的黏稠混悬液将以一定速度从释药小孔流出。双层渗
§2叶片式泵的性能及结构 §2-1泵内汽蚀 一、泵内汽蚀现象（水力机械的系统和设备，现象举例） 机械侵蚀（内向爆炸性冷凝冲击，微细射流）疲劳 化学腐蚀（汽泡溃灭→活性气体→凝结热） 2．什么是：汽泡形成，发展，溃灭，以致使过流壁面破坏的全过程。 3、分 类：移动汽蚀、固定汽蚀、旋涡汽蚀、振动汽蚀。 二、对泵运行的危害 1、缩短泵的使用寿命：粗糙多孔→显微裂纹→蜂窝状或海绵状侵蚀→呈空洞。 2、产生噪声和振动 ：若振动产生汽泡，汽蚀产生振动→互相激励→汽蚀共振。 3、影响泵的运行性能：断裂工况（汽泡堵塞流道）；潜伏性汽蚀（易被忽视）。 提出问题：既然泵内汽蚀对泵运行的危害有如此之大，那么泵内汽蚀的产生与那些因素有关？又如何防止呢？ 一般卧式离心泵，泵轴心线距液面的垂直距离称为泵的几何安装高度，或称几何吸上高度，用符号H g 表示，如图2-3所示。实践表明：汽蚀与泵的几何安装高度有关，它是影响泵工作性能的一个重要因素。当 增加泵的几何安装高度时，会在更小的流 量下发生汽蚀，如图2-4所示。由图可以 看出，对某一台水泵来说，尽管其全性能可以满足使用要求，但是，如果几何安装高度不合适，由于汽蚀的原因，会限制流量的增加，从而使性能达不到设计要求。因此，正确地确定泵的几何安装高度是保证泵不发生汽蚀的重要条件。那么，如何正确地确定泵的几何安装高度呢？ 1、形 成： 点蚀→蜂窝状。 图 2-3 离心泵的几何安装高度 图 2-4 n s =70的单级离心泵发生汽蚀的性能曲线
g 2/2s υ三、泵的几何安装高度与吸上真空高度的确定（H g 、H s ） 我们知道，泵内产生汽蚀的原因是因流道内某一部位的液流压强过低，而泵内液流压强最低的部位是在叶轮入口附近。因此，在使用泵时常常在泵吸入口安装一个压强指示仪表（真空计或压强计），以监测水泵的正常运行。泵吸入口的压强与吸入侧管路系统（几何安装高度，吸入管路中的能头损失）及吸水池液面压强等密切相关。现以图2-3为例写出吸水池液面e-e 及泵入口断面s-s 之间的能量方程式以建立它们之间的关系： 则 式（2-1s-s 受大气压p a 可写成： s 2 s s g g 2h H H ∑--=υ （2-2） 由上式可以看出，泵的几何安装高度与吸上真空高度、吸入管流速及能头损失有关。在标准大气压下，由于1atm=10.33mH 2O ，所以泵的几何安装高度H g 总是小于10.33mH 2O 的。通常，如果泵是在某一定流量下运行，则及∑h s 基本上是定值，所以泵的几何安装高度H g 将随泵的吸上真空高度H s 的增加而增加。如果吸上真空高度增加至某一最大值H smax 时，即泵内最低压强点接近液体的汽化压强p V 时，则泵内就会开始发生汽蚀。这时，H smax 称为最大吸上真空高度，亦称临界吸上真空高度，其值由制造厂用试验方法确定。为了保证泵不发生汽蚀，把最大吸上真空高度H smax 减去一个安全量（通常为0.3）作为允许吸上真空高度而载入泵的产品样本中，并用[H s ]表示，即： [H s ]=H smax ―0.3 （2-3） 显然，为使泵在运行时不产生汽蚀，依式（2-2），允许几何安装高度可按下式确定。即： [][]s 2 s s g g 2h H H ∑--=υ （2-4） 在计算[H g ]中必须注意以下三点： （1）通常[H s ]随流量增加而下降。用式（2-4）确定[H g ]时，必须以泵在运行中可能出现的最大流量所对应的[H s ]为准。而泵铭牌[H s ]值则是指最高效率点流量时的[H s ]值。 （2）在泵样本或说明书中所给出的[H s ]值，是制造厂在标准条件（大气压为10.13×104Pa ，温度为20℃的清水）下由试验得出的。当泵的使用条件与上述条件不符时，
第六章渗透泵型控释制剂 一、概述 利用渗透压原理可制成口服渗透泵片(胶囊)和渗透植人剂，它们都能在体内均匀恒速地释放药物。本节讨论现已广泛应用于临床的口服渗透泵型控释片(胶囊)，它也是一种控释膜包衣制剂。渗透泵片在体内释药的最大特点，除均匀恒定外，其释药速率不受胃肠道可变因素如蠕动、pH ,胃排空时间等的影响，而且适用于制备各种溶解度的药物，是迄今为止口服控释制剂中最为理想的一种。正因为口服渗透泵控释制剂具有其它口服缓、控释制剂难以达到的优点，因此对原有制备技术的完善和简化、对难溶性药物制备渗透泵片的深人研究以拓宽适用药物的范围以及新的包衣材料的寻找，长期以来一良是-.些研究者所关注的课题，相关研究及发表论文的数量近年来有同升的趋势。 二、口服渗透泵释药机理 口服渗透泵片(OT)置于胃肠道或人工回肠液中，由于薄膜衣的半透性只允许胃肠液中的水分子进入渗透泵内，泵内的药物溶液则不能通过半透膜进人胃肠道OT内含有渗透活性药物或辅料，溶解后产生的渗透压高于胃肠液的，即OT内外存在着渗透压梯度，使药物从释药孔泵出.只要体系中存在固体渗透活性物质(药物、辅料)，则泵内药物溶解释放速率就能维持近恒定。其释药速率dm/dt可用下式表示
式中，dm/dt为泵体系吸取水的容积速率;。为泵内药物溶液的浓度。dv/ dt的表示式如下 式中，K为膜对水的渗透系数，A和h分别为半透膜的面积和厚度; △π=πξ—πe，为系统内渗透活性物饱和溶液的渗透压，πe为胃肠液的渗透压); △p为流体静压差。当泵内存在固体渗透活性物时，πξ>>πe。;释药孔径大小适宜时，△P很小，与πξ相比可略去;药物饱和溶液的浓度C=药物的溶解度(Sd}，合并两式即得 右边各项均为常数，故在0-Z时间内OT内药物以零级速率释放，直至渗透活性物质刚溶解完。然后，OT内药物浓度低于溶解度，其体系内药物浓度(c)和渗透压(πξ)是时间的函数，释药速率为非零级过程。 三、组成渗透泵片的材料 除药物外，组成渗透泵片的材料尚有构成半透膜的材料、致孔剂、渗
文章编号:100128689(2007)0420211206 细菌多重耐药外排泵抑制剂研究进展 刘忆霜 肖春玲3 (中国医学科学院 中国协和医科大学 医药生物技术研究所, 北京100050) 摘要: 细菌耐药性,尤其是多重耐药性(m ulti 2drug resistance ,M DR )已经成为非常严重的医疗问题,而多种类型细菌外排泵(efflux pump s )的存在是细菌多重耐药的重要机制,因此寻找有应用前景的外排泵抑制剂(efflux pump inh ibito rs ,EP I )是十分必要且迫切的。目前已经发现外排泵抑制剂的作用机制分为:(1)干扰外排泵组装;(2)阻断外排泵能量来源;(3)阻碍底物通过外排通道;(4)机制未知。本文按照作用机制对已经发现的细菌多重耐药外排泵抑制剂的特点进行分述。 关键词: 细菌多重耐药性; 外排泵; 抑制剂中图分类号:R 378 文献标识码:A Advances i n the research on bacter i a l m ulti -drug resistance eff lux pu m p i nh ib itors L iu Y i 2shuang and X iao Chun 2ling (Institute of M edicinal B i o techno logy ,Pek ing U ni on M edical Co llege , Ch inese A cadem y of M edical Sciences , Beijing 100050) ABSTRACT B acterial resistance to an tib i o tics ,esp ecially the m u lti 2drug resistance (M DR )has becom e a seri ou s p rob lem of healthcare .T he ex istence of vari ou s k inds of efflux pum p s is one of the i m po rtan t m echa 2n is m s of bacterial resistance .It is ex igen t to discover the efflux pum p inh ib ito rs w h ich cou ld be u sed in clin ic .So far ,vari ou s k inds of efflux pum p inh ib ito rs have been discovered .T heir m echan is m s of acti on are (1)in ter 2fering the assem b ling of efflux p um p s ,(2)b lock ing the energy supp ly of efflux pum p s ,(3)h indering the tran 2sit of sub strates th rough the efflux tunnel and (4)unknow n m echan is m .A cco rding to the m echan is m s of acti on ,the characters of bacterial m u lti 2drug resistance efflux p um p inh ib ito rs discovered by far w ere summ a 2rized in th is review . KEY WOR D S B acterial m u lti 2drug resistance ; Efflux p um p ; Inh ib ito r 收稿日期:2006208208 修回日期:2006211208 作者简介:刘忆霜,男,生于1982年,在读博士研究生。 3通讯作者,E 2m ail :xiaocl 318@https://www.doczj.com/doc/1e2770656.html, 伴随着抗生素的广泛使用,各种类型的耐药菌不断出现,抗感染治疗面临着严峻的挑战。细菌外排作用是细菌产生耐药性的重要途径。目前已经发现了5个外排泵类型,它们是:A T P 结合盒超家族(A T P 2b ind 2ing cassette sup erfam ily ,ABC ),小多重耐药家族(s m all m u ltidrug resistance fam ily ,S M R ),主要易化子超家族(m ajo r facilitato r superfam ily ,M FS ),多药及毒性化合物外排家族(m u ltidrug and tox ic com 2pound ex tru si on fam ily ,M A T E )和耐药节结化细胞分化家族(resistance nodu lati on cell divisi on fam ily , RND )[1] 。从底物特异性上看,外排泵又分为特异性外 排泵和多重耐药外排泵。前者如包括肠杆菌和铜绿假单胞菌在内的多种革兰阴性菌表达的T et A 2E ,G ,H 外排泵,对四环素类抗生素有特异外排作用;后者分布更为广泛,如铜绿假单胞菌M exAB 2Op r M 外排泵,金葡菌N o r A 外排泵[2]等等。多重耐药外排泵底物谱广,并且可以外排大量的结构迥异的抗生素及其他有毒物质,例如铜绿假单胞菌M exAB 2Op r M 外排泵的外排底物有大环内酯类、喹诺酮类、四环素类、Β2内酰胺类抗生素以及氯霉素、林可霉素、新生霉素等等。 多重耐药外排泵广泛存在于各种病原菌中,对细菌的药物敏感性以及细菌性感染的临床治疗影响很 ? 112?中国抗生素杂志2007年4月第32卷第4期
第八章叶片式泵与风机的理论 第一节离心式泵与风机的叶轮理论 离心式泵与风机是由原动机拖动叶轮旋转，叶轮上的叶片就对流体做功，从而使流体获得压能及动能。因此，叶轮是实现机械能转换为流体能量的主要部件。 一、离心式泵与风机的工作原理 泵与风机的工作过程可以用图2—l 来说明。先在叶轮内充满流体，并在叶轮不同方向 上取A、B、C、D 几块流体，当叶轮旋转时，各块流体也被叶轮带动一起旋转起来。这时每块流体必然受到离心力的作用，从而使流体的压能提高，这时流体从叶轮中心被甩向叶轮外缘，，于是叶轮中心O处就形成真空。界流体在大气压力作用下，源源不断地沿着吸人管 向O 处补充，而已从叶轮获得能量的流体则流人蜗壳内，并将一部分动能转变为压能，然后沿压出管道排出。由于叶轮连续转动，就形成了泵与风机的连续工作过程。 流体在封闭的叶轮中所获得的能（静压能）： 上式指出：流体在封闭的叶轮内作旋转运动时,叶轮 进出口的压力差与叶轮转动角速度的平方成正比关系变 化；与进出口直径有关，内径越小，外径越大则压力差 越大，但进出口直径均受一定条件的限制；且与密度成 正比关系变化，密度大的流体压力差也越大。 二、流体在叶轮内的运动及速度三角形 为讨论叶轮与流体相互作用的能量转换关系，首先 越大，但进出口直径均受一定条件的限制；且与密度成 正比关系变化，密度大的流体压力差也越大。 二、流体在叶轮内的运动及速度三角形 为讨论叶轮与流体相互作用的能量转换关系，首先 要了解流体在叶轮内的运动，由于流体在叶轮内的运动比较复杂，为此作如下假设：①叶轮中叶片数为无限多且无限薄，即流体质点严格地沿叶片型线流动，也就是流体质点的运动轨迹与叶片的外形曲线相重合；②为理想流体，即无粘性的流体，暂不考虑由粘性产生的能量损失；③流体作定常流动。 流体在叶轮中除作旋转运动外，同时还从叶轮进口向出口流动，因此流体在叶轮中的运动为复合运动。 当叶轮带动流体作旋转运动时，流体具有圆周运动(牵连运动)，如图2—3(a)所示。其运 动速度称为圆周速度，用符号u表示，其方向与圆周切线方向一致，大小与所在半径及转速有关。流体沿叶轮流道的运动，称相对运动，如图2—3(b)所示，其运动速度称相对速度，符号w表示，其方向为叶片的切线方向、大小与流量及流道形状有关。流体相对静止机壳的运动，称绝对运动，如图2—3(c)所示，其运动速度称绝对速度，用符号V表示，由这三个速度向量组成的向量图，称为速度三角形，如图2—4 所示。速度三角形是研究流体在叶轮中运动的重要工具。绝对速度u可以分解为两个相互垂直的分量：即绝对速度圆周方向的 分量和绝对速度在轴面(通过泵与风机轴心线所作的平面)上的分量。绝对速度v与圆周速度u之间的夹角用α表示，称绝对速度角；相对速度与圆周速度反方向的夹角用β表示，称为流动角。叶片切线与圆周速度反方向的夹角，称为叶片安装角用β表示。流体沿叶片型线运动时，流动角β等于安装角βa。用下标l 和 2 表示叶片进口和出口处的参数，∞表
口服渗透泵控释制剂的研究进展 目的：为口服渗透泵控释制剂的开发提供思路与方法。方法：以“渗透泵”“缓控释制剂”“单成分”“多组分”“Osmotic pump”“Sustained and controlled release preparation”“Single component”“Multi components”等为关键词，组合查询2003-2018年在中国知网、万方、维普、PubMed、Web of Science等国内外数据库中收录的关于口服渗透泵的研究文献，从释药原理与种类、适用的药物类型两方面对其研究进展进行综述。结果与结论：共检索到相关文献914篇，其中有效文献28篇。口服渗透泵控释制剂由片芯和包衣膜组成，分为单层渗透泵和双层渗透泵两种。半透膜的选择、释药孔隙的多少与大小以及药物浓度是影响单层渗透泵片是否能够零级释药的关键；双层渗透泵片因助推层含有促渗透物质，其释药速度与促渗透物质的水合度也有关系。适宜制成渗透泵制剂的药物类型包括心血管系统用药、呼吸系统用药、内分泌系统用药、精神类疾病用药等化学药以及中药单一成分、有效部位和复方等。口服渗透泵控释制剂作为缓控释制剂的代表，具有生物利用度较高、毒副作用小、体内外相关性好等优点，具有广阔的开发前景。 关键词口服渗透泵；控释制剂；研究进展 近年来，随着人们对于药品需求的提高和制剂技术的发展，缓控释制剂的研发成为一大热门。缓控释制剂的出现，能够大大减少患者的服药次数，降低血药浓度的波动，减少峰谷现象带来的不适，同时能够提高患者依从性，是有长期服药需求患者的福音。目前，缓控释制剂的剂型主要有骨架片、渗透泵片、胃滞留制剂和结肠定位制剂等，而其中的渗透泵片被誉为最为理想的口服缓控释剂型。笔者以“渗透泵”“缓控释制剂”“单成分”“多组分”“Osmotic pump”“Sustained and controll- ed release preparation”“Single component”“Multi components”等为关键词，组合查询2003-2018年在中国知网、万方、维普、PubMed、Web of Science 等国内外数据库中发表的关于口服渗透泵的研究文献。结果，共检索到相关文献914篇，其中有效文献28篇。现从其释药原理与种类、适用的药物类型等方面对其研究进展进行综述，为相关制剂的开发提供思路与方法。 1 释药原理与种类 口服渗透泵多由片芯和包衣膜两部分组成，通常按其结构特点可以分为单层渗透泵和双层渗透泵两种。 1.1 单层渗透泵 单层渗透泵的原理較为简单，多为水溶性药物与渗透促进剂相结合，制成片芯，再外包一层半透膜，膜上打孔一个或多个。患者口服后，渗透泵在胃肠道内遇水时，水分可透过孔隙进入片芯，与药物和渗透压活性物质相溶，形成药物的饱和溶液或者混悬液，通过溶胀的压力和渗透压，将药液经半透膜泵出并释放。单层渗透泵的释药机制可用下式[1]表示：
复方单层渗透泵控释片（一） 有些药物由于治疗的要求，需要制成复方制剂，将盐酸二甲双胍和格列吡嗪复方用 于治疗糖尿病，可以达到协同增效的作用，其中，盐酸二甲双胍和格列吡嗪的剂量分别为500mg和5mg，但是盐酸二甲双胍是水易溶性的而格列吡嗪是水难溶性的，如何将这两种性质和剂量差别这么大的药物用较少的辅料制成单层渗透泵控释片，并且达到同步释放是一个巨大的挑战，这里有两个难点，一是复方渗透泵的制备，二是如何在单层渗透泵中提高格列吡嗪的溶解度。目前关于复方渗透泵控释制剂的研究很少， D．Prabakaran等人将茶碱和沙丁胺醇制备成三层夹心的渗透泵，但是由于三层渗透泵工艺复杂，在工业化生产中比较难以实现。甘勇等人曾经将格列吡嗪用环糊精包合制备了单层渗透泵控释片，但用环糊精包合制备工艺也比较复杂，而且所用的辅料量较多。欧阳德方等人经过大量的试验发现格列Ⅱ比嗪溶解度随着pH值的升高而增加，所以在处方中加入碳酸钠以改变释放过程中半渗透膜内的微环境的pH，并且利用盐酸二甲双胍易溶于水的性质，将盐酸二甲双胍不仅作为活性成分，而且用作促渗剂，制备了体外控释10小时的复方盐酸二甲双胍／格列吡嗪单层渗透泵控释片，并对自制的渗透泵片进行了质量评价。 （一）复方盐酸二甲双胍胳列吡嗪单层渗透泵控释片的制备工艺 （二）处方和工艺研究 影响渗透泵控释片释药行为的处方和工艺因素很多，为简化实验，在固定包衣T艺参数的条件下，依据本控释片的特点，对片芯和衣膜处方、相关工艺以及体外释药条件对复方盐酸二甲双胍／格列吡嗪单层渗透泵控释片释药行为的影响进行了考察。在单因素考察实验中，分别将各因素不同处方在1、2、3、4、6、8、10小时的累积释放度作为取样点，计算释药百分数，采用相似因子法进行相似性判定，以考察不同因素对释药行为的影响。