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?全球药讯?
G L O B A L P H A R M A C E U T I C A L
I N F O R M AT I O N
2014年全球新药研发报告——第一部分：新药和生物药品（Ⅰ）
[摘要] 2014年的新药批准和上市年终报告显示医药行业的活跃性持续保持在高位。截至2014年12月23日，共有55个新药和生物制
品首次上市。此外，29个重要的延伸性新药（新处方、新复方或已上市药物的新适应证）也在2014年首次上市。在这些新上市的药物中，最多的是抗感染药物，有11个新药和生物制品。它们大多用于多药耐药菌引发的感染或丙肝的治疗。美国再一次成为这些新上市药物最青睐的市场，该国是2014年半数以上新上市药物的首选地区。不过，日本在2014年开发上市新药的能力显著增强，多年来首次超越欧盟。另一重要成果是：2014年上市的新药和生物制品中有15个获得罕见病用药资格，5个获得突破性治疗药物资格，还有3个获得合格传染病产品（QIDP)资格。另外，2014年还有19个产品首度获批，将于2015年年初上市。
[关键词] 上市新药；新药批准；延伸性新药；首创药物
[中图分类号] R97 [文献标志码] A [文章编号] 1001-5094（2015）02-0126-17
A Report of New Drugs Research and Development in
2014——Part I:New Drugs & Biologics (I)
Graul A I, Cruces E, Stringer M
[Abstract] A year-end wrap-up of new drug approvals and launches reveals that activity in the pharmaceutical industry continues at a high level,
with 55 new drugs and biologics introduced on their ? rst markets in 2014 (as of December 23,2014). Additionally, 29 important new line extensions (new formulations, new combinations or new indications for previously marketed products) also reached their ? rst markets during the year. The most active therapeutic group in terms of new launches was anti-infective therapies, with 11 new drugs and biologics launched, most for the treatment of multidrug-resistant bacterial infections or hepatitis C.The most active market for new launches was again the U.S., site of more than half of all new launches in 2014. However new launch activity increased considerably last year in Japan, which actually pulled ahead of the E.U. For the ? rst time in many years. In another important new development,15 of the new drugs and biologics launched last year had orphan drug status, 5 had breakthrough therapy designation and 3 had Quali ? ed Infectious Disease Product (QIDP) status. Another 19 products were approved for the ? rst time during the year but not yet launched by close of this article, most are slated for launch in the ? rst months of the new year.[Key words] new drug launch; new drug approval; line extension; ?
rst-in-class drug Graul A I，Cruces E，Stringer M
2014年共有55个新药和生物制品首次上市，这一数字仅比2013年（最近10年中上市药物最多的年份）少1个（见表1)，其中8个是首创药物，或是有新的或特殊作用机制的药物。
2014年上市的新药中，抗感染药物数量最多，有11个新药和生物制品；其次是8个溶瘤药物和7个血液系统药物（见表1）。
2015,39 39 (2):126-142
P ROGRESS IN P HARMACEUTICAL S CIENCES
表1 2004-2014年上市新药及生物制品（按治疗作用分类）
Table 1 Drugs & biologics introductions by therapeutic category, 2004-2014
药物类别
药物数量/种
2004
2005
2006
2007
2008
2009
2010
2011
2012
2013
2014
中枢神经系统药物66134745242呼吸系统药物
1
2
2
2
1
1
2
1
5
Graul A I,等：2014年全球新药研发报告——第一部分：新药和生物药品（Ⅰ）
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心血管系统药物022********肾-泌尿系统药物23312202102血液系统药物11026313217胃肠系统药物01213110141内分泌系统药物23320321446皮肤科用药00002101211抗感染药物162531260511肌肉骨骼系统用药
00101301201免疫用药2694317545112抗癌药物7675167710128眼科用药022********代谢系统药物21722342273中毒及药物滥用01100000110牙科用药010********诊断试剂32111000113总计
26
42
41
30
33
51
29
36
36
56
55
药物类别
药物数量/种
2004
2005
2006
2007
2008
2009
2010
2011
2012
2013
2014
2014年度的新药和延伸性药物中，有15个获得了罕见病用药资格，表明这一年度在罕见病领域的研发投入保持在高位。另一批鼓舞人心的新开发药物中，首获美国FDA 合格传染病产品（QIDP）资格的3个药物获批上市。
如图1所示，美国再次成为新药上市的最重要的市场，2014年全球超半数新药在该国首次上市。2014年日本推出新药的能力显著增强，多年来在这一领域首次超越欧盟。
此外，29个重要的延伸性新药（新适应证、新处方或已上市药物或生物制品新的联合用药）也在2014年投放市场，大多能解决之前未满足的主要医疗需求。
除了这些新上市药物的骄人成绩外，还有19个产品在2014年首获批准，但截至2014年12月23日本文完稿时这些产品尚未投放市场。这一数字既包括新药和生物制品，也包括重要的延伸性新药。
本文编撰的信息和随附表格来自公司通讯、汤森路透药物新闻、汤森路透 Integrity SM 数据库和Cortellis 数据库。
1镇痛和麻醉用药
长效阿片镇痛药重酒石酸氢可酮（Zohydro TM ER；Zogenix，1）于2014年在美国首次上市，适用于严重
到需要每日全天且长期使用阿片且替代治疗效果不佳的疼痛治疗。Zohydro ER 是不用对乙酰氨基酚制备的首个氢可酮缓释制剂。对乙酰氨基酚药物过量是美国急性
图1 2014年上市新药区域分布图
Figure 1 Distribution of new launches in 2014 by country
续表1
USA
Japan
EU
China
Canada
Graul A I,等：2014年全球新药研发报告——第一部分：新药和生物药品（Ⅰ）
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2精神类药物
非24小时睡醒周期障碍（亦称之为自由运行昼夜节律睡眠障碍）是一种严重的慢性昼夜节律障碍综合
肝功能衰竭的元凶之一，63%的对乙酰氨基酚意外过量是由使用Vicodin ?等氢可酮-对乙酰氨基酚复方制剂所致。Zohydro 采用的是 Alkermes 公司专有的“球形口服药物吸收系统（SODAS ?）”给药技术，该药被定为“美国缉毒局 (DEA)”Ⅱ类药物。
版权所有：汤森路透公司或其授权商
注：Suvorexant 为食欲素受体1或2的高选择性拮抗剂，口服有效。食欲素信号系统参与睡眠/觉醒周期的调节。与现有的靶向γ-GABA 的睡眠相关治疗药物不同，suvorexant 通过抑制由神经肽食欲素A 和B 介导的食欲素受体激活，从而抑制食欲素受体介导的过度觉醒，因此该药有望有效治疗失眠症。
.
.H 2
O
征，该病影响约50%全盲患者[1]。经日照，当全盲损伤同步出现时，内源性的机体主时钟会失准，从而导致该疾病发生。患者可能晚上遭受失眠的痛苦，白天又无法抵抗地想睡觉，美国约8万人罹患该病。截至2014年，FDA 尚未批准任何安全有效的药物用于该病的治疗。2014年4月，Vanda 公司宣布他司美琼（Hetlioz ?，2）（一种褪黑激素受体MT 1和MT 2激动剂，用于非24小时睡醒周期障碍的治疗）在美国上市。
20世纪90年代首次发现的食欲素是一类下丘脑神经肽，它们通过保持觉醒状态来调节人的睡眠/觉醒周期，同时也参与食欲调节和体内能量平衡。2014年8月，FDA 批准了首个食欲素受体拮抗剂——默克公司的suvorexant（Belsonta ?），用于治疗失眠（见图2）。
N 3H 3C 2H
2H 1
图2 食欲素受体拮抗作用机制 Figure 2 Orexin receptor antagonism
Suvorexant
Suvorexant
Graul A I,等：2014年全球新药研发报告——第一部分：新药和生物药品（Ⅰ）129
过敏性鼻炎[2]。2014年1月，日本药政部门批准了鸟
居药品株式会社的Cedartolen?（日本香柏花粉免疫制
剂）。这种舌下服用的免疫制剂用于日本香柏花粉热
所致的过敏。其获批基于在日本香柏花粉热患者中进
行的一项Ⅲ期临床试验数据。该研究达到了其主要疗
效终点，表明Cedartolen?在治疗结束时对减轻总体鼻
腔症状及降低用药评分明显优于安慰剂，具有统计学
意义。该药能够在家使用，设计目的是取代皮下注射。
该药于2014年10月上市。
另一个舌下过敏原免疫制剂Ragwitek?（短豚草花
粉提取物）于2014年首次在北美上市。它是由默克
公司从丹麦制药商ALK Abello公司获得授权，用于
18～65岁患有豚草引起的过敏性鼻炎（花粉热）、有
或无结膜炎的患者。该药于2014年4月由FDA批准，
5月在美国和加拿大上市。
葛兰素史克（GSK）的吸入性糖皮质激素糠酸氟
替卡松（Arnuity TM Ellipta?）自2007年上市以来一直
用于过敏性鼻炎的治疗，2014年在美国首次获批了一
个新的适应证——哮喘。具体地说，该药是作为一种
预防性疗法，每日1次用于12岁及以上哮喘患者的
维持治疗。
勃林格英格翰与辉瑞公司合作推出的一种长效毒
蕈碱M3受体拮抗剂——噻托溴铵（Spiriva?）于2014
年9月在欧盟获批了一个新的适应证——用于成人哮
喘患者的辅助维持性治疗。确切地说就是用于那些正
在服用吸入性皮质激素和长效β2激动剂的患者，以
及之前经历过1次或多次病情加重的哮喘患者。噻托
溴铵作为慢性阻塞性肺病（COPD)治疗药物上市已有
10年之久，2014年10月，该药在英国上市用于新适
应证。
COPD是世界第三大死亡原因，仅次于缺血性心脏
病和卒中[3]。2014年，随着几个新药在世界几大主要
市场的批准和上市，此类高流行性和高致死率的呼吸
障碍患者对治疗的愿景得到明显提升。
葛兰素史克的Anoro TM于2014年在美国上市，
该药是新型长效M3受体拮抗剂（LAMA）芜地溴铵
（umeclidinium bromide，3）和一种长效β2受体激动3 神经系统药物
2014年9月，卫材株式会社获得日本政府批准盐
酸多奈哌齐（Aricept?）的新适应证，治疗路易体痴呆
（DLB），这标志着路易体痴呆这一遍布世界的与年龄
相关的神经退行性痴呆症的第二大主要诱因的治疗药
物首度获批。
批准主要依据卫材公司在日本该病患者中所开展的
Ⅱ期临床（试验431）和Ⅲ期临床（试验341）数据。
作为批准的先决条件，卫材公司为获得长期用药的数据
将进行一项观察性试验研究，并额外再做一次临床试验
来确认该药疗效。路易体痴呆、阿尔茨海默病和血管性
痴呆是日本确诊的三大痴呆病类型，其中，路易体痴
呆占老年痴呆症患者的4.3%（据流行病学统计）～41.4%
（据尸检统计）。多萘哌齐自1997年上市以来一直被
用于阿尔茨海默病的治疗。
Biogen Idec公司的聚乙烯乙二醇干扰素β-1a
（Plegridy TM）是现有的免疫调节剂干扰素beta-1a 的聚
乙二醇改性产物。它在治疗多发性硬化症时，不仅能减
少重要的病情活动度指标（如复发的次数和核磁共振
脑部病变及残疾进展），还能降低给药频率。2014年7月，
Plegridy在欧盟获批，8月获FDA批准用于复发-缓解
型多发性硬化症成人患者的治疗。第3季度，Plegridy
即在其首要市场丹麦和德国上市。
4呼吸系统药物
超过1/3的日本人患有日本香柏花粉引起的季节性
3
2
Suvorexant 是针对很难入睡或很难保持较长睡眠时
间的成人失眠症患者。在临床试验中，从客观的多导
睡眠仪监测和主观的患者估计的睡眠潜伏期2个方面评
估，suvorexant对睡眠潜伏期和睡眠持续期的疗效均明
显优于安慰剂，该药将于2015年初上市。
Graul A I,等：2014年全球新药研发报告——第一部分：新药和生物药品（Ⅰ）
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N
H
NH
N
H 3C
O
N
N CH 3
O O H 3C
5
5 心血管系统药物
基于良好的疗效和安全性目标，“日本高血压学会”治疗指南向高血压患者推荐血管紧张素受体阻滞剂和钙通道阻滞剂联合治疗。2014年日本上市了2种复方药物，就是分别结合了一种血管紧张受体阻滞剂和一种钙通道阻滞剂，即武田制药的复方阿齐沙坦和苯磺酸氨氯地平（Zacras ?）和味之素公司与日本持田药业共同开发的复方缬沙坦/西尼地平（Atedio ?）。
韩国大熊公司的Olostar 是一个固定剂量的复方制剂，用于同时治疗高血压和血脂异常。该药被韩国认定为复杂的改良型药品，包含血管紧张素受体阻滞剂奥美沙坦和HMG-CoA 还原酶抑制剂罗苏伐他汀2种药物。该药于2014年4月上市，由韩国大雄公司和第一三共制药共同销售。
N C
CH 3
O CH 3
4
.HCl
O
OH
N +
3
Br -
剂（LABA）维兰特罗（vilanterol）的固定剂量复方药物。Anoro TM 将2个长效的支气管扩张剂结合在一起装进同一个吸入器中用于COPD 患者气流阻塞的维持治疗，是FDA 批准的首个每日1次的COPD 治疗药物。
特发性肺纤维化（IPF）患者肺纤维化损伤的标志就是多个信号通路参与了异常的伤口愈合过程。
Nintedanib（5）是用于IPF 治疗的新药，酪氨酸激酶抑制剂同时靶向多个信号通路和受体（VEGFR，FGFR 和PdDGFR）。来自为期52周的随机、双盲Ⅲ期临床试验INPULSIS-1和INPULSIS-2的数据表明，与安慰剂相比，nintedanib 显著降低了特发性肺纤维化患者用力肺活量(FVC)调整的年变化速度（ iMPULSiS-1：–114.7 mL vs –239.9 mL；iMPULSiS-2：–113.6 mL vs 207.3
mL），这与疾病进程减慢相一致。在INPULSIS-2（而非INPULSIS-1）试验中，就急性加重时间的治疗效果而言，nintedanib 治疗组更为显著。2014年10月，勃林格英格翰的ninedanib（Ofev ?）获批上市，成为世界上第2个用于IPF 治疗的药物。FDA 曾给予该药快速通道、优先审评、罕见病用药和突破性治疗药物资格。
除了此复方制剂外，2014年4月，葛兰素史克的芜地溴铵（Incruse ?
）还作为一个单独的药物获得了加拿大、美国和欧盟的批准，10月在其首要市场英国上市。芜地溴铵在英国是作为缓解COPD 成年患者症状、维持治疗的单一药物。Anoro 和Incruse 均采用葛兰素史克的专利产品Ellipta TM 干粉吸入器给药。
2014年11月，另一个LAMA/LABA 固定剂量复方制剂——阿斯利康的阿地溴铵/富马酸福莫特罗（Duaklir ? Genuair ?）首次获得欧盟批准，之后在英国上市。它用作一种维持性药物，以减轻COPD 成年患者的症状。2014年初，当阿斯利康收购Almirall 专有的呼吸系统业务时就将该产品划入其产品管线。
2014年3月，勃林格殷格翰的长效β2受体激动剂盐酸奥达特罗（Striverdi ?，4）在丹麦和荷兰首次上市，同时也将在2015年晚些时候投放美国市场。该药用于包括慢性支气管炎和肺气肿在内的COPD 患者气流阻塞的长期维持治疗。奥达特罗每日1次，通过Respimat ?软雾吸入器给药。
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一种阿司匹林和兰索拉唑的复方药物Takelda?于
2014年在日本获批上市。该药由日本武田公司开发，用
于有胃溃疡史或十二指肠溃疡史的患者减轻血栓和栓塞
风险。低剂量阿司匹林本身就是有风险因素的患者预防
血栓的老药，然而由于它能促进前列腺素的分泌，从而
导致患胃溃疡的风险加大。因此，保护胃黏膜的药物如
质子泵抑制剂兰索拉唑常与阿司匹林一起合开处方可以
降低溃疡风险。
再生障碍性贫血亦称之为骨髓衰竭，骨髓不再产生
足量的血液细胞，如红细胞、白细胞和血小板，是一种
严重且罕见的血液系统疾病。再生障碍性贫血可能是先
N O CH3
H
8
HO
O
3
H
N
OH
6
2014年5月，高血脂治疗药物ω-3-羧酸（Epanova TM）
获FDA批准，辅助饮食治疗，用于降低严重高三酰甘
油血症（三酰甘油酯水平不低于5 000 mg?L-1）成年
患者的三酰甘油酯水平。该药的获批意味着Epanova TM
是FDA批准的首个ω-3游离脂肪酸的处方药。该药
最初由Omthera制药公司开发，2013年阿斯利康收购
Omthera制药公司之后，很快完成了新药申请。
2014年4月，美国联合治疗公司将前列腺素类似
物二乙醇胺曲前列尼尔（Orenitram TM，6）投放市场，
用于肺动脉高压（PAH）患者（世界卫生组织分类
组1）的治疗以提高其运动能力。虽然另一个口服的
前列腺素药物（beraprost）已在日本上市10年之久，
Orenitram却是FDA批准的首个口服的前列腺素类似物。
Orenitram含有与曲前列尼尔注射液（Remodulin?）和曲
前列尼尔吸入溶液（Tyvaso?）相同的活性成分。
6 肾-泌尿系统药物
高磷酸血症是慢性肾病（CKD）患者的一种常见并
发症，可影响骨矿化。美国Keryx公司的磷酸盐结合复
方柠檬酸铁（Riona?，7）于2014年首次在日本获得批准，
由日本烟草公司和鸟居制药公司负责在日本上市销售。
该药用于慢性肾透析患者的高磷酸盐血症或不透析的
患有高磷酸血症的慢性肾病患者。柠檬酸铁在胃肠道
内与磷酸盐结合，通过抑制磷酸盐吸收进入体内，降
低血清磷水平。
7
O
O
O
O
HO
O
O
.Fe3+
.H
2
O
另一个磷酸盐结合剂是Vifor制药公司的sucroferric
oxyhydroxide（Velphoro?），2014年在美国上市，由费
森尤斯公司销售，用于为透析的CKD患者控制血磷水
平。临床研究结果表明，与标准的护理药物碳酸司维
拉姆相比，Velphoro?以较少的药片数量，成功地控制
了患者的高磷血症症状。
7血液系统药物
默沙东的抗血小板制剂vorapaxar（Zontivity TM，8）
是首创的蛋白酶激活受体1（PAR-1）拮抗剂，于2014
年5月获FDA批准，用于诸如有心肌梗死史或外周动脉
病变之类的卒中和心肌梗死高危患者二级预防。蛋白酶
激活受体1是人血小板凝血酶的主要受体，凝血酶对血
小板表面的G蛋白偶联的受体蛋白酶激活受体1的作用
是导致血小板活化（见图3）。蛋白酶激活受体-1在血
管内皮和平滑肌中与凝血酶相互作用致有丝分裂，同时
也被表达出来。Zontivity TM于2014年第3季度在美国上市，
11月经欧洲人用药品委员会推荐获欧盟批准。
Graul A I,等：2014年全球新药研发报告——第一部分：新药和生物药品（Ⅰ）
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血友病是由凝血因子部分缺失或完全减少导致的罕见血液病，造成凝血（止血）正常过程中出血控制能力受损。据世界血友病联合会统计，全球约有167 000名患者，其中75%左右来自凝血因子替代药物可及性很差的发展中国家。2014年是血友病治疗药物空前繁荣的一年，涌现了大批新药。
Turoctocog alfa (NovoEight ?)是诺和诺德公司的一款重组凝血因子Ⅷ产品，继2013年底获得欧盟批准后，
于2014年1月在德国首次上市。欧洲药品管理局人用药品委员认为其在控制和预防出血发作频率上与其他凝血因子Ⅷ产品相当。Guardian 临床试验项目证实了该药的有效性，该试验项目涉及210多名严重A 型血友病患者。Guardian1和guardian3Ⅲ期临床试验纳入之前用过其他药物的成年和儿童重症血友病患者，试验显示，turoctocog 能有效预防和治疗出血。另外，turoctocog 对手术临床试验中的患者治疗有效且未观察到任何抑制剂
版权所有：汤森路透公司或其授权商
注：Zontivity 为凝血酶的主要受体——蛋白酶激活受体1（PAR1）的选择性拮抗剂，有望降低心肌梗死或外周动脉疾病患者的血栓性心血管事件发生率。PAR1通路通过血小板的激活和聚集参与血凝块的形成。据推测，zontivity 可降低出血增多的风险，而这在靶向血栓素或ADP 通路（对止血而言非常重要的血小板激活通路）的治疗药物中为常见风险因素。抑制PAR1有望抑制在血管损伤和病理性血栓形成处与过量凝血酶生成有关的血小板活化，而不改变血管愈合过程或凝血酶介导的纤维蛋白生成，也不阻断与初期止血相关的受体活性。
图3 蛋白酶激活受体1拮抗作用机制
Figure 3 Protease-activated receptor-1 antagonism
PAR-1
ER
Myocyte
Thrombin
P2Y
GP
PAR-1
Fibrinogen-mediated
platelet aggregation
PAF-R
Platelet Integrin α2β3
Integrin αγβ3
Platelet
Stroke
GP
Fibrinogen
Zontivity
天遗传也可以后天获得，其主要特点就是对机体启动的骨髓里的造血干细胞自身免疫。美国每年新诊断出约300～600例重症再生障碍性贫血。治疗手段包括输血和输血小板，免疫抑制疗法和造血干细胞移植。2014年8月，FDA 批准葛兰素史克的艾曲波帕（eltrombopag，Promacta ?）用于对免疫抑制疗法反应不足的重症再生障
碍性贫血患者的治疗。艾曲波帕是一种可口服的血小板生成素受体激动剂，它通过刺激可生成血小板的骨髓细胞的增殖与分化，促进血细胞的生成。该药自2008年上市以来一直用于特发性血小板减少性紫癜（ITP），获得治疗重症再生障碍性贫血罕见病用药和突破性疗法药物资格，并给予优先审评。该药于2014年9月上市。
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（抗体）的产生。该药在日本和美国均获批准。
2014年3月，FDA批准了首个长效浓缩重组凝血因子ⅨFc融合蛋白——Biogen Idec 公司的Alprolix TM用于B型血友病患者的出血发作预防和治疗及接受外科手术患者手术期的处理。注射1次至少间隔1周显示该药能有效减少出血发作。Alprolix TM因此获得罕见病用药资格，于2014年5月初在美国首次上市。此次获批是基于其全球开展的Ⅲ期B-LONG临床试验数据和在儿童患者中进行的Ⅲ期B-LONG研究获得的中期药动学和安全性数据。B-LONG研究表明，成人和青少年重症血友病患者注射1次Alprolix TM至少间隔1周能有效预防或减少出血发作。该临床试验包括2个预防治疗方案：每周给药的预防治疗组和每10天给药１次的个性化间隔给药的预防治疗组。个性化间隔预防治疗组总的中位治疗期是12.5天，在试验后期的6个月，这一数字便成为13.8天。单次注射就可以控制90%以上的出血发作。参加B-LONG试验的患者无一产生抑制剂（抗体）。来自正在进行的针对儿童患者的B-LONG研究的中期分析表明未检测到抑制剂（抗体），且半衰期延长，这与成人患者和青少年患者试验结果一致。2014年，Alprolix TM也在加拿大、澳大利亚和日本获批。
2014年6月，Biogen Idec公司的抗血友病因子（重组）[Fc融合蛋白，Eloctate TM]获FDA批准用于成年及儿童A型血友病患者，用于控制和预防出血事件、手术期管理和常规预防。这是Eloctate TM首次在世界范围内获得许可，同时它也是首个长效重组A型血友病药物，每隔3～5天预防性输注，能够降低出血事件发生频次，并延长预防性输注的时间间隔。而传统的凝血因子Ⅷ制剂必须每周注射3次或隔1天注射1次。Biogen Idec公司于2014年10月宣布Elocatate TM在美国上市，同时向欧盟递交了上市许可申请，该公司计划由瑞典的Swedish Orphan Biovitrum 公司以Elocta TM的商品名上市该药。
欧盟委员会于2014年8月批准Octapharma公司治疗A型血友病的一种人源细胞重组凝血因子ⅧSimoctocog alfa（Nuwiq?），用于A型血友病的治疗。与之前所有的凝血因子替代药物不同，Simoctocog alfa由人源性细胞系中培养制得，完全不含人类或动物源性的添加物质，也不含非人类蛋白的抗原表位。因此，有望能减少免疫原性，以及抑制剂或中和抗体的后续产生。该产品于2014年底在英国上市。
获得性A型血友病是一种罕见的、可能危及生命的出血性疾病，它通常出现在年龄较大的成年人中且男性和女性患此病的概率相同，这一点不同于先天性血友病。患有获得性A型血友病的病人通常会有皮下、深层组织以及手术后出血等症状，而这与通常出现在先天性血友病中的关节出血形成了对比，而且在此人群中的共病现象给治疗严重出血发作带来一定的挑战。FDA于2014年10月批准由Baxter开发的一种猪源抗血友病重组凝血因子Ⅷsusoctocog alfa（Obizur）用于获得性A型血友病患者。新药申请数据来自全球预期性多中心Ⅱ/Ⅲ期临床试验，该试验用来检验susoctocog alfa在目标患者群中的安全性和有效性。有严重出血症状的受试者（n=18）接受抗血友病凝血因子初始剂量（200 U?kg-1）治疗，随后根据受试者的自身状况，再增加剂量。该项研究的主要疗效终点由临床评估决定（有效或部分有效地控制出血以及开始治疗后24小时内凝血因子活性水平）。所有参与试验的病人在最初的24小时反应良好（14个有效，4个部分有效），且未出现治疗相关的严重不良反应。Obizur作为一种孤儿药于2014年11月在美国上市。
血友病抑制物或凝血因子的同种免疫性抗体的形成是血友病治疗中的一个重要难题。由于某种尚不明确的遗传性与非遗传性因素之间的反应和免疫B细胞、T细胞调节的某个过程导致约30%的A型血友病患者体内形成了抑制物，B型血友病患者却仅占5%。这些体内形成抑制物的血友病患者止血非常复杂，因为标准的凝血因子替代疗法对他们无效，且需要给予旁路产品。标准的旁路产品包括活化的凝血酶原复合浓缩剂（FEIBA VH）以及活化的重组型凝血因子Ⅶ(NovoSeven)。2014年，Chemo-Sero-Therapeutic 研究机构（Kaketsuken）研发的Byclot?上市，这是近20年来首个新旁路制剂。该产品是一种凝血因子Ⅶa和Ⅹ的冻干混和剂，从人混合血浆中制备得来。该产品在日本获得批准上市，用来控制体内形成凝血因子Ⅷ和Ⅸ的抑制物的血友病患者的出血症状。
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8胃肠系统药物
2014年10月，FDA 批准了奈妥吡坦和帕洛诺司琼氢氯化物(Akynzeo ?,9)。该药是可口服使用的5-HT 3受体拮抗剂和速激肽受体拮抗剂的固定剂量的复方制剂，用于预防癌症病人由化疗引起的恶心、呕吐（CINV）。帕洛诺司琼是一种速激肽受体拮抗剂，能预防化疗后急性期24小时内的CINV，而5- HT 3受体拮抗剂奈妥吡坦能预防急性期和延迟期的CINV（即化疗开始后的25～150 h 内）。新药申请包括2项涉及1 720名癌症化疗患者临床试验的数据，第1项试验中，在急性期、延迟期和整个治疗阶段分别有98.5%、90.4%和89.6%接受Akynzeo ?治疗的受试者未呕吐或未补救性服用止吐药。仅接受口服帕洛诺司琼患者组中，在治疗初期、后期和整个治疗阶段分别有89.7%、80.1%和76.5%的受试者未呕吐或未补救性服用止吐药。第2项试验结果与第1项相似。Akynzeo ?经Helsinn 授权由Eisai 公司于第3季度在美国上市销售。
逆转便秘的病理生理学机制。阿斯利康公司的naloegol，每日1次作用于外周的口服μ型阿片受体拮抗剂于2014年9月得到美国FDA 的批准，用于治疗患有慢性癌性疼痛成年患者服用阿片类药物后引发的便秘。Naloegol 在欧盟的商品名为Movantik，且已于2014年9月初获得欧盟批准。该药由阿斯利康经Nektar 授权开发，将于2015年在美国上市。
9内分泌系统药物
2014年对糖尿病患者来说是具有里程碑意义的一年，这一年见证了大量新药投放市场（其中有一部分是联合疗法）。糖尿病市场是业界盈利极其丰厚的一块市场，原因是目前全球患有糖尿病的人口已达3亿8 200万，预计到2035年这一数字将达5亿9 200万[5]。
距离上一次尝试将一种肺部胰岛素产品投放市场的失败已过去将近10年，MannKind 公司的人胰岛素（来源于rDNA，Afrezza ?）是一种新型的超速餐时胰岛素，于2014年获得FDA 的批准，用于控制1型和2型糖尿病患者的血糖。该药一吸入就能立即溶解并快速地将胰岛素输送到血液中。12～14分钟后便能达到胰岛素峰浓度，这是模拟了健康人体内餐时胰岛素释放的过程。
与Exubera ?（2006年上市但第2年便因病人和医生接受度低而撤市）相比而言，Afrezza ?的优势在于使用一个更小的、方便使用的装置给药，且不需对患者进行强化培训，也不需要特别的清洁程序。该药释放的胰岛素生物利用度更高，清除率更快。 MannKind 的营销伙伴赛诺菲公司计划于2015年第1季度推出Afrezza ?。
诺和诺德公司选择墨西哥作为首个推出Ryzodeg ?的国家，该国有870万糖尿病患者。Ryzodeg ?是一种新型固定剂量的复方制剂，包含每日1次的基础胰岛素类似物和速效胰岛素类似物，这2种成分密封在一个注射笔中。该药在墨西哥被用于2型糖尿病成年患者。
该公司的另一联合疗法药物Xultophy ?也得到了欧盟批准。该药是首个包含每日1次的基础胰岛素和每日1次的人胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类似物联合疗法用于2型糖尿病治疗的药物。Xultophy ?于12月在其首要市场——英国上市。
Vedolizumab（Entyvio TM ）是日本武田制药研制的一种人源型抗α4β7型整合素单克隆抗体，2014年得到美国和欧洲的批准，该药用来治疗两种最常见的肠道炎症，溃疡性结肠炎和克罗恩病。Vedolizumab 与α4β7型整合素的整联蛋白特异性结合，阻断其与MadCAM-1反应，从而抑制T 淋巴细胞从内皮迁移到有炎症的胃肠道实质组织。该药分别于2014年6月和7月在美国和英国上市。
90%接受阿片类镇痛药治疗慢性良性疼痛的病人会出现包括便秘等在内的肠道功能失调[4]。阿片引起的便秘（OIC）是由阿片类镇痛药作用于肠壁的μ型阿片受体引起。阿片受体拮抗剂已经被开发专门用来治疗阿片引起的便秘。阿片受体拮抗剂的靶向机制以及无法穿透血脑屏障使其能在不引起阿片类戒断综合征的情况下，
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从2012年投放市场的首个钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂dapagliflozin 开始，这种糖尿病治疗药物就以空前的速度开始发展。第2种此类药物canagliflozin 于2013年问世，另外4个SGLT2抑制剂于2014年投放首要市场。
礼来公司和勃林格英格翰协议开发的empagliflozin （Jardiance ?，10）在德国和英国上市。由日本安斯泰来公司和Kotobuki 公司共同开发的ipragliflozin L-proline （Suglat ?,11）于2014年4月在日本获批上市，该药是投放日本市场的首个SGLT2抑制剂。仅１个月之后，另外２个SGLT2抑制剂luseogliflozin（日本大正制药公司的Lusefi ?，12）和tofogliflozin hydrate（赛诺菲的Apleway ? ,日本兴和株式会社的Deberza ?，13） 于5月也投放日本市场。
2型糖尿病患者通常不止需要一种糖尿病药物来控制血糖。对他们来说，固定剂量的复方药物意义重大，由于给药剂量易于掌握，故提高了患者依从性。除了以上提到的含有胰岛素的组合药物Xultophy，另外2种口服的固定剂量的复方药物于2014年投放市场，均含有肝葡萄糖生成抑制剂metformin 以及一种SGLT2抑制剂。
阿斯利康的Xigduo TM 包含SGLT2抑制剂dapagliflozin 和metformin，于2014年1月获得欧盟批准，3月在英国首次投放市场，之后也在美国获批。
中国台湾JanssenCilag 公司固定剂量的复方药物Vokanamet ?于2014年4月首次获得欧盟批准并于2014年10月投放英国市场。Vokanamet ?包含SGLT2抑制剂
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葛兰素史克的Albiglutide 是一种重组融合蛋白，即把基因编码的人白蛋白融合到基因编码的GLP-1中，而后者是一种重要的帮助调节血糖的肠道降血糖素。在2型糖尿病患者中，GLP-1分泌较少或缺失，此时１周１次的albiglutide 治疗可用来补充GLP-1。该种新型生物药于2014年3月获欧盟批准（商品名为Eperzan ?)，4月在美国获批(商品名为Tanzeum TM )，并于7月首次在美国上市。
另一种GLP-1受体激动剂dulaglutide(礼来公司的Trulicity TM )随后也在美国上市。该药作为饮食添加剂用来加强2型成年糖尿病患者的血糖控制。FDA 基于对该药的一系列研究结果（包括单独用药或与常见的糖尿病药物联合用药，如二甲双胍、吡格列酮、格列美脲、赖脯胰岛素）于2014年9月批准该药。Dulaglutide 装在带有自动注射器的易于使用的注射笔中，每周用药1次。
canagliflozin 和metformin。该复方药物也于2014年在美国获得批准以Invokamet TM 的商品名上市。
新型睾酮制剂Natesto TM ，于2014年5月在美国获批，用来治疗男性原发性性腺功能减退和低促性腺素性功能减退症。Natesto TM 是一种具有生物黏附性的鼻内凝胶，该药由病人自行使用，因此最大限度减少妇女和儿童接触睾丸激素的风险。Endo Pharmaceuticals 已获得该药在美国和墨西哥的上市许可。
生长抑素类似物帕瑞肽(pasireotide)，是诺华公司的一种新型长效释放剂型（商品名为Signifor ? LAr），于2014年11月在欧盟获批，12月在美国获批，用于治疗肢端肥大症这种新适应证。肢端肥大症是由生长激素
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牛皮癣患者，虽然其他PDE4抑制剂已被用来治疗呼吸性疾病，但apremilast 是首个投放市场用来治疗皮肤病的此类药物。
(GH)以及胰岛素样生长因子I(IGF-I)过度分泌导致的内分泌疾病。大多数情况下，该病由脑垂体上的非癌性肿瘤引发。长期接触GH 及IGF-I 可能会导致病人产生末端肢体变化，其中包括手、脚以及面部特征的增大。肢端肥大症还与死亡率增加2～3倍以及严重影响身体健康的并发症有关，其中包括心脏病、高血压、糖尿病、关节炎以及结肠癌。肢端肥大症是一种罕见病，预计全球患病率为每百万人口60例，每年每百万人口新增 3～4例。因此，治疗肢端肥大症的药物在２个市场上都被视为罕见病用药。Signifor LAr 是一种每月１次的肌内注射剂，该药在美国获得批准用于治疗手术无效以及（或者）无法接受手术治疗的肢端肥大症患者。欧盟委员会批准Signifor LAr 用于治疗无法接受手术治疗或未能通过手术治愈的以及接受第1代生长抑素类似物治疗但病情并未有效控制的成年肢端肥大症患者。Signifor LAr 将于2015年第1季度投放欧盟和美国市场。Pasireotide 已于2012年以一种每日2次的皮下注射剂上市，用来治疗另一种内分泌失调症——库欣综合征（皮质醇增多症）。
10皮肤科用药
牛皮癣性关节炎（PsA）是一种多基因遗传自身免疫性疾病，症状表现为关节及周围韧带及肌腱的疼痛、僵硬及发炎，30%牛皮癣患者会出现这些症状。PsA 治疗药物大多数是抗人肿瘤坏死因子-α(TNF-α)单克隆抗体，包括非甾体抗炎药（NSAiDs）以及改善病情的抗风湿药物(DMArDs) 。2014年FDA 批准Celgene 公司的磷酸二酯酶-4(PDE4)抑制剂apremilast(Otezla ?，14)用于PsA 的成年患者。免疫活性细胞内富含大量PDE4的同工酶，细胞内cAMP 的含量增加会抑制细胞合成和释放促炎症反应调节因子、促炎细胞因子以及活性氧分子。PDE4抑制剂也会影响人TNF-α的表达，该因子是炎症疾病的主要调节因子。因此，通过恢复促炎症信号因子和抗炎症信号因子之间的平衡，PDE4抑制剂被视为治疗诸如PsA 等慢性炎症的颇有前景的药物。Apremilast 于2014年3月投放于其首个市场——美国。
随后，Apremilast 在美国获批并投放市场，用于另一适应证，即中重度可接受光线疗法或系统疗法的斑块性
罗氏公司的人抗IgE 单克隆抗体omalizumab （Xolair ?）从2003年投放市场以来用于过敏性哮喘的治疗，2014年该药获欧盟和美国批准用于治疗对组胺H 1拮抗剂应答不佳的12岁及以上慢性自发性荨麻疹患者（CIU）。在批准omalizumab 之前，抗组胺药物是唯一被批准用于治疗CIU 的药物。然而，接近50%的病人对此类药物应答不佳。大约150万美国人在人生某个阶段患有CIU，其中女性患病率是男性的2倍。罗氏于2014年4月份开始将此药投放英国市场，用来治疗CIU 这一新的适应证。
红细胞生成性原卟啉病（EPP）是一种罕见的严重皮肤疾病，症状表现为红细胞和血浆中原卟啉Ⅸ因子较正常水平增多，同时表现为对可见光极度敏感或不耐受。EPP 通常出现在童年早期并且伴随一生。Clinuvel 公司的afamelanotide(Scenesse ?)是一种合成性α-促黑素细胞激素类似物。该药于2014年12月根据特殊情况审批获欧盟批准。Afamelanotide 的适应证为预防EPP 患者的光毒反应，欧盟此项批准包括其28个成员国以及冰岛、列支敦士登和挪威。Clinuvel 公司称他们将于2015年开始大量生产此药，预计首批市场将会是那些曾做过临床试验的国家。由于特殊情况审批的要求，该公司将会设立上市后监测活动，监测药物在病人中使用的安全性和有效性，同时还将对患者和疾病信息进行登记。
11抗感染药物
细菌菌株中多药耐药性（MDR）的出现严重阻碍了对某些感染的有效控制，并且多药耐药的患者可选用的
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Cubist 公司的Zerbaxa 于2014年12月9日获得QIDP 资格，该药是第4个获此资格的药物，是由头孢类
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治疗方式非常有限。2014年7月，受英国政府委托开展的一项报告表明目前抗菌药物的耐药性在全球范围内每年导致70万人死亡[6]。耐甲氧西林金葡菌（MRSA）是目前最难治愈的感染，在美国每年导致11 000余人死亡。因此，2014年3种新型抗菌药的首次上市值得庆贺。
由Durata Therapeutics 生产的细胞壁合成抑制剂dalbavancin(Dalvance ，15)于2014年7月在美国上市，该药用来治疗敏感的革兰阳性菌（包括MRSA）引起的急性细菌性皮肤和皮肤组织感染（ABSSSI）。该公司同时还向欧盟申请用于治疗敏感的革兰阳性菌引起的复杂性皮肤及软组织感染(cSSTI)。Dalbavancin 是一种第2代半合成糖肽类抗生素。该药和万古霉素属于同一类抗生素，但是专门设计用作替代万古霉素的特效药。这类抗生素通过抑制肽聚糖的合成来阻碍敏感微生物体内细胞壁的合成。Dalbavancin 的药效、组织穿透性以及长半衰
期可能使该药较万古霉素更具灵活性和实用性，该药是被FDA 批准的首个获得QIDP 资格的药物。
仅1个月之后，FDA 就批准了Medicine 公司的oritavancin（Orbactiv ，16)，该药是用于治疗革兰阳性菌[包括金葡菌（含MRSA 在内）、某种链球菌以及粪肠球菌]引起的ABSSSI 的单次静脉注射剂。新药申请基于Ⅲ期临床试验SOLO Ⅰ和SOLO Ⅱ的数据，并于2014年2月递交FDA。该药亦被授予QIDP 资格。Medicine 公司于10月将此药投放美国市场，同时等待2015年上半年欧洲药品管理局(EMA)给出的审批结果。
第3个新型抗菌药——Cubist 公司的唑烷酮类药物磷酸钠泰地唑胺(Sivextro ，17) 也于2014年获得FDA 批准，用于革兰阳性菌（包括MRSA）引起的ABSSSI。该药有口服剂型和静脉注射剂型，治疗6天即可见效，同时也被FDA 授予QIDP 资格。
抗生素ceftolozane 和β-内酰胺酶抑制剂tazobactam 组成的一种固定剂量复方药物。Zerbaxa 的适应证为成年患
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者中由特定的敏感革兰阴性菌引起的复杂性尿路感染以及腹腔内感染。该药是首个获得QIDP 资格的用来治疗革兰阴性菌感染的药物，美国疾病预防控制中心(CDC)称该感染是目前威胁公众健康最为最严重的疾病之一。就在Zerbaxa 获得批准后不久，默克公司宣布它将要收购Cubist 公司，该收购预计于2015年第1季度完成。
2014年3月，台湾省药政管理部门首次批准TaiGen 公司的nemonoxacin(Taigexyn ?)上市，该药是一种新型光谱非含氟喹诺酮类药物，能对抗革兰阳性菌以及包括MRSA 在内的革兰阴性菌和其他康喹诺酮类菌株。Nemonoxacin 在台湾省的适应证为社区获得性肺炎。该产品也在接受中国食品药品监督管理局的审查，并已在美国获得QIDP 资格以及快速审批通道。
在2014年12月中旬，美国FDA 批准Alcon 公司的喹诺酮类抗生素finafloxacin 作为急性外耳道炎的一种新疗法。该病由绿脓杆菌或金葡菌引发，常称作“游泳性耳炎”。Finafloxacin 的安全性和有效性已通过2项临床试验验证，其中1 234名6个月到85岁的受试者随机接受该药或赋形剂对照的治疗，在确认患有由绿脓杆菌或金葡菌引起的外耳道炎的病人中，70%在接受finafloxacin 治疗后痊愈；相比而言，接受赋形剂对照组治疗的病人中该数字为37%。
多药耐药性结核病(MDR-TB)是一种极其危险的疾病，该疾病已对异烟肼（isoniazid ）和利福平(rifampicin)这2种最强效的抗结核病药物产生耐药性。这种类型的结核病可以治愈，但是需经过一个长期的、痛苦的治疗过程（至少20个月），这些治疗混合了结核病治疗的二线药物。与一线药物相比，这些二线药物价格更高但疗效更差，而且可能还会引发更多严重的不良反应。世界卫生组织（WHO）报道称2013年新诊断出48万例MDR-TB，比2012年新增23%。因此，2014年出现的一种新型的抗分支杆菌类药物——日本大冢制药公司的delamanid(Deltyba
，18)，标志着对抗MDR-TB 的显著进步。该硝基咪唑化合物能阻碍分枝菌酸（一种结核分枝杆菌特有的细胞壁成分）的合成通路。2014年4月，欧盟批准其用来治疗成年患者的MDR-TB，该药于6月投放于首个市场——英国。
由于许多药物或复方药物的批准及上市，慢性丙型肝炎成为另一种拥有一系列新疗法的疾病。WHO 估计全球大约有1亿3 000万～1亿5 000万人患有慢性丙型肝炎。大多数患此病的病人会有肝硬化或原发性肝细胞癌。每年全球有35万～50万人因丙型肝炎相关的肝脏疾病去世[7]。
2014年7月，世界上首个不用干扰素或利巴韦林治疗慢性丙型肝炎病毒(HCV)Ⅰ型感染的口服药物获日本厚生劳动省批准，包括对代偿性肝硬化的治疗。该药是由百时美施贵宝的２种新型抗丙型肝炎病毒药物daclatasvir dihydrochloride(Daklinza ?，19)（泛基因型NS5A 抑制剂首创药物(见图4)及asunaprevir(Sunvepra ?，20)（丝氨酸蛋白酶抑制剂）组成的复方药物，为改善不适宜接受干扰素治疗或对干扰素治疗没有耐受性或应答不佳的患者的病毒血症。该药的批准基于一项在慢性HCV Ⅰb 型的日本患者中开展的Ⅲ期临床试验。结果显示，84.7%的患者在24周治疗结束后有全面持续病毒应答（SVR24）。在65岁及以上不适宜接受干扰素治疗或者无耐受性的患者中，91.9%的患者获得SVR24。另外，代偿性肝硬化患者有90.9%获得SVR24。百时美施贵宝公司于2014年9月在日本将daclatasvir 和asunaprevir 投放市场。
之后，另一个不用干扰素或无利巴韦林治疗慢性丙型肝炎的口服药物在美国获批，即吉利德公司的Harvoni ?，该药是NS5A 抑制剂ledipasvir（LDV，21）和核苷酸类似物聚合酶抑制剂sofosbuvir（SOF）的复方药物。Harvoni 是首个每日1次治疗成人慢性HCV Ⅰ型感染的单片剂疗法。该产品获得美国优先审批以及突破性疗法资格。FDA 批准基于3个涉及近2 000名患有慢性HCV Ⅰ型感染以及代偿性肝脏疾病的患者的Ⅲ期临床试验的数据，对受试者接受Harvoni ?治疗（包括用利巴韦林治疗和不用利巴韦林治疗）8、12以及24小
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的患者以及99%接受为期24周治疗患者出现SVR。在所有试验中，利巴韦林并未提高受试者的SVR 率。基线丙肝病毒负荷在6×106 IU?mL -1以下未接受过治疗的无肝硬化的患者可以用Harvoni 治疗8周。5%或更多的患者接受Harvoni 治疗产生的最常见的不良反应为疲劳、头痛、恶心、腹泻以及失眠。Gilead 公司于2014年10月将此产品投放市场。
为了进一步增加慢性丙型肝炎患者可选择的治疗方案，默克公司的慢性HCV NS3/NS4A 蛋白酶抑制剂vaniprevir(vanihep ?，22)于2014年9月在日本获得批准。Vaniprevir 是一种新型的慢性HCV 1型蛋白酶抑制剂，1型在全世界流行，其中包括1b 型占主导地位的日本。
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Viekira Pak 是另一种无干扰素的抗慢性HCV 的治疗方案，该药在2014年底获得FDA 的批准。该产品为4种作用机制不同、作用于不同疾病周期的抗病毒药物的复方制剂。该药物装置包含固定剂量复方片剂ombitasvir、paritaprevir、ritonavir 及dasabuvir。Ombitasvir 是一种慢性HCV NS5A 抑制剂，paritaprevir 是一种慢性HCV NS3/NS4A 蛋白酶抑制剂，ritonavir 则是一种HIV-1蛋白酶抑制剂，dasabuvir 是一种RNA 介导的RNA 聚
时后进行评估。临床试验既包括未接受过治疗的无肝硬化患者(ION-3)、未接受过治疗的肝硬化和无肝硬化患者(ION-1)、用过干扰素但治疗效果不佳的肝硬化和无肝硬化患者(ION-2)以及用过丙型肝炎病毒蛋白酶抑制剂(ION-2)的患者。每项研究的主要疗效终点为治疗结束12周后的持续病毒应答（SVR12）。首个试验包含未接受过治疗的受试者，其中94%接受为期8周的Harvoni 治疗的患者以及96%接受为期12周治疗的患者出现持续病毒应答（SVR）。第2个试验显示99%的患有以及无肝硬化的受试者12周后出现SVR。第3个试验检验了Harvoni 对曾经接受过治疗的患有以及无肝硬化的受试者的疗效，其中94%接受为期12周治疗
合酶(NS5B)抑制剂。Viekira Pak TM 获批用于治疗慢性HCV-1型，包含同时感染HIV-1型的患者以及曾经做过肝脏移植手术的患者。该复方药物在美国具有突破性治疗效果。
人类免疫缺陷病毒于1983年被发现，抗逆转录病毒药物齐多夫定（Retrovir ?）于1987年上市。从那时起，大大提高了感染人类免疫缺陷病毒患者的治疗前景，新型抗逆转录病毒药物的成功开发使许多简单的
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2014年，吉利德公司的细胞色素P450 3A4 (CYP3A4)抑制剂cobicistat(Tybost ，23)首次作为单一制剂投放英国市场。Cobicistat 是一种增强剂，虽然它没有抗HIV 的活性，但可提高HIV 蛋白酶抑制剂的疗效。较低的全身接触量以及口服给药后较短的半衰期限制了蛋白酶抑制剂的疗效。这两者都是由于肠内和肝内CYP3A 酶的快速分解而导致。服用增强剂可以减少用药量及给药频率。欧盟批准cobicistat 用作HIV 蛋白酶抑制剂atazanavir
（300 mg?d -1）和darunavir (800 mg?d -1)的一种增强剂，作为成人HIV 患者抗逆转录病毒组合疗法的一部分。
治疗方案成为可能。2014年， ViiV Healthcare 公司的Triumeq ?在美国获批上市，其组合了HIV 整合酶链转移抑制剂dolutegravir sodium 以及逆转录酶抑制剂abacavir 和lamivudine，是首个含有dolutegravir 的单一片剂，
dolutegravir 一年前被单独引进。Triumeq ?的适应证为1型人类免疫缺陷病毒感染（HIV-1）。根据CDC 发布的数据，在美国有110万人患有HIV 感染，而这些患者中仅有33%的人在接受所需的药物治疗。
版权所有：汤森路透公司或其授权商
注：Daclatasvir dihydrochloride 是作为高选择性丙型肝炎（HCV）NS5A 复制复合物抑制剂的抗病毒药物，可有效对抗HCV1/2/3/4基因型。该药被认为在与asunaprevir 等其他抗病毒药物联用于对干扰素和利巴韦林无应答并对基于干扰素的治疗无效或不耐受的基因1型慢性HCV 感染患者时很可能有效。
图4 对丙型肝炎病毒非结构5A 蛋白复制复合物的抑制作用 Figure 4 Hepatitis C NS5A replication complex inhibition
Hepatitis C virus (HCV)
Hepatocyte
Viral uncoating Cytoplasm
Cell membrane
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Viral RNA Replication
Viral genome translation
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2014年晚些时候，强生公司首次在加拿大推出含有cobicistat 的固定剂量复方药物，即darunavir/cobicistat( Prezcobix )。Prezcobi 是首个将增强剂与darunavir 组合治疗HIV 的药物，每日1次，适用于未接受过治疗或正在接受治疗的成人HIV 感染且没有darunavir 耐受性相关变异的患者。
Toyama 公司的favipiravir(Avigan ?)是一种RNA 病毒聚合酶(NS5B)抑制剂，于2014年3月在日本获得有条件批准，该药口服用于治疗A 型流感（包括禽流感和H1N1感染）以及B 型流感。作为批准条件之一，该产品只有在厚生劳动省提出需要时才能生产和销售。后来，实验性模型以及案例研究表明favipiravir 可能对埃博拉病毒有效。埃博拉病毒在2014年大规模爆发且在西非国家几内亚、塞拉利昂以及黎巴嫩持续肆虐。作为Toyama 公司的母公司，Fujifilm 于2014年10月宣布该公司将大规模生产favipiravir 从而满足WHO 和无国界医生组织开展的临床试验的需求。 据称试验于12月开始。日本政府已经投入资金支持favipiravir 的生产，同时其他日本制药公司也在生产药物以防埃博拉病毒扩散。
抗病毒药物阿昔洛韦是一种DNA 螺旋酶抑制剂，该药自1981年上市起就作为一种治疗单纯性疱疹病毒（HSV）感染的药物。阿昔洛韦是首个被证实能够有效对抗HSV 的抗病毒药物，并且一直作为治疗及预防皮肤黏膜及内脏感染的首选药物。2014年7月，Onxeo 公司的一种新型皮肤黏性的口腔含片阿昔洛韦(Sitavig ?)首次在美国上市，该药用于复发性唇疱疹（通常每年复发超过4次）的免疫活性患者。该片剂应于前兆症状出现后1小时内以及任何疱疹破损出现之前施用一片于上牙龈区域。Sitavig ?由Innocutis 公司销售。
指甲真菌感染被称为甲癣，该病极难根治。口服疗法受限于药物之间的相互作用以及许多用药安全（其中包括潜在的急性肝损伤以及药物作用区域供血量不足）。激光疗法只能改善指甲的外观。因此，Valeant 公司于2014年在加拿大、美国以及日本（Kaken 公司以商品名Clenafin ?销售）推出的局部溶液剂efinaconazole (Jublia ?，24)被认为是一个非常有前景的进步。Efinaconazole 的适应证为中重度甲癣。
2014年，美国批准上市了首个氧硼戊环(oxaborole)类抗真菌药物tavaborole (Kerydin ，25)，该药用于局部治
12 骨骼肌肉组织及结缔组织疾病治疗药物
肌营养不良症（MD）是一类罕见的先天性神经肌肉疾病，其临床表现、遗传及生化特点方面差异明显，主要特征为渐进性的肌肉萎缩及无力。Duchenne 肌营养不良（DMD）为MD 中最常见的一种，是由缺乏功能性抗肌萎缩蛋白所致。抗肌萎缩蛋白在维持骨骼肌、膈肌及心肌结构的稳定性方面发挥着重要作用。DMD 患者在3～5岁开始出现症状，10岁时会丧失行走能力并在20岁左右时出现危及生命的肺部及心脏并发症。到目前为止还没有相应的治疗药物。
2014年8月，PTC Therapeutics 公司的ataluren (Translarna ，26)获得了欧盟委员会有条件审批。该药为全新靶点药物，靶向转录后调控机制，用于治疗由抗肌萎缩蛋白无意义突变（nmDMD）导致的DMD。转录后调控机制是指信使RNA 分子（mRNA）由DNA 复制后（即转录）所发生的所有调控过程。这些机制包括：mRNA 分子解码及蛋白质合成、利用mRNA 合成蛋白质的效率测定、mRNA 在细胞中的持续时间，所有调控作用都影响到每个mRNA 分子所产生的蛋白质的量。mRNA 利用率的精确调控和诸多重要功能密切相关，包括细胞分裂
疗由须毛癣菌引起的脚趾甲的甲癣。Tavaborole 有独特的作用机制来对抗真菌类生物（leucyl-tRNA 合成酶抑制作用），且当存在角蛋白时保留抗真菌的特性。Tavaborole 的安全性和有效性是基于2项共招募1 194名患者的多中心、双盲、随机、对照试验数据。每天给受试者（20%～60%的脚趾甲患有甲藓）施用1次tavaborole 或其空白对照物。主要疗效终点为完全治愈，即52周后是彻底透明的指甲（0%的临床病变）以及真菌学上的痊愈。第1项和第2项试验表明，接受tavaborole 治疗的患者分别有31.1%和35.9%实现了真菌学上的治愈；相比之下，对照组仅7.2%和12.2%的患者痊愈。山德士公司获批在美国上市销售tavaborole。
Graul A I,等：2014年全球新药研发报告——第一部分：新药和生物药品（Ⅰ）
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周期、免疫应答及组织的生长和修复。Ataluren 属于小分子药物，可调控发生无意义突变患者体内的抗肌萎缩蛋白水平（见图5）。该药物的有条件审批是基于一项为期48周、有174名nmDMD 患者参加的研究所获得的结果。此项研究显示，该药可以减缓患者行走能力丧失的速度（主要研究终点）。回顾性分析表明，接受治疗的患者在次要终点方面也有好转，例如上下台阶时间测试。该药于2014年12月首次在德国上市。无意义突变
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Ataluren 是一类口服有效的小分子化合物转录后调节剂，用于治疗由无意义突变所导致的基因缺陷疾病。无意义突变与大多数遗传性疾病密切相关，包括Duchenne 肌营养不良（DMD）和囊性纤维化。Ataluren 靶向无意义突变基因，与核糖体结合（可以解码mRNA 并生产蛋白质的细胞成分），协助核糖体通读mRNA 上的前无意义终止信号，从而翻译过程可以继续进行，产生具有完整长度的功能性蛋白质。
图 5 靶向转录后调控的药物作用机制
Figure 5 Drugs targeting posttranscriptional control mechanisms
（待续）
原文来源：Drugs of Today ,2015,51(1):1-51
Stop codon-mediated
termination
Completely translated protein
Ribosome
Ribosome Ribosome
Ribosome
Ribosome Ribosome
Ribosome
Ribosome Ribosome Stop codon
Nonsonse codon
Nonsonse codon-mediated termination Partially
translated protein
mRNA
Normal mechanism
Nonsense mutation-mediated translation:
Ataluren-mediated translation:
Ataluren binding
Ataluren-mediated nonsense codon skipping Stop codon-mediated
termination Completely translated protein
患者约占所有DMD 患者的13%，在美国和欧盟约有2 000名和2 500名患者。由于该原因，ataluren 在欧盟和美国都获得了罕见病药物资格。
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