概述
生物碱的分类
生物碱在植物体中的存在形式
生物碱的理化性质
生物碱的提取与分离
生物碱的色谱检识
生物碱的结构测定
含生物碱中药实例
第一节概述
一、定义：
●生物碱是指生物界中的含氮有机化合物。
●以前的定义：
生物碱是一类含氮的有机合物，它存在于自然界生物体内，具有复杂的环状结构、且氮原子结合在环内，有类似碱的性质，能和酸结合成盐，具有明显的生物活性。
●后修改：
生物碱是一类含氮的有机合物，它存在于自然界生物体内，大多具有较复杂的环状结构、氮原子结合在环内，多有类似碱的性质，能和酸结合成盐，多具有明显的生物活性。
●美国学者Pelletier在其生物碱一书的生物碱的定义开头一句话：●What is an alkaloid?
●他的一个同事回答：“an alkaloid is like my brother. I can recognize him when I see him, but I can’t define him.”
二、历史：
●生物碱是科学家们研究得最早的有生物活性的一类天然有机物。在我国，《本草纲目拾遗》中记载，17世纪初《白猿经》即记述了从乌头中提炼出砂糖样毒物作箭毒用，从现代观点分析，它应该是乌头碱。
●在欧洲，1806年德国科学家第一次从鸦片中分得吗啡，以后，1810年西班牙医生Gomes从金鸡纳树皮中分得结晶cinochonine，以后证明主要是奎宁与辛可宁（cinchonine）的混合物。
●1819年，W.Weissner把这类植物中的碱性化合物统称为类碱（alkali-like）或生物碱（alkaloids）。生物碱一名沿用至今。
●生物碱类化合物往往是许多药用植物，包括许多中药的有效成分。
●阿片中的镇痛成分吗啡；
●麻黄的抗哮喘成分麻黄碱；
●颠茄的解痉成分阿托品；
●长春花的抗癌成分长春碱和长春新碱；
●黄连的抗菌消炎成分黄连素（小檗碱）等。
●同时生物碱多能与酸结合成盐而溶于水，易被体内吸收，且又大多具有复杂的化学结构，基于上述的特点，生物碱一直吸引着药物学家们研究的兴趣并经久不衰。
三．分布
●生物碱在生物中的分布较广，其中双子叶植物类的豆科、茄科、防己科、罂栗科、毛茛科、和小檗科等科属含生物碱较多。
●生物碱在植物中的含量高低不一，如金鸡纳树皮中含生物碱高达1.5%以上，而长春新碱含量仅为百万分之一，美登毒木中的美登素含量则更微，仅千万分之二。
●同科同属中的生物碱也往往属同一结构类型。
因而研究生物碱结构时首先应鉴定植物品种，并对同种同属植物中的生物碱情况有所了解，掌握有关它们的生源知识将有助于化合
物的鉴别和推定结构，否则会使研究工作走上弯路。
●生物碱的分类方法较多，
按化学结构
常有三种按植物来源
生源结合化学
一般都按化学结构来分类
一、有机胺类
●氮原子不在环内的生物碱。
1．麻黄碱 (Ephedrine)
2．秋水仙碱(Colchicine)
二、吡咯烷类
三、哌啶类生物碱
四、茛菪烷类生物碱
●这类生物碱由莨菪烷衍生的氨基醇和不同有机酸缩合成酯,有一元酯和二元酯,亦有以非酯的形式存在.
古柯生物碱(Cocaine)（可卡因）
五、喹啉类生物碱
七、吲哚类生物碱
八、萜类生物碱
九、大环生物碱
生物碱在植物体中的存在形式
●绝大多数生物碱与共存的有机酸结合成盐的形式存在。
常见酒石酸、苹果酸、草酸等；
●少数碱性极弱的生物碱以游离状态存在
第三节生物碱的理化性质
一、形状
●生物碱类化合物由C、H、N元素组成，绝大多数含氧，个别含其他元
素。如美登木含Cl。
●大多数生物碱为结晶体，少数为无定性粉末。
●少数在常压下呈液体状态，如毒藜碱、烟碱、槟榔碱等。
●挥发性生物碱; 如麻黄碱等。
●具有升华性生物碱; 如咖啡碱。
●多为苦味，少数有其他味觉。甜菜碱为甜味。
●生物碱一般无色或白色的化合物，只有少数有色。例如小檗碱、蛇根碱等呈黄色。
●凡是具有手性碳原子的生物碱，则具有旋光性，且多为左旋光性（天然产物多为左旋）。反之则无，小檗碱则无旋光性。
●生物碱的生理活性与其旋光性有关。通常左旋体的生理活性比右旋体强。
●如：左旋去甲乌药碱具有强心作用，而右旋去甲乌药碱则不具有强心作用。
1、游离生物碱
?游离生物碱：绝大多数仲胺碱和叔胺碱属亲脂性生物碱。
不溶或难溶于水，可溶于酸水、乙醇、甲醇、丙酮；易溶于乙醚、苯和卤代烷类（氯仿、二氯化碳和四氯化碳）等有机溶剂。氯仿与生物碱有特殊的亲和性。
?亲水性生物碱
?小分子生物碱：
●如麻黄碱即能溶于水，也能溶于氯仿。这类生物碱如，麻黄碱、苦参碱、秋水仙碱、烟碱、毒藜碱等。
?具有特殊官能团的生物碱
●兼有酸碱两性生物碱：既能溶于酸水液，又能溶于碱水液。如吗啡，青藤碱
也有例外。去甲基粉防己碱：（汉防己乙素），虽有羟基却不溶于碱性水溶液中，该羟基属隐酚基。
?具内酯（或内酰胺）结构生物碱的溶解度：
●如喜树碱、苦参碱在热碱水溶液中，其内酯（或内酰胺）结构可开环形成羧酸盐而溶于水。
2、生物碱盐：
具有一定碱性生物碱还能溶解在酸性水溶液中而生成盐，生物碱盐类、尤其是无机酸盐和小分子有机酸盐，多易溶于水，不溶或难溶于常见的有机溶剂。
一般来说，含氧酸（H2SO4、磷酸等）盐，水溶解度比较大。
少数生物碱的盐酸盐、氢碘酸盐则可能难溶于水。
●弱碱性生物碱只能与强酸结合成盐。若与弱酸不能形成稳定的盐，仍表现出似游离碱的性质。如利血平在醋酸中，可被氯仿萃取。
1、共轭酸碱的概念及碱性强度表示
●根据布郎斯特（Brosted）的酸碱质子理论：质子的给出体称为酸，质子的接受体为碱。
B＋ H2O BH＋＋ OH-
pKa值与碱性强度之间的关系
◆生物碱的碱性强弱和氮原子的杂化方式、电效应、空间效应及分子内氢键形成等因素有关。
?氮原子的杂化方式与碱性的关系
碱性由强至弱 SP3>SP2>SP
杂化电子的S成分由1/4增至1/2,S成分越大，电子云愈靠近原子核。不容易给出电子，故碱性弱。
●生物碱分子结构中的电子效应（包括诱导效应和共轭效应）能影响氮原子上未共用电子云密度的分布，因而影响生物碱的碱性大小。
●其影响若能增大氮原子未共用电子对电子云密度，则碱性强；反之则碱性弱。
●如果生物碱分子结构中氮原子附近存在供电子基团，能使氮原子未共用电子对云密度增强，则碱性增强。
常见的供电子基团为烷基。
氨（NH3）的pKa值9.75
甲胺（CH3NH2）的pKa值10.60
●如果生物碱分子结构中氮原子附近存在吸电子基团或原子，其吸电子诱导效应使生物碱性减弱。
常见的吸电子基团有苯基、羰基、酯基、醚基、羟基、双键等
●生物碱分子结构中氮原子的孤电子对处于共轭状态时，其碱性较未形成共轭的氮原子的碱性弱。
苯胺型
共轭效应二种类型：
苯胺氮原子孤电子对与苯环形成P－π共轭，其碱性较环己胺弱得多。
●酰胺型
●若生物碱分子结构中的氮原子处于酰胺状态，由于氮原子上的孤电子对与酰胺羰基的共轭效应，碱性极弱，近中性。如胡椒碱、秋水仙碱、咖啡碱等。
●生物碱的立体结构影响其碱性的强弱，主要取决于生物碱分子结构的构象和氮原子附近的取代基是否产生空间位阻的作用，从而影响氮原子接受质子的难易。
●若生物碱分子结构中氮原子附近存在羟基、羰基等取代基团，并且处在有利于同生物碱共轭分子的质子形成分子内氢键缔合，此时，该生物碱的共轭酸较稳定，也就是说，正电性得以较稳定存在，因此，碱性增强。
●大多数生物碱都能和某些酸类，重属盐类以用一些较大分子量的复盐反应，生成单盐和复盐沉淀或是络合物沉淀。这种能与生物碱产生沉淀的试剂称为生物碱沉淀试剂。
●生物碱沉淀反应通常在酸性水溶液或酸性稀醇中进行。
●但苦味酸试剂和三硝基间苯二酚试剂亦可在中性条件下进行。
●因此，在进行生物碱沉淀试剂反应时，需要采用三种以上生物碱沉淀试剂进行反应，以避免假阳性。
●也可用酸碱颠倒法进行预处理，来排一些杂质的干扰。
一、生物碱的提取
●方法：不加热的提取方法。浸渍法和渗漉法。
●试剂：0.5%-1%的乙酸、硫酸、盐酸等。
●将稀酸水提取液过强酸性阳离子交换树脂柱，使生物碱盐阳离子交换在树脂上，而非生物碱化合物则流出柱外。树脂碱化，有机溶剂提取，得生物碱。
●有机溶剂萃取法
●酸水提取液
碱化
碱水液
亲脂性有机溶剂萃取
水相有机相（总生物碱）
●原理：利用生物碱和生物碱盐均能溶于甲醇或乙醇的性质进行提取。
●方法：浸渍、渗漉和回流法
●继续纯化采用酸溶碱沉法。
●原理：利用游离生物碱易溶于亲脂性有机溶剂的性质进行提取。
●提取前先用碱水（石灰乳或氨水）湿润，使生物碱游离。再用氯仿、
苯等亲脂性有机溶剂提取。
●方法：回流或连续回流法。
●季铵碱极易溶于水，碱水和酸水，所以难和水溶性杂质分开。
?沉淀法（雷氏铵盐法）
●原理：利用季铵生物碱能与雷氏铵盐结合成雷氏复盐，难溶于水而沉淀析出，与水溶性杂质分离，达到分离的。
●原理：利用水溶性生物碱能溶于极性较大又能与水分层的有机溶剂正丁醇的性质，使水溶性生物碱与水溶杂质分离。
●方法：两相溶剂萃取法。
二．生物碱的分离
1、总生物碱的初步分离：
?利用生物碱及其盐的溶解度差异进行分离
●原理利用有些生物碱极性差异，或有些生物碱盐的特殊溶解性能，因而在某些溶剂中的溶解度显示较大的差异，以此达到分离的目的。例如：
●苦参碱和氧化苦参碱的分离：
苦参碱的极性小于氧化苦参碱，前者能溶于乙醚，而后者难溶于乙醚。将两者的混合物溶于适量的氯仿中，再在氯仿中加入过量的乙醚，可使氧化苦参碱沉淀析出。
●汉防己甲素和汉防己乙素的分离：
●许多生物碱的盐类比其游离碱易于结晶，有时我们将游离碱加酸转为盐，可利用生物碱各种盐在不同溶剂中的溶解度不同达到分离。
●常用的酸有盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硝酸，过氯酸，草酸，苦味酸等。
●麻黄碱的草酸盐较伪麻黄碱草酸盐在水中的溶解度小。将麻黄碱和伪麻黄碱溶于适量水中，加入一定量草酸，麻黄碱生成草酸麻黄碱即先从水溶液中析出。
●小檗碱的盐酸盐的水溶性很低，可用水作为其重结晶的溶剂。
●原理
对于脂溶性生物碱总碱中各成分由于碱度强弱的差异，强碱与弱碱成盐易溶于水；弱碱与强酸成盐而溶于水；弱碱与弱酸难成盐。
反之，总碱盐的水溶液在碱化时，弱碱盐在弱碱性条件即可转变成游离生物碱，易溶于亲脂性有机溶剂；强碱盐则需在较强碱性条件下转变成游离生物碱，溶于亲脂性有机溶剂。
●方法 pH梯度萃取法
●有些生物碱分子结构中除含有碱性基团外，还含有其他特殊官能团，如酚羟基、内酯或内酰胺结构等。
●原理：
利用酚羟基显酸性，溶于碱液；内酯或内酰胺可在碱液中皂化开环，生成水溶性羧酸盐，加酸闭环的性质。
●一般说来，用上述分离方法难以使总生物碱达到完全分离的目的，最终往往借助于层析法得到生物碱单体。
●绝大多数为吸附层析，吸附层析，吸附剂是硅胶，氧化铝，薄层层析（制备性）。高效液相层析等。
●色谱法在生物碱鉴别中的应用
中药及中药制剂中生物碱的检识
指导生物碱的分离
生物碱的纯度检查
己知生物碱的鉴定
第六节：生物碱的结构研究
●生物碱结构鉴定与测定方法包括：化学法、光谱法。
1、化学降解反应：
●主要用于确定氮原子的结合状态和
基本骨架。经典方法，现在仍用。
?霍夫曼降解（Hofmann degradation）
又称彻底甲基化（Exhaustive methylation）.
●霍夫曼降解的机理是氢氧根离子（来源于Ag2O）向氮原子的质子进攻，脱水而形成烯键，同时伴随N－C键的断裂。
例如：伪石榴皮碱。
?Emde降解(Emde degradation)
●有些生物碱由于结构特点，在降解反应中由于位无β-氢存在，上述彻底甲基化法不能奏效。Emde改进了Hofmann降解方法，将季铵囟化物以钠汞齐于乙醇或水溶液中处理，使碳-氮键还原断裂。为Hofmann降解的补充方法
●紫外光谱
●红外光谱
●质谱
●核磁共振谱
实例:瓜馥木甲素
实例
瓜馥木甲素白色针状结晶[Et2O]，C20H23NO4。mp. 127-129o C（未校正）。 UVλmax 239, 283nm;
FAB-MSm/z: 342[M++1]，326 [M+-CH3], 313 [M+-CO], 298[M+CH3CO], 285, 192,154,136,89, 77,69,57。
IRυmax cm-1：1663（C=O），1635（C=C），1612，1515（C6H6），1464，1445，1406，1376，1265，1227，1171，1008，974，890，864，761。
瓜馥木甲素的1HNMR谱数（500MHz,CDCl3）
瓜馥木甲素的13CNMR谱数据（125MHz，CDCl3）
瓜馥木甲素为白色针状结晶。生物碱试剂反应呈阳性。FAB-MSm/z：342[M+1]+，326（M-15）[M-CH3]+, 313（M-28）[M-CO]+, 298（M-43）[M-CH3-CO]+。这显示出吗啡烷二酮的特征吸收。
IR 谱呈现环内α-，β-,α′-，β′-交叉共轭羰基（1663cm-1）,（1635cm-1）以及苯环（1612、1515cm-1）的特征吸收峰，结合1HNMR和13CNMR推定瓜馥木甲素分子式C
NO4。
20H23
瓜馥木甲素的DEPT谱证明其中含有四个甲基，三个亚甲基，五个次甲基，七个季碳和一个羰基碳。
从1HNMR提示有四个低场孤立质子的吸收信号[δ6.827，6.632, 6.367, 6.294（1H,s）],这些峰与芳香环和交叉共轭的六元环酮相关,即瓜馥木甲素A、D 环上各有二孤立氢, 三个甲氧基OCH3[δ3.87, 3.84, 3.78(各3H,s)]，只能分别连接在C-2、C-3和C-6位。
9-Hβ的吸收峰位于δ3.66（1H，d,J=6.0Hz），10-Hα吸收峰位于3.33 (1H,d,J=17.5Hz), 10-Hβ吸收峰位于3.03 (1H,dd,J=6.0,17.5Hz), 这三组峰为ABX系统。瓜馥木甲素有一个-NCH3[δ2.43(3H,s)]。
13CNMR谱显示碳的化学位移值与文献报道的N-甲基-2，3，6-三甲氧基吗啡烷二烯酮极为相似，瓜馥木甲素的1H-13C COSY谱对分子中所有的1H和13C信号进行了归属指定（表1，2）。综上数据，表明瓜馥木甲素的化学结构应为N-甲基-2，3，6-三甲氧基吗啡烷二烯酮，如下图所示。实例
一、麻黄
●麻黄为麻黄科植物草麻黄（Ephedra sinica Stapf)和木贼麻黄(E. equisetina Bunge)的干燥茎与枝。
●性味功能及药理作用
●麻黄生物碱及其化学结构
●麻黄碱和伪麻黄碱为主要成分:
●为仲胺衍生物，且互为立体异构体，它们的区别在于C－1的构型不同。
●1H－NMR谱区别：
麻黄碱；J12＝4Hz
伪麻黄碱；J12＝8Hz
表明前者C1－H和C2－H为顺式，后者为反式。
●麻黄碱和伪麻黄碱两者有挥发性
伪麻黄碱(pKa9.74)>麻黄碱(pKa9.58)
●两者即溶于水,也溶于氯仿、乙醚、苯及醇类溶剂中。
●麻黄碱的草酸盐难溶于水，伪麻黄碱草酸盐溶于水。
●麻黄碱和伪麻黄碱不能与大多数生物碱沉淀试剂发生沉淀反应。
●用于麻黄碱和伪麻黄碱的鉴别反应
●为毛茛科植物黄连(Coptis chinensis Franch)的根茎。
●主要成分：小檗碱、掌叶防己碱、黄连碱等，均属季铵型生物碱。
●理化性质
●小檗碱为季铵碱，离子化而呈强碱性，其pKa值为11.50。
●小檗碱盐酸盐水溶性小，易溶于沸水。难溶于乙醇,此性质常用于小檗碱的提取与分离。
2、漂白粉显色反应
在小檗碱的酸性水溶液中加入适量的漂白粉（或通入氯气），小檗碱水溶液即由黄色转变为樱红色。
●小檗碱的提取与分离
●洋金花为茄科植物毛曼陀罗(Datura innoxia Mill)和白曼陀罗(D. metel L.)的花。
●主要成分：为茛菪烷类生物碱。以茛菪碱、山茛菪碱、东茛菪碱和樟柳碱为主。
●阿托品是茛菪碱的外消旋体。
●除阿托品无旋光活性外，其它生物碱均具有左旋的旋光活性。
●碱性强弱顺序为：
茛菪碱>山茛菪碱>东茛菪碱和樟柳碱
1、氯化汞沉淀反应
茛菪碱（或阿托品）在氯化汞的乙醇溶液中发生反应生成黄色沉淀，加热后沉淀变为红色。
在同样条件下，东茛菪碱则与氯化汞反应生成白色沉淀。
●当乌头碱的双酯型结构因水解除去酯基生成醇胺型生物碱后则无毒性。
●将乌头水溶液在100时加热时，除去1分子乙酸生成苯甲酰乌头宁，再继续加热至160－170（需加压），苯甲酯键水解生成乌头原碱。
●苯甲酰乌头宁及乌头原碱的亲水性较强、毒性小,这就是中药乌头(或附子)炮制的原理。
中药化学知识点总结（生物碱以及苷类） 如何对中药有效成分进行分离与精制 根据物质溶解度的差别，如何对中药有效成分进行分离与精制？ 1．结晶法 需要掌握结晶溶剂选择的一般原则及判定结晶纯度的方法。 结晶溶剂选择的一般原则：对欲分离的成分热时溶解度大，冷时溶解度小；对杂质冷热都不溶或冷热都易溶。沸点要适当，不宜过高或过低，如乙醚就不宜用。 判定结晶纯度的方法：理化性质均一；固体化合物熔距≤2℃；TLC或PC展开呈单一斑点；HPLC或GC分析呈单峰。 2．沉淀法 可通过4条途径实现： 1）通过改变溶剂极性改变成分的溶解度。常见的有水提醇沉法（沉淀多糖、蛋白质）、醇提水沉法（沉淀树脂、叶绿素）、醇提乙醚或丙酮沉淀法（沉淀皂苷）等。 2）通过改变溶剂强度改变成分的溶解度。使用较多的是盐析法，即在中药水提液中加入一定量的无机盐，使某些水溶性成分溶解度降低而沉淀出来。 3）通过改变溶剂pH值改变成分的存在状态。适用于酸性、碱性或两性亲脂性成分的分离。如分离碱性成分的酸提碱沉法和分离酸性成分的碱提酸沉法。 4）通过加入某种试剂与欲分离成分生成难溶性的复合物或化合物。如铅盐沉淀法（包括中性醋酸铅或碱式醋酸铅）、雷氏盐沉淀法（分离水溶性生物碱）、胆甾醇沉淀法（分离甾体皂苷）等。 根据物质在两相溶剂中分配比的差异，如何对中药有效成分进行分离与精制？ 1．液-液萃取 选择两种相互不能任意混溶的溶剂，通常一种为水，另一种为石油醚、乙醚、氯仿、乙酸乙酯或正丁醇等。将待分离混合物混悬于水中，置分液漏斗中，加适当极性的有机溶剂，振摇后放置，分取有机相或水相，即可将极性不同的成分分离。分离的难易取决于两种物质在同一溶剂系统中分配系数的比值，即分离因子。分离因子愈大，愈好分离。 2．纸色谱（PC） 属于分配色谱。可用于糖的检识、鉴定，亦可用于生物碱的色谱鉴别等。 3．分配柱色谱 可分为正相色谱与反相色谱。正相色谱固定相极性大，流动相极性小，可用于分离水溶性或极性较大的成分。反相色谱与此相反，适宜分离脂溶性化合物。 如何根据物质分子大小对中药有效成分进行分离与精制？ 1.透析法 适用于水溶性的大分子成分（如蛋白质、多肽、多糖）与小分子成分（如氨基酸、单糖、无机盐）的分离。 2.凝胶过滤法 又称凝胶渗透色谱、分子筛过滤、排阻色谱。分离混合物时，各组分按分子由大到小的顺序先后流出并得到分离。常用凝胶有葡聚糖凝胶（Sephadex G）和羟丙基葡聚糖凝胶（Sephadex LH-20）。前者只适于在水中应用。后者既可在水中应用，又可在有机溶剂中应用，分离混合物时，既有分子筛作用，又有吸附作用。如分离游离黄酮时，主要靠吸附作用；分离黄酮苷时，则分子筛的性质起主导作用。 3.超滤法 4.超速离心法 根据物质吸附性的差别, 如何对中药有效成分进行分离？ 在中药化学成分分离及精制工作中，应用较多的是固液吸附，其中涉及吸附剂、被分离物质和洗脱剂
1．大多数叔胺碱和仲胺碱为（）性，一般能溶于（），尤其易溶于（）。 2．具内酯或内酰胺结构的生物碱在正常情况下，在（）中其内酯或内酰胺结构可开环形成（）而溶于水中，继之加（）复又还原。 3．生物碱分子碱性强弱随杂化程度的升高而（），即（）。 4．季铵碱的碱性强,是因为（）。 5．一般来说双键和羟基的吸电诱导效应使生物碱的碱性（）。 6．醇胺型小檗碱的碱性强是因为其具有（），其氮原子上的孤电子对与α-羟基的C—O单键的б电子发生转位，形成（）。 7．莨菪碱的碱性强于东莨菪碱主要是因为东莨菪碱（），其次是因为（）。 8．生物碱沉淀反应要在（）中进行。水溶液中如有（）、（）、（）亦可与此类试剂产生阳性反应，故应在被检液中除掉这些成分。 9．生物碱的提取最常用的方法以（）进行（）或（）。 10．将总生物碱溶于氯仿等亲脂性有机溶剂，以不同酸性缓冲液依pH（）依次萃取，生物碱可按碱性（）先后成盐依次被萃取出而分离，此法称为（）。 11．用吸附柱色谱分离生物碱，常以（）或（）为吸附剂，此时生物碱极性大的（），极性小的（）。 12．Hofmann 降解反应的必要条件是（），其次是（）。而vonBraun反应可直接使（），不要求（）。 13．不同类型N上质子的δ值大小，酰胺（），脂肪胺（），芳香胺（）。 14．在生物碱的13C-NMR 谱中，生物碱结构中氮原子（）产生的吸电诱导效应使邻近碳原子向（）位移。 15．麻黄碱和伪麻黄碱因其为（）不能与大数生物碱沉淀试剂发生沉淀反应，故常用（）和（）鉴别之。16．元胡中主要含（）型和（）型异喹啉类生物碱。 17．小檗碱一般以（）的状态存在，但在其水溶液中加入过量碱，则部分转变为（）或（）。 18．阿托品为莨菪碱的（）。 19．莨菪烷类生物碱都是（），易水解，尤其在碱性水溶液中更易进行。如莨菪碱水解生成（）和（），而东莨菪碱水解生成的（）不稳定，立即异构化成（）。 20．区别莨菪碱和东莨菪碱可用（），此时莨菪碱反应生成（），而东莨菪碱反应生成（）。 21．苦参总碱中含量最多的生物碱是（）。22．汉防己的镇痛作用（）作用最强，其化学结构属于（）型生物碱。 23．马钱子中的主要生物碱是（）和（），属于（）衍生物。 24．乌头碱水解后生成的单酯型生物碱叫（）、无酯键的醇胺型生物碱叫（）。 25．红豆杉中的主要生物碱为（），化学结构为（）类似物，其主要生物活性为（）。
第十一章 杂环化合物和生物碱 一、学习要求 1．掌握杂环化合物的分类和命名 2．掌握五元杂环、六元杂环和稠杂环的结构和性质 3．掌握生物碱的基本概念及分类 4．了解生物碱的一般性质、提取方法及重要的生物碱 二、本章要点 （一）杂环化合物的分类和命名 1．杂环化合物的概念 由碳原子和非碳原子所构成的环状有机化合物称为杂环化合物，环中的非碳原子称为杂原子，最常见的杂原子有氧、硫、氮等。 2．杂环化合物的分类 按环的数目不同，可分为单杂环和稠杂环两大类。单杂环按环的大小不同又可分为五元杂环和六元杂环。稠杂环通常由苯与单杂环或单杂环与单杂环稠合杂环化合物而成。 3．杂环化合物的命名 杂环化合物的命名比较复杂，目前我国常使用“音译法”，即按英文的读音，用同音汉字加上“口”字旁命名： O 1 2 3 45 5 43 2 1 S 5 432 1N 543 2 1 N S 543 2 1N N H 5432 1N N H 呋喃 噻吩 吡咯 噻唑 吡唑 咪唑 （furan ） （thiophene ） （pyrrole ） （thiazole ） （pyrazole ） （imidazole ） 6 54 32 1 O N N 1 2 3456 N N 1 2 3456 N N 1 2 3456 6 54 3 2 1 N 吡啶 哒嗪 嘧啶 吡嗪 吡喃（pyridine ） (pyridazine) (pyrimidine) (pyrazine) (pyran)
环上有取代基的杂环化合物的名称是以杂环为母体，并注明取代基的位置、数目和名称。杂原子的编号，除个别稠杂环外，一般从杂原子开始编号，环上有不同不同杂原子时，按O 、S 、NH 和N 的顺序编号；某些杂环可能有互变异构体，为区别各异构体，需用大写斜体“H ”及其位置编号标明一个或多个氢原子所在的位置。例如： 2，4-二羟基嘧啶 2-氨基-6-氧嘌呤 4H -吡喃 2H -吡喃 此外，还可以将杂环作为取代基，以官能团侧链为母体进行命名。例如： N ，N-二乙基-3- 4-嘧啶甲酸 3-吲哚乙酸 2-呋喃甲醛 吡啶甲酰胺 （二）含氮六元杂环 1.吡啶的结构 1 2345 6 7 8 9 N N N N H 2N O H N N OH OH 1 23 4 56 O 1 2 34 56 1 2 3 45O 6 1 2 1 CHO O CON(C 2H 5)2 N 2 34 56 COOH 6 5432 1 N N CH 2COOH N H 12 3 456 7 N .. 6 8 75 43 2 110 98 76 5321 6 58 7 654321 H N N N N N N 8 7 65 432 N 7 4 32 1H N 喹啉 异喹啉 吲哚 吖啶 嘌呤 ( quinoline) (isoquinoline) (indole) (acridine) (purine)
龙源期刊网 https://www.doczj.com/doc/1211036966.html, 异喹啉类生物碱抑菌活性及抑菌机制研究进展 作者：曹鹏张紫李滢冷东瑾李晓岩 来源：《中国中药杂志》2016年第14期 [摘要]该文综述了异喹啉类生物碱中原小檗碱型、普托品型、苯并菲啶型、阿朴菲型、双苄基异喹啉型的抗菌活性和部分构效关系，并从菌体细胞壁、细胞膜的破坏及膜通透性的改变、相关酶和外排泵的抑制、影响菌体DNA和相关蛋白合成等多个方面详细阐述生物碱抑菌作用的分子机制。此外，该文还对当前异喹啉类生物碱构效关系的研究进行总结，指出应充分发挥靶标数据库筛选和组合化学在天然产物开发中的互补作用，以此提高药物靶标的筛选效率。该文将为以异喹啉类生物碱为先导物的新型抗菌剂研发提供理论参考。 [关键词]异喹啉；生物碱；抑菌；机制 当前，由抗药性细菌引起的感染人数在不断增加，解决细菌耐药性已成为公共卫生安全的一大难题[1]，且随着全球化时代下物品和人员的频繁流通，由真菌引起的疾病感染趋势也在 明显上升[2]。传统抗菌药物的使用不仅会引起病原体耐药且大多具毒副作用，因此，开发更 安全、可替代、高效的抗菌药物具有重要现实意义。 从药用植物中筛选出有效的生物活性成分，再以其为先导物合成药效更强，副作用更小的抗菌治疗药物，一直以来都是抗菌剂研发的热点领域。其中生物碱类化合物由于其自身结构的多样性，大多具备良好的生理活性，多种抗菌药物如甲硝唑及喹诺酮类化合物均以生物碱为先导物先后被开发出来，因此生物碱类化合物在植物源抗菌药物的研发中具有广阔前景[34]。异喹啉类生物碱作为最主要的植物次生代谢产物，均有杂环氮结构[5]，其中，血根碱、白屈菜碱、白屈菜红碱、小檗碱、黄连碱等在体内外均具有抗肿瘤、抗病菌、抗病毒、酶抑制剂等药理活性[6]。本文就原小檗碱型、普托品型、苯并菲啶型、阿朴菲型、双苄基异喹啉型等多种 当前热点研究的生物碱，对其抑菌活性、构效关系及抑菌机制进行综述，以期为异喹啉类生物碱作为植物源抗菌药物的开发提供理论依据。 1抑菌活性研究 1.1原小檗碱型 此类生物碱由2个异喹啉环稠合而成，根据两者母核结构中D环的氧化程度不同，可将其分为小檗碱类和原小檗碱类，前者属于季铵碱，如广泛存在于北美黄连（毛茛）、黄连、刺檗中的小檗碱（berberine， BBR）（图1），而后者为叔铵碱，如延胡索中的延胡索乙素。已证实BBR提取物及其衍生物对一系列微生物具有显著抑制活性，包括细菌、病毒、真菌、原生动物及衣原体，且对革兰氏阳性菌的抑菌活性强于革兰氏阴性菌[7]。从刺檗中提取的BBR在
第三章生物碱类 一﹑选择题 （一）A型题（每题有5个备选答案，备选答案中只有1个最佳答案） 1．生物碱碱性的表示方法多用（D ） A.Kb B．pKb C.Ka D．pKa E. pH 2．下列生物碱中碱性最强的为（C ） A．去甲麻黄碱B．麻黄碱 C．伪麻黄碱D．胡椒碱 E．东莨菪碱 3.可溶于水的生物碱是（C ） A．麻黄碱B．莨菪碱 C．小檗碱D．胡椒碱 E．延胡索乙素 4．生物碱沉淀反应的条件是（A ） A.酸性水溶液B．碱性水溶液 C．中性水溶液D．盐水溶液 E．醇溶液 5. 不能与生物碱沉淀试剂产生沉淀的是（B ） A.生物碱 B.多糖 C.多肽 D.蛋白质 E.鞣质 6．分离碱性不同的混合生物碱可用（C. ） A．简单萃取法 B．酸提取碱沉淀法 C. pH梯度萃取法 D．有机溶剂回流法 E．分馏法 7．以硅胶为吸附剂进行薄层色谱分离生物碱时，常用的处理方法是（E ）A.以碱水为展开剂 B．以酸水为展开剂 C．展开剂中加人少量氨水 D．展开剂中加人少量酸水 E．以CHCI3为展开剂 8．从苦参总碱中分离苦参碱和氧化苦参碱是利用二者（A ） A．在水中溶解度不同 B．在乙醇中溶解度不同 C．在氯仿中溶解度不同 D．在苯中溶解度不同 E．在乙醚中溶解度不同 （二）B型题（备选答案在前，试题在后。每组若干题均对应同一组5个备选答案，每题只有1个正确答案。每个备选答案可重复选用，也可不选用）
A．莨菪碱B．槟榔碱 C．小壁碱D．吴茱萸碱 E．麻黄碱 1．属于有机胺类生物碱的是（E ） 2．属于莨菪烷类生物碱的是（A ） 3．属于吡啶类生物碱的是（B ） 4．属于异喹啉类生物碱的是（C ） 5．属于吲哚类生物碱的是（D ） A．小檗碱B．麻黄碱 C．伪麻黄碱D．东莨菪碱 E．山莨菪碱 6. 其共轭酸的分子内氢键稳定的是（C ） 7. 其草酸盐不溶于水的是（B ） 8. 其分子结构中具有氧环的是（D ） 9. 其盐酸盐在冷水中溶解度小的是（A ） 10.其盐酸盐加入氢氧化钠后，滴加丙酮，生成黄色结晶的是（A ） A．吗啡B．小檗碱 C．莨菪碱D．麻黄碱 E．苦参碱 11．可用雷氏铵盐沉淀法分离的是（B ） 12．在酸性或碱性溶液中加热易于消旋化的是（C ） 13．可用酚羟基性质进行分离的是（A ） 14．具有内酰胺结构，在加热条件下皂化开环生成溶于水的羧酸盐而进行分离的是（E ）15．可用水蒸气蒸馏法提取的是（ D ） （三）C型题（备选答案在前，试题在后。每组若干题均对应同一组4个备选答案，每题只有1个最佳答案。每个备选答案可以重复使用，也可不选用）A．东莨菪碱B．盐酸小檗碱 C．二者均是D．二者均不是 1．属原小檗碱型生物碱的是（B ） 2．属莨菪烷类生物碱的是（A ） 3．属喹喏里西啶类生物碱的是（D ） 4．颜色为黄色的是（B ） 5．为粘稠液体的是（D ） A．酰胺生物碱B．叔胺生物碱 C．二者均是D．二者均不是 6．胡椒碱属于（A ） 7．苦参碱属于（B ） 8．一般为亲脂性生物碱的是（C ） 9．如无其他碱性基团，与酸不能成盐的是（A ） 10．pKa 11以上的是（D） A．士的宁B．马钱子碱 C．二者均是D．二者均不是 11．加浓硫酸、重铬酸钾，最后为橙黄色的是（） 12．加浓硫酸、重铬酸钾，最后不为橙黄色的是（）
中国中医药报/2003年/12月/03日/ 生物碱中药化学(七) 刘斌 12.黄连生物碱的结构类型是什么?小檗碱有何主要理化性质和鉴别反应? (1)结构类型 黄连生物碱主要包括小檗碱、巴马丁 碱、甲基黄连碱、药根碱、木兰碱等,均属于苄基异喹啉衍生物,除木兰碱为阿朴菲型外都属于原小檗碱型,且都是季铵型生物碱。其中以小檗碱含量最高(可达10%),有抗菌、抗病毒作用。 (2)小檗碱的理化性质 1)性状小檗碱为黄色针状结晶,加热至110℃变为黄棕色,于160℃分解。盐酸小檗碱加热至220℃分解,生成红棕色的小檗红碱。 2)碱性小檗碱属季铵型生物碱,可离子化而呈强碱性,其p Ka值为11.50。 3)溶解性游离小檗碱能缓缓溶解于水中,易溶于热水或热乙醇,在冷乙醇中溶解度不大。小檗碱的盐酸盐在水中的溶解度较小,较易溶于沸水,难溶于乙醇。小檗碱与大分子有机酸,如甘草酸、黄芩苷、大黄鞣质等结合,形成的盐在水中的溶解度都很小。 4)互变异构小檗碱一般以季铵型生物碱的状态存在,可以离子化呈强碱性,能溶于水,溶液为红棕色。但在其水溶液中加入过量强碱,季铵型小檗碱则部分转变为醛式或醇式,其溶液也转变成棕色或黄色。醇式或醛式小檗碱为亲脂性成分,可溶于乙醚等亲脂性有机溶剂。 (3)小檗碱的鉴别反应 小檗碱除了能与一般生物碱沉淀试剂产生沉淀反应外,还具有两个特征性检识反应。 1)丙酮加成反应在强碱性下,盐酸小檗碱可与丙酮反应生成黄色结晶性小檗碱丙酮加成物。 2)漂白粉显色的反应在小檗碱的酸性水溶液中加入适量的漂白粉 (或通入氯气),小檗 碱水溶液即由黄色转变为樱红色。 13.汉防己生物碱的结构类型是什么?有 何主要理化性质?如何提取分离? (1)结构类型 汉防己甲素和汉防己乙素均为双苄基异喹 啉衍生物,氮原子呈叔胺状态;轮环藤酚碱为季 铵型生物碱。 (2)理化性质 1)碱性汉防己甲素和汉防己乙素分子结 构中均有两个处于叔胺状态的氮原子,碱性较 强。轮环藤酚碱属于原小檗型季铵碱,具强碱 性。 2)溶解性汉防己甲素和汉防己乙素亲脂 性较强,具有脂溶性生物碱的一般溶解性。但 由于两者分子结构中取代基的差异,前者为甲 氧基,后者为酚羟基,故汉防己甲素的极性较 小,能溶于冷苯;汉防己乙素极性较大,难溶于 冷苯。轮环藤酚碱为水溶性生物碱,可溶于水、 甲醇、乙醇,难溶于乙醚、苯等亲脂性有机溶剂。 (3)提取分离 汉防己用乙醇提取得总生物碱,然后根据 各成分溶解性和极性的差异进行分离。将总生 物碱溶于稀酸水,利用汉防己甲素和汉防己乙 素在苯中溶解度的差异,碱化后用苯萃取出汉 防己甲素,再用氯仿萃取出汉防己乙素;轮环藤 酚碱为水溶性生物碱,仍留在碱水层。汉防己 甲素和汉防己乙素的分离也可采用氧化铝柱色 谱,利用其极性的差异进行分离,汉防己甲素极 性小,先被洗脱,而汉防己乙素极性大,后被洗 脱。 ? 1994-2007 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. https://www.doczj.com/doc/1211036966.html,
第十章生物碱类药物的分析 一选择题 （一）单选题 相同知识点：生物碱的结构与性质 1．既可溶于酸又可溶于碱的药物是（）。 阿托品 B．奎尼丁 C．吗啡 D．可待因 E．山莨菪碱 答案：C 2．属于喹啉类生物碱的药物是（）。 A．阿托品 B．奎尼丁 C．吗啡 D．可待因 E．山莨菪碱答案：B 3．磷酸可待因与盐酸吗啡一样，同属（）。 A．托烷类生物碱 B．异喹啉类生物碱 C．喹啉类生物碱 D．黄嘌呤类生物碱 E．苯烃胺类 答案：B 4．磷酸可待因分子中不含酚羟基，仅有叔胺基团，具有（）。 A．两性 B．强酸性 C．强碱性 D．弱酸性 E．弱碱性 答案：C 相同知识点：各类生物碱的鉴别试验 5．绿奎宁反应主要用于鉴别（）。 A．硫酸阿托品 B．硫酸奎尼丁 C．硫酸链霉素 D．盐酸麻黄碱 E．吗啡答案：B 6．能用紫脲酸铵反应鉴别的药物是（）。 A．咖啡因 B．奎尼丁 C．吗啡 D．可待因 E．山莨菪碱答案：A 7．能用维他立反应鉴别的药物是（）。 A．麻黄碱 B．奎尼丁 C．奎宁 D．阿托品 E．可待因 答案：D 8．在弱酸性溶液中，加过量溴水，再加过量氨水，呈翠绿色反应的是（）。A．紫脲酸铵反应 B．绿奎宁反应 C．双缩脲反应 D．维他立反应 E．吲哚生物碱 答案：B 9．能区别盐酸吗啡和磷酸可待因的反应是（）。 A．铁氰化钾反应 B．双缩脲反应 C．维他立反应 D．紫脲酸铵反应 E．茜素氟蓝-硝酸亚铈反 答案：A 10. 生物碱的鉴别反应中麻黄碱等芳香环侧链氨基醇的特征反应是（）。
A．发烟硝酸反应，呈黄色 B．药物酸性水溶液加稍过量溴呈绿色 C．甲醛-硫酸试液呈紫堇色 D．钼硫酸试液呈紫色-蓝色-棕绿色 E．硫酸铜、氢氧化钠蓝紫色 答案: E 11．阿托品．山莨菪碱等托烷类生物碱，特征反应（）。 A．发烟硝酸反应，呈黄色 B．药物酸性水溶液加稍过量溴呈绿色 C．甲醛硫酸试液显紫堇色 D．钼硫酸试液显紫色-蓝色-棕紫色 E．铁氰化钾三氯化铁蓝色 答案: A 12. 绿奎宁反应所用试剂为（）。 A．溴水或氯水 B．氨溶液 C．甲醛溶液 D．溴甲酚绿溶液 E．二甲基黄指示液 答案：A 13. 托烷类杂环药物的特征反应为（）。 A．氧化反应 B．绿奎宁反应 C．与钼硫酸试液的反应 D．Vitali反应 E．紫脲酸铵反应 答案：D 14. 供试品与硝酸共热，得黄色产物，放冷后加醇制氢氧化钾少许，即显深紫色．此反应可鉴别的药物是（）。 A．盐酸麻黄碱 B．硫酸阿托品 C．盐酸吗啡 D．硫酸奎宁 E．吗啡 答案:B 15．在弱酸性溶液中，加溴试液和氨试液即显翠绿色的反应是（）。 A．硫色素反应 B．麦芽酚反应 C．绿奎宁反应 D．羟肟酸铁反应 E．坂口反应 答案：C 16．下列不属于吗啡生物碱的鉴别反应为（）。 A．还原反应 B．紫脲酸铵反应 C．沉淀反应 D．Frohde E．Marquis反应 答案：B 17．生物碱的鉴别反应中麻黄碱等芳香环侧链氨基醇的特征反应是（）。 A．烟硝酸反应，显黄色 B．药物酸性水溶液加稍过量溴水呈绿色 C．甲醛-硫酸试液呈紫堇色 D．铜硫酸试液显紫色-蓝色-棕绿色 E．双缩脲反应呈蓝色 答案：E
生物碱类药物的分析 掌握盐酸麻黄碱、硫酸阿托品、硫酸奎宁、盐酸吗啡和硝酸士的宁的鉴别、杂质检查和含量测定方法。 一、概述 （一）定义：生物碱是一类存在于生物体内的含氮有机化合物。 （二）分类 1.芳烃胺类 硫酸苯丙胺，精神振奋药pKb=9.9 盐酸麻黄碱，肾上腺受体激动药pKb=9.6 2.异喹啉类 盐酸吗啡，镇痛药pKb1=8.0，pKb2=9.9 磷酸可待因，镇痛镇咳药；盐酸黄连素，抗菌药；度冷丁等 3.喹啉类 硫酸奎宁，抗疟药；异构体硫酸喹尼丁，抗心率失常药； pKb1=5.07，pKb2=9.7 4.托烷类 硫酸阿托品，抗胆碱药pKb=9.9 氢溴酸东莨菪碱，抗胆碱药pKb=7.6； 5.黄嘌呤类 咖啡因，pKb=14.15（碱性极弱）； 茶碱，平滑肌松弛药，含活泼氢酸性； 6.吲哚类 硝酸士的宁，中枢神经兴奋药pKb1=6.0，pKb2=11.7（酰胺） 硫酸长春新碱，抗肿瘤药；利血平，抗高血压药；
7.其他类 硝酸毛果芸香碱，缩瞳药。 由上可知，生物碱类药物有如下特点。 （三）特点 1.数量多，绝大多数存在于植物体内；已发现3000多种，100多种有效，中成药中富含生物碱。 2.生理活性强，但大都有毒性 因此，质量控制和临床应用尤应慎重，许多为特殊管制药物，并已超出药物分析的范畴，体育运动中的兴奋剂问题，世界关注的毒品问题，许多是生物碱类成分。该类药物的质量应严格控制，以保证用药的安全和有效。 （四）结构特征和分析方法间的关系 1.碱性：N原子的存在，强弱从N上的取代基是供电子还是吸电子基团，空间位阻两方面考虑。 1）一般情况：季铵>仲铵>伯铵>叔铵>NH3>环酰铵 2）脂肪铵>脂环铵>芳铵 3）个别两性化合物如吗啡有酸性（酚羟基），茶碱只有酸性（活泼氢） 2.存在状态多数以盐的形式存在 1）植物中多与有机酸成盐如吗啡罂粟酸盐，鞣酸奎宁盐； 2）药用多为多为无机酸盐如盐酸、硫酸、磷酸和硝酸盐。 含量测定应考虑上述2个因素，碱性强弱选择滴定溶液和指示剂，成盐的情况在非水滴定时要考虑对滴定的干扰。 3.溶解性 1）共性：游离生物碱易溶于CHCl3等中等极性有机溶剂，难或不溶于水，溶于稀酸溶液；成盐易溶于水；（提问？） 2）个性：两性和酸性化合物易溶于稀碱溶液（吗啡和茶碱）；麻黄碱和咖啡因能溶于水；咖啡因和利血平碱性极弱，不能与酸结合成稳定的盐。 溶解性可以用于提取分离和鉴别时的重要依据。
收稿日期:2003-03-17; 修订日期:2003-09-18 作者简介:蒙其淼(1979-),男(汉族),广西横县人,在读研究生,主要从事药物分析工作. 生物碱类化合物药理作用研究进展 蒙其淼,梁 洁,吴桂凡,陆 晖 (广西中医学院,广西南宁 530001) 摘要:对生物碱类化合物的药理作用研究进展进行了概述和分析。生物碱类化合物具有心血管系统、中枢神经系统、抗炎、抗菌、抗病毒、保肝、抗癌等多方面的药理活性。 关键词:生物碱类化合物; 药理作用 中图分类号:R 285.5 文献标识码:B 文章编号:1008-0805(2003)11-0700-03 生物碱类化合物广泛存在于自然界植物中,有多种生物学活性。本文就其药理作用研究情况作一概述。1 心血管系统作用 苦参碱类生物碱是以苦参碱为代表的化学结构相似的一类生物碱,存在于豆科植物苦参、苦豆子、及广豆根中,主要包括苦参碱(matr ine ,M at )、氧化苦参碱(oxymatrine )、槐果碱(sopho-car pine )等。大量实验研究表明苦参碱类生物碱在强心和抗心率失常功能方面具有显著而肯定的作用,它们均能对抗乌头碱、哇巴因、氯仿-肾上腺素、氯化钡及冠脉结扎等诱发的动物实验性心率失常,且多为室性心率失常[1]。临床应用苦参治疗各种原因引起的心率失常,发现苦参对房性、室性心率失常均有作用[2]。苦参碱提高DET ,延长ERP 是其抗心率失常作用机制。槐果碱(sophocarpine )能对抗室性心率失常,可能是通过对心脏的直接作用及通过神经系统对心脏的间接作用。苦参碱、氧化苦参碱对心肌表现为正性肌力作用,能使离体家兔心房和豚鼠乳头肌标本、离体蛙心和蟾蜍心脏收缩力加强,振幅增加,并呈剂量依赖关系。用电激动左心房实验证明,苦参碱的正性肌力作用可被Ca 6通道阻滞剂维拉帕米显著抑制,推测其可能与激活钙通道有关。苦参总碱还能扩张冠状动脉,增加冠状动脉血流量,扩张离体兔的肾及耳血管,能延长小鼠在常压下的耐缺氧时间。用苦参碱50mg/kg 能显著降低大鼠实验性高脂血症的血清甘油三酯,升高HDL 水平,降低血黏度,使血液流变学各项指标有所改善,从而达到抑制动脉粥样硬化的形成[3]。 以具有心血管活性的异喹啉类生物碱为先导物,结合某些钾通道阻滞剂的结构特征,设计合成了28个3,4—二氢和1,2,3,4—四氢苄基/萘甲基异喹啉化合物及其有关季铵衍生物。药理实验表明,大多数化合物具有不同程度的降压和减慢心率活性。异喹啉母核氮原子电荷可能为影响作用于血管或心脏组织的重要因素之一[4]。从茜草科钩藤植物滇钩藤中分得的四氢鸭木碱具有舒张血管平滑肌的作用,其对兔胸主动脉平滑肌收缩的抑制百分率达53%以上[5]。枳实生物碱成分能迅速显著升高大鼠血压,给药前后比较,差异非常显著(P <0.01)[6]。 小檗碱主要来源于毛茛科植物黄连,其静脉注射或口服对麻醉(犬、猫、兔)或不麻醉大鼠均可引起血压下降。在一般剂量或小剂量时,它能兴奋心脏,增加冠状动脉血流量;大剂量则抑制心脏,即使再增加剂量,在离体蟾蜍或猫的心脏上亦无起搏现象。降 压机制可能是直接兴奋毒蕈碱样受体[7] 。从吴茱萸中分离得到的2-烃基取代的4(1H )-喹诺酮生物碱有一定的阻断钙离子通道并抑制高钾离子引起的钙离子富集作用,从而能扩张血管[8]。从中药川芎中得到的川芎嗪与阿魏酸反应合成阿魏酸川芎嗪盐,药理实验发现两者都具有较强的抗凝血功能和较强的抗血栓作用,能使APTT 、TT 和PT 延长,而阿魏酸川芎嗪盐作用强于川芎嗪[9]。 普洛托品(P rotopine,P ro)又名原阿片碱,是从夏天无、紫金龙等我国广泛分布的植物中提取的一种异喹啉类生物碱,具有对抗血小板聚集,影响血小板生物活性物质的释放,保护血小板内部超微结构的作用。P ro 对乌头碱、毒K 、中枢性心肌缺血再灌注、氯仿、苯-肾上腺等引起的心率失常有保护作用,负性频率作用和延长有效不应期是其抗心率失常作用的基础[10]。甲基连心碱(neferine ,Nef )是从睡莲科植物莲成熟种子的绿色胚芽中提取的一种双苄基异喹啉类生物碱,对心血管具有多种作用。Nef 能对抗乌头碱、氯仿-肾上腺素、电刺激丘脑下区诱发的心率失常作用。Nef 在较大剂量(6mg /kg )iv 后,对正常血压、醋酸去氧皮质酮盐型高压和肾性高压大鼠都有降压效应,其机制可能是通过直接扩张血管平滑肌而起作用。Nef 对离体大鼠心脏缺血—再灌注损伤有保护作用,能依剂量减少整体大鼠缺血再灌注后VF 发生率,缩VF 持续时间。Nef 对电解性氧自由基损伤离体大鼠心脏、冠脉流量减少、血管内皮细胞损伤也都具有保护作用。Nef 还具有抗血小板聚集和抗血栓的作用。对心肌收缩力,Nef 具有抑制作用,在一定剂量范围内可增加冠脉流量,为该药治疗心血管疾病提供了实验依据[11]。 附子中的双酯型二萜生物碱既是毒性成分,又是有效成分,如乌头碱具有扩张冠状血管和四肢血管的作用,在小剂量(未致心室纤颤)时,就已产生抗急性心肌缺血的作用,并有明显的常压耐缺氧作用[12]。贝母素丙4.2mg /kg 的剂量可导致猫的血压缓慢降低,并最终维持在较低水平。湖北贝母总碱对猫血压也有短时中等程度的降压作用,与阿托品作用相似。贝母生物碱FH 1与F H 2具有正性肌力、负性频率和舒张血管作用。在离体血管上,F H 1—F H 4均可明显对抗甲氧胺引起的血管收缩作用[13]。 汉防己甲素(tetr andine ,T ET )又称粉防已碱,是从防己科植物粉防己根中提取的双苄基异喹啉类生物碱。TET 有明显的降压作用,并能极显著降低高血压患者血内脂质过氧化物、血栓素水平,极显著升高SOD 、前列环素水平,降低T XB 2/6-Keto-PGF 1A 比值。在缺氧性肺动脉高压犬,TET 能明显降低升高的肺动脉压和肺血管阻力,并提高CO 和氧搬运能力而对系统循环和血气水平无明显影响。TET 有抗心绞痛作用,能显著降低心肌耗氧指数,是一个治疗心绞痛、预防心肌梗死和减轻心肌缺血—再 灌注损伤的有效药物[14] 。来自石蒜科植物的生物碱同样具有心血管系统作用。石蒜伦碱能抑制蟾蜍心脏。石蒜碱则先兴奋后抑制,对麻醉大鼠、猫、犬及兔均有降压作用,机制为直接扩张外周血管及抑制心脏。二氢石蒜碱可减弱肾上腺素的升压作用,因其能阻止儿茶酚胺的释放[15]。2 中枢神经系统作用 石蒜科植物生物碱加兰他敏及力克拉敏为可逆性胆碱酯酶抑制剂,小剂量对大脑皮层及延脑内胆碱酯酶活性有较强抑制作用,大剂量则抑制脑内胆碱酯酶活性。应用加兰他敏、二氢加兰他敏治疗小儿麻痹后遗、重症肌无力和外伤性截瘫等病症有效,且毒性较小。石蒜碱对小鼠及家兔有明显镇静作用,能延长巴比妥类药物的睡眠时间,还能加强延胡索乙素及吗啡的镇静作用。石蒜碱静脉注射或皮下注射,对人工致热家兔均有明显解热作用, · 700·时珍国医国药2003年第14卷第11期LISHIZHEN MEDICINE AND MATERIA MEDICA RESEARCH 2003VOL.14NO.11
3 生物碱的碱性与哪些有关 (1)氮原子的杂化类型:随杂化度升高而增强；②诱导效应：氮原子所连接的基团如为供电基团则碱性增强，如为吸电基团则碱性减弱；③诱导一场效应：使生物碱的碱性降低；④共轭效应：若生物碱分子中氮原子孤对电子成P-兀共轭体系时，通常情况下，其碱性较弱；⑤空间效应：若生物碱的空间环境不利于氮原子接受质子，其碱性减弱；反之，则碱性增强；⑥分子内氢键形成：若生物碱分子结构中氮原子附近存在羟基、羰基等取代基团，碱性增强。 4．生物碱类化合物的鉴别方法①沉淀反应：大多数生物碱能和某些酸类、重金属盐类以及一些较大分子量的复盐反应，生成单盐、复盐或络盐沉淀。如与碘化铋钾试剂的反应； ②显色反应：用于生物碱的冠色试剂很多，它们往往因生物碱的结构不同而显示不同的颜色，Mandelin试剂(1％钒酸铵的浓硫酸溶液)；③成盐反应：绝大多数生物碱可与酸形成盐类，但不同类型的生物碱与酸成盐的形式不同，主要有：季铵生物碱的成盐反应、含氮杂缩醛生物碱的成盐反应、具有烯胺结构生物碱的成盐反应、涉及氮原子跨环效应生物碱的成盐反应。 5．生物碱类化合物的提取一般从天然药物巾提取总生物碱通常采用溶剂法、离子交换法、沉淀法等提取分离方法。①对于脂溶性生物碱可采取酸水提取法、醇类溶剂提取法、亲脂性有机溶剂提取法；②对于水溶性生物碱可采取沉淀法、溶剂萃取法。 6．生物碱类化合物的分离对于生物碱的分离通常分为系统分离与特定分离。一般的方法是先对总碱进行初步分离，将性质相近的生物碱分成几个类别或部位。然后再按各成分的碱度、极性或功能团的差异分离生物碱单体。①总生物碱的初步分离：根据总生物碱中各成分理化性质的差异，可将其初步分离为强碱性的季铵碱、中等强度碱性的叔胺碱及其酚性碱、弱碱性生物碱及其酚性碱等几个部分；②生物碱单体的分离：利用生物碱碱性的差异、利用生物碱极性的差异或生物碱盐的溶解度差异、利用生物碱特殊官能团、利用色谱法进行分离。 7．生物碱类化合物的结构鉴定①色谱法：色谱法在生物碱鉴别中的应用主要体现在天然药物及天然药物制剂中有无生物碱存在的检识、指导生物碱的分离、检查生物碱的纯度及对已知生物碱的鉴定等多个方面，主要有：薄层色谱法、纸色谱法、高效液相色谱法、气相色谱法；②谱学法：目前，在生物碱结构鉴定工作中，最常用的分析方法有紫外光谱(U V)、红外光谱(IR)、质谱(M S)和核磁共振(N M R)。 【习题】 一、名词解释 1．生物碱 2．两性生物碱 3．生物碱沉淀反应 4．诱导效应 5．共轭效府 6．空间效应 7．诱导一场效应 8．氢键效应 二、填空题 1．小檗碱呈黄色，而四氢小檗碱则无色，其原因在于。 2．弱碱性生物碱在植物体内是以状态存在。 3．在生物碱的色谱检识中常用的显色剂是，它与生物碱斑点作用常显色。 4．Mayer’s试剂的主要成分为；Dragendorff’s试剂的主要成分为。 5．总生物碱的提取方法大致有以下三类：、、。 6．麻黄碱和伪麻黄碱的分离可利用它们的——盐在水中的溶解度不同，在水中溶
生物碱沉淀剂的种类很多，常用的有下面几种： （1）碘化汞钾试剂：在酸性溶液中与生物碱反应生成白色或淡黄色沉淀。 （2）碘化铋钾试剂：在酸性溶液中与生物碱反应生成桔红色沉淀。 （3）碘化钾碘试剂：在酸性溶液中与生物碱反应生成棕红色沉淀。 （4）硅钨酸试剂：在酸性溶液中与生物碱反应生成灰白色沉淀。 （5）磷钼酸试剂：很灵敏，在中性或酸性溶液中与生物碱反应生成鲜黄色或棕黄色沉淀。在试验时，通常选用三种以上不同的生物碱沉淀试剂进行试验，如均为正反应表示检液中可能有生物碱存在。如须确证，则要进一步精制后，再行检验，如再次均成正反应，即可肯定有生物碱存在。如第一次试验时就对三种沉淀剂呈负反应，即可肯定多无生物碱存在。 （6）有些生物碱能和某些试剂反应生成特殊的颜色，叫做显色反应，常用于鉴识某种生物碱。但显色反应受生物碱纯度的影响很大，生物碱愈纯，颜色愈明显。常用的显色剂有： ①矾酸铵一浓硫酸溶液（Mandelin试剂）为1％矾酸铵的浓硫酸溶液。如遇阿托品显红色，可待因显蓝色，士的宁显紫色到红色。 ②钼酸铵一浓硫酸溶液（Frohde试剂）为1％钼酸钠或钼酸铵的浓硫酸溶液，如遇乌头碱显黄棕色，小檗碱显棕绿色，阿托品不显色。 ③甲醛一浓硫酸试剂（Marquis试剂）为30％甲醛溶液0.2ml与10ml浓硫酸的混合溶液。如遇吗啡显橙色至紫色，可待因显红色至黄棕色。 ④浓硫酸如遇乌头碱显紫色、小檗碱显绿色，阿托品不显色。 ⑤浓硝酸如遇小檗碱显棕红色，秋水仙碱显蓝色，咖啡碱不显色。 生物碱的显色反应原理尚不太明了，一般认为是氧化反应、脱水反应、缩合反应或氧化、脱水与缩合的共同反应。（
乌头碱 生物碱（alkaloid）旧称植物碱，一般指植物中的含氮有机化合物（蛋白质、肽、氨基酸及维生素B1除外）。现在，人们从海洋生物、微生物、真菌及昆虫的代谢物中也发现了很多含氮化合物，有时也称之为生物碱。因此，广义上生物界所有含氮有机化合物都可称为生物碱。 生物碱是研究得最早的一类有生物活性的天然有机化合物。我国17世纪初的《白猿经》即记述了从乌头中提取出砂糖样毒物作箭毒用，用现代的经验分析推测它应该是乌头碱。此外，1806年德国科学家Serturner从鸦片中分离得到吗啡、1810年西班牙医生Gomes从金鸡纳树皮中分得结晶Cinchonino（奎宁与辛可宁的混合物）。1819年Weissner把这类植物中的碱性化合物统称为类碱（alkali-like）或生物碱，后者一直沿用至今。 生物碱大多具有生物活性，往往是很多药用植物，包括许多中草药的有效成分。例如，阿片中的镇痛成分吗啡、止咳成分可待因，麻黄的抗哮喘成分黄麻碱、颠茄的解痉成分阿托品、长春花的抗癌成分长春新碱等等。生物碱大多具有复杂的化学结构，能与酸结合成盐而溶于水，容易被体内吸收。目前已报道并搞清楚化学结构的生物碱已达4000多种，并以每年约上百个的速度递增。虽然大多数情况下，药用植物中含量最高的生物碱往往是主要的有效成分，但也有例外，如乌头碱是乌头的主要成分，但它的强心止痛成分却是含量极微的去甲乌头碱。 生物碱在植物中的分布较广，其中双子叶植物类的豆科（Leguminosae）、茄科（Solanace ae）、放己科（Manispermaceae）、罂粟科（Papaveraceae）和小蘖科（Berbereaceae）等科属含生物碱较多。生物碱在植物中的含量高低不一，如金鸡纳树皮中含生物碱高达3%以上，而长春花中的长春新碱含量仅为0.0001%，美登木中的美登素更是只含0.00002%，一般含量在0.1%以上就算比较高了。由于同一植物中的生物碱往往来自于同一个前体，一次它们的结构也往往类似，同科同属中的生物碱也大多属于同一结构类型。
1、中药化学的概念 2、生物碱为何有碱性，如何表示其碱性？ 3、溶剂提取法的运用原理 4、鞣质的分类 5、挥发油的性质 6、中药化学成分的检识方法有哪些 7、香豆素的性质及提取方法。 8、生物碱沉淀试剂的概念及应用 9、简述萜类的概念及分类依据 10、三七含有的主要化学成分属于哪类成分、具有哪些特性？检识一种药材 中是否含有皂苷可用哪几种方法，简述之。 11、重结晶法溶剂如何选择溶剂 12、异羟肟酸铁反应、茚三酮试剂、HCl-Mg粉反应、Molish反应、碘化铋 钾；FeCl3反应、Liebermann-Burchard反应、碘化汞钾、可分别特征地检识哪类化合物 13、检识強心苷、甾体皂苷、三萜、黄酮等十类化合物有哪些特征反应？ 14、常见溶剂极性大小：石油醚-氯仿-乙酸乙酯-丙酮-正丁醇-乙醇-甲醇-水 15、苦杏仁中的有毒成分属于哪类化合物？ 16、水蒸气蒸馏方法的特征 17、学会判断单萜、二萜、三萜、甾体、苷、生物碱、糖、香豆素、蒽醌、 黄酮的基本骨架 18、名词解释 苷类、鞣质、挥发油、香豆素、生物碱、强心苷、二次代谢产物 19、生物碱的碱性强到弱规律 20、如何利用化学性质分离麻黄碱和伪麻黄碱、吗啡和可待因 21、黄酮化合物的酸性强到弱规律 22、苷类分为哪几类？苷类水解强弱规律 23、中药化学成分主要的提取方法、分离方法分别有几种，简述之 24、化合物的纯度如何判断，
25、挥发油的主要化学组成，及提取方法 26、试从中药化学的角度陈述黄芩饮片变绿的原因是什么？如何防止。 27、简述“碱溶酸沉法”提取黄酮类化合物的原理。及注意事项 28、从中药化学的角度陈述炮制乌头可在保持药效作用、降低毒性的方法和 原理，其中的有毒成分在结构上属于哪类物质？有何药理作用？ 29、提取中药有效成分的常用方法有哪些？对热不稳定的成分不宜用哪些方 法提取？含挥发性成分的中药不宜用什么方法提取？ 30、延胡索的有效成分的结构类型属哪类物质？有哪些药理作用？在其应用 中，用醋制可增强其药理作用，试从中药化学的角度陈述其炮制原理。 31、简述中药化学结构鉴定的一般程序。
二、选择题 1.生物碱碱性的表示方法多用( ) A.Kb B.pKb C.Ka D.pKa E.pH 3.碱性最强的生物碱类型为( ) A.酰胺生物碱 B.叔胺生物碱 C.仲胺生物碱 D.季铵生物碱 E.两性生物碱 9.可异构成季铵碱的是( ) A.黄连碱 B.甲基黄连碱 C.小檗胺 D.醛式小檗碱 E.醇式小檗碱 10.生物碱沉淀反应的条件是( ) A.酸性水溶液 B.碱性水溶液 C.中性水溶液 D.盐水溶液 E.醇溶液 11.碘化铋钾反应生成沉淀的颜色为( ) A.白色 B.黑色 C.棕色 D.橘红色 E.蓝色 12.不能与生物碱沉淀试剂产生沉淀的是( ) A.生物碱 B.多糖 C.多肽 D.蛋白质 E.鞣质 14.分离碱性不同的混合生物碱可用( ) A.简单萃取法 B.酸提取碱沉淀法 C.pH梯度萃取法 D.有机溶剂回流法 E.分馏法 16.可分离季铵碱的生物碱沉淀试剂是( ) A.碘化汞钾 B.碘化铋钾 C.硅钨酸 D.雷氏铵盐 E.碘-碘化钾 17.以硅胶为吸附剂进行薄层色谱分离生物碱时，常用的处理方法是( ) A.以碱水为展开剂 B.以酸水为展开剂 C.展开剂中加入少量氨水 D.展开剂中加入少量酸水 E.以CHCl3为展开剂 19.从苦参总碱中分离苦参碱和氧化苦参碱是利用二者( ) A.在水中溶解度不同 B.在乙醇中溶解度不同
C.在氯仿中溶解度不同 D.在苯中溶解度不同 E.在乙醚中溶解度不同 小檗碱 小檗胺 小檗碱 ＞小檗胺，为季铵碱，碱性强于为叔胺碱的小檗胺 樟柳碱 R = H 莨菪碱 R = OH 山莨菪碱 东莨菪碱 莨菪碱＞山莨菪碱＞东莨菪碱≈樟柳碱。东莨菪碱和樟柳碱由于6、7位氧环立体效应和诱导效应的影响，碱性较弱(p K a7.5)；莨菪碱无立体效应障碍，碱性较强（p K a9.65）；山莨菪碱分子中6位羟基的立体效应影响较东莨菪碱小，故其碱性介于莨菪碱和东莨菪碱之间。 士的宁 伪士的宁 士的宁＞伪士的宁。伪士的宁氮原子邻位碳上虽有α-羟基，为氮杂缩醛结构，但由于氮原子处于桥头N 时具有刚性结构，不能发生质子化异构，相反由于OH 的吸电效应使碱性减小。 O N OH OMe OMe O C H 3H O N MeO CH 3H OCO N CH 3CH CH 2OH OCO N CH 3O CH CH 2OH OCO O N CH 3CH 2OH C OH R N O O H N N O O H N OH N N O N O C H 3O N CH 3
生物碱类药物（重点在鉴别，n的位置，有哪些电效应） 苯烃胺类（盐酸麻黄碱和盐酸伪麻黄碱） 氮原子在侧链上，碱性较一般生物碱强，易与酸成盐。 托烷类（硫酸阿托品和氢溴酸山莨菪碱） 阿托品和山莨菪碱是由托烷衍生的醇（莨菪醇）和莨菪酸缩合而成，具有酯结构。分子结构中，氮原子位于五元酯环上，故碱性也较强，易与酸成盐。 喹啉类（硫酸奎宁和硫酸奎尼丁） 奎宁和奎尼丁为喹啉衍生物，其结构分为喹啉环和喹啉碱两个部分，各含一个氮原子，喹啉环含芳香族氮，碱性较弱；喹啉碱微脂环氮，碱性强。 异喹啉类（盐酸吗啡和磷酸可待因） 吗啡分子中含有酚羟基和叔胺基团，故属两性化合物，但碱性略强；可待因分子中无酚羟基，仅存在叔胺基团，碱性较吗啡强。 吲哚类（硝酸士的宁和利血平） 士的宁和利血平分子中含有两个碱性强弱不同的氮原子，n1处于脂肪族碳链上，碱性较n2强，故士的宁碱基与一分子硝酸成盐。 黄嘌呤类（咖啡因和茶碱） 咖啡因和茶碱分子结构中含有四和氮原子，但受邻位羰基吸电子的影响，碱性弱，不易与酸结合成盐，其游离碱即供药用。 鉴别试验：特征鉴别反应。 1.双缩脲反应系芳环侧链具有氨基醇结构的特征反应。 盐酸麻黄碱和伪麻黄碱在碱性溶液中与硫酸铜反应，cu2+与仲胺基形成紫堇色配位化合物，加入乙醚后，无水铜配位化合物及其有2 个结晶水的铜配位化合物进入醚层，呈紫红色，具有4个结晶水的铜配位化合物则溶于水层呈蓝色。 2.vitali反应系托烷生物碱的特征反应。
硫酸阿托品和氢溴酸山莨菪碱等托烷类药物均显莨菪酸结构反应，与发烟硝酸共热，即得黄色的三硝基（或二硝基）衍生物，冷后，加醇制氢氧化钾少许，即显深紫色。 3.绿奎宁反应系含氧喹啉（喹啉环上含氧）衍生物的特征反应硫酸奎宁和硫酸奎尼丁都显绿奎宁反应，在药物微酸性水溶液中，滴加微过量的溴水或氯水，再加入过量的氨水溶液，即显翠绿色。 4.marquis反应系吗啡生物碱的特征反应。 取得盐酸吗啡，加甲醛试液，即显紫堇色。灵敏度为0.05μg. 5.frohde反应系吗啡生物碱的特征反应。 盐酸吗啡加钼硫酸试液0.5ml，即显紫色，继变为蓝色，最后变为棕绿色。灵敏度为0.05μg. 6.官能团反应系吲哚生物碱的特征反应。 利血平结构中吲哚环上的β位氢原子较活泼，能与芳醛缩合显色。 与香草醛反应。利血平与香草醛试液反应，显玫瑰红色。 与对-二甲氨基苯甲醛反应。利血平加对-二氨基苯甲醛，冰醋酸与硫酸，显绿色，再加冰醋酸，转变为红色。 7.紫脲酸反应系黄嘌呤类生物碱的特征反应。 咖啡因和茶碱中加盐酸与氯酸钾，在水浴上蒸干，遇氨气即生成四甲基紫脲酸铵，显紫色，加氢氧化钠试液，紫色即消失。 8.还原反应系盐酸吗啡与磷酸可待因的区分反应。 吗啡具弱还原性。本品水溶液加稀铁氰化钾试液，吗啡被氧化生成伪吗啡，而铁氰化钾被还原为亚铁氰化钾，再与试液中的三氯化铁反应生成普鲁士蓝。 可待因无还原性，不能还原铁氰化钾，故此反应为吗啡与磷酸可待因的区分反应。 特殊杂质检查： 利用药物和杂质在物理性质上的差异。 硫酸奎宁中“氯仿-乙醇中不溶物”的检查盐酸吗啡中“其它生物碱”的检查旋光性的差异：用于硫酸阿托品中“莨菪碱”的检查对光选择性吸收的差异：利血平生产或储存