[收稿日期]2008-05-06;[修回日期]2008-06-13
[作者简介]易著文,男,教授,主任医师,博士生导师。主攻方向:小儿肾脏病。#临床研究#
吗替麦考酚酯治疗儿童难治性肾病综合征
前瞻性多中心临床对照研究
易著文1,吴小川1,徐虹2,周利军2,吴玉斌3,冯仕品4,周建华5,杨青6,朱光华7,刘爱民8,卫敏江9,于力10,曾智凤1
(1.中南大学湘雅二医院儿科,湖南长沙410011;2.复旦大学附属儿科医院,上海200032;3.中国医科大学第二临床
学院,辽宁沈阳110004;4.成都市儿童医院,四川成都610017;5.华中科技大学附属同济医院,湖北武汉430030; 6.温州医学院附属育英儿童医院,浙江温州325027;7.上海交通大学附属上海儿童医院,上海200040;8.浙江大学附属儿童医院,浙江杭州310003;9.上海交通大学附属新华医院,上海200092;10.广州市第一人民医院,广东广州510150)
[摘要]目的观察吗替麦考酚酯(MM F)分散片联合泼尼松治疗难治性肾病综合征(RNS)的疗效性及安全性。方法采用前瞻性多中心对照方法,10个中心共142例患者入选。治疗组87例,对照组55例。治疗组以MM F分散片(每日30~40m g/kg)联合泼尼松(每日0.5~1m g/kg)治疗,服MM F6个月后,如无效应者停药,有效者减量维持治疗6个月,维持剂量每日10~20m g/kg;对照组以环磷酰胺(CTX)冲击,每2周连用2d,每日10m g/kg联合泼尼松治疗,疗程3个月,随后第4,7,10个月的第1天分别给予CTX500mg/m2,静脉点滴1次。泼尼松服用2~3个月开始减量。定期检测尿蛋白、肝肾功能及药物副作用。观察随访期共1年。结果MM F治疗组87例中58例获完全效应,16例部分效应,9例表现为早期效应,4例治疗失败,治疗总有效率95.4%,尿蛋白转阴67例(77%);CTX组55例中35例获完全效应,9例部分效应,1例早期效应,10例治疗失败,治疗总有效率
81.8%,尿蛋白转阴36例(65.4%)。两组尿蛋白转阴率统计学差异无显著性,有效率MM F治疗组较CTX组高,
而且有统计学意义(P<0.01)。尿蛋白转阴天数、低蛋白血症恢复天数、尿量恢复时间、高脂血症、水肿消退时间等方面MM F明显优于CTX。MM F治疗组用药期间主要副作用有一过性转氨酶升高3例次、感染32例次、消化道症状11例次、月经紊乱、肌肉颤动各1例次;对照组发生转氨酶升高9例次、感染30例次、消化道症状15例次、血红蛋白降低4例次、白细胞降低2例次、脱发7例次。结论结果表明,推荐MM F每日20~35m g/kg联合泼尼松
0.5~1mg/kg治疗难治性肾病综合征,尿蛋白转阴率不劣于CTX,而且起效时间较CTX短,药物副作用少。
[中国当代儿科杂志,2008,10(5):575-578] [关键词]吗替麦考酚酯;肾病综合征;多中心临床试验;儿童
[中图分类号]R692[文献标识码]A[文章编号]1008-8830(2008)05-0575-04
A pros pective multicenter clinical control trial on treat m ent of refractory nephrotic
syndro m e w ith m ycophenolate m ofetil in children
YI Zhu-W en,W U X iao-Chuan,X U H ong,Z H OU L i-J un,W U Yu-B i n,FEN G Shi-P in,Z H OU J i an-H ua,YAN G Q ing, Z H U Guang-H ua,L I U A i-M in,W EI M in-J iang,YU L i,ZEN Zhi-F eng.D epart men t of P ediatrics,Second X iangyaH osp i-t al,Cen tral Sou t h U ni ver sity,Chang sha4100001,Ch i na(Email:y i zhuw en@yahoo.co https://www.doczj.com/doc/0d17926669.html,)
Ab strac t:Ob jec ti ve T o evalua te the efficacy and safe t y of m ycopheno late mo fetil(MM F)p l us prednisone on refractory nephro ti c syndrom e(RN S)i n chil dren.M e thods One hundred and forty-t w o children w ith RN S fro m ten
c li n ica l trial cen ters we re div i de
d i nto t wo groups:MM F(n=87)and con tro l(n=55).Th
e MM F group pati ents we re
adm i n iste red w ith o ra lMM F(30-40mg/kg da ily)for a t least6m ont hs.A fte r w ards the pati ents who responded to MM F received ano t her6m on t hs MM F treat m ent at a dosag e o f10-20m g/kg da ily.T he controls w ere treated w ith pulse
i ntravenous i nfusi on of cyc l ophospha m i de(CTX)(10m g/kg da ily)f o r2days every2w eeks for3months.T hen CTX w as
adm i n iste red at a do sage of500mg/m2once a m onth4,7and10months after trea t m en t.W h ile t he patients rece i vedMM F or CTX trea t m en t,t hey we re trea ted w ith oral predn isone(0.5-1mg/kg da il y)f o r2to3m ont hs,and then t he dosage of predn i sone was g radua lly reduced.U r i nary prote i n,li ve r and rena l functi ons,and si de e ffects o f drug s w ere exa m i ned at regu l a r i nterv als for one year.R esults O f the87patients,58achieved co m plete rem iss i on,16ach i eved partial re m issi on,9ach i eved ear l y re m ission and4had no response to trea t m en t.In t he contro l group,35achieved co m plete
re m issi on,9achieved partial rem i ssi on,1ach i eved early re m i ssi on and10had no response to treat m ent.T he to tal re m issi on rate i n t he MM F group(95.4%)w as si gn ifi cantl y higher than that i n t he con tro l g roup(81.8%)(P<0.01).
A fter treat ment67pa ti ents(65.4%)i n the MM F g roup had negati v e prote i nu ria compared w i th36patien ts(65.4%)in the contro l g roup(P>0.05).MM F w as found to be mo re e ffecti v e in reduc i ng prote i nur i a,and i m prov i ng hypopro te i ne m i a,o li gur i a,hype rli pem i a,and ede m a than CTX.MM F w as better to l erated w it h l owe r i nc i dences of adverse reacti ons than CTX.Conc l usions The comb i ned therapy o fMM F and prednisone ism ore effective and to lerable than pulse i ntravenous i nfusi on of CTX for treat m ent o f RNS i n chil dren.[Ch in J Con te m p Ped iatr,2008,10(5):575-578]
K ey words:M y copheno late m o feti;l N ephrotic syndrom e;M ulticenter c linical tria;l Ch il d
原发性肾病综合征(NS)为小儿泌尿系统常见疾病之一,研究认为细胞免疫功能紊乱是造成肾小球基底膜屏障功能改变产生蛋白尿,从而引起儿童NS发生的重要机制之一。糖皮质激素是NS的首选药物,尽管大多数病例对激素治疗敏感,但仍有部分病例成为难治性肾病综合征(refracto r y nephritic syndro m e RNS),且预后不一,严重影响患儿及家长身心健康。儿童RNS被认为是由多病因引起的一组对糖皮质激素治疗依赖或耐药,或是频复发的NS。临床应用糖皮质激素联合环磷酰胺(CTX)治疗儿童RNS取得了一定的效果,但对于那些/无反应0或发生严重不良事件的RNS患儿,其治疗问题仍是临床医师不断探索的课题,以至于有学者提出:不能盲目为了救肾而以患儿生命作为代价。MM F 的问世为临床制定高效安全的治疗方案带来了曙光。1998年国外学者将MMF用于治疗7例RNS取得明显疗效,国内近年治疗RNS采取MMF联合激素,同样获得理想结果[1,2]。但以上研究均为小样本、而且缺乏严格对照研究,客观、科学的评估MM F 在RNS中的意义需要多中心临床研究经验。基于以上目的,我们组织了MM F分散片治疗儿童RNS 的多中心合作临床研究,评估其疗效性和安全性。
1研究对象与方法
1.1病例选择
1.1.1诊断标准参照2000年中华医学会儿科学分会肾脏病学组修订的5小儿肾小球疾病临床分类和治疗方案6[3]:1激素耐药性肾病:泼尼松每日1.5~2m g/kg治疗8周,尿蛋白仍阳性者;o激素依赖性肾病:对激素敏感,但减量或停药1个月内复发,重复2次以上者;?频复发性肾病:肾病病程中半年复发\2次,或一年内复发\3次者。
1.1.2纳入病例标准1符合上述诊断标准者;o年龄在2~16岁。
1.1.3排除病例标准1根据病史、临床特点及血清学、免疫学等检查诊断为狼疮性肾炎、紫癜性肾炎、乙肝病毒相关性肾炎及其他继发性肾小球疾病者;o虽符合纳入标准,但未坚持服药,中途加药无法判断疗效或资料不全等影响疗效判断或安全性判断者;?已知对MMF过敏或不能耐受者。
1.1.4病例来源所有病例均来自参加此项研究的10所医院:中南大学湘雅二医院、复旦大学附属儿科医院、中国医科大学第二临床学院、成都市儿童医院、华中科技大学附属同济医院、温州医学院附属育英儿童医院、上海交通大学附属上海儿童医院、浙江大学附属儿童医院、上海交通大学附属新华医院、广州市第一人民医院。
1.1.5研究对象的临床资料其中治疗组87例,男性65例,女性22例,年龄2~15岁,平均年龄7.76?3.72岁;对照组55例,男性39例;女性16例,年龄2~15岁,平均年龄7.22?3.54岁;临床类型分布:治疗组激素依赖35例;激素耐药47例;频复发5例;对照组激素依赖30例;激素耐药24例、频复发1例。两组年龄、性别、临床类型分布差异无显著性。
1.2治疗方法
1.2.1主要用药1治疗组:本实验选用MMF 分散片(赛可平,国药准字H20052083,杭州中美华东制药有限公司),设计剂量按每日30~40mg/kg,每天分两次口服(最小剂量0.25g/d,每日1次,其余剂量均为每日两次,最大剂量2.0g/d,所有患者剂量增减按剂量范围以一片为单位增减,每一片不分开服用),服6个月,无效者停药,有效者继续维持治疗6个月,维持剂量10~20mg/kg,总疗程12个月。o对照组:选用CTX注射液每日10mg/kg,静脉点滴,每2周连用2d,疗程共3个月;第4个月的第1天、第7个月的第1天、第10个月的第1天分别给予500mg/m2,静脉点滴;共治疗观察12个月。静脉点滴CTX当天给予水化、碱化治疗。治疗组和对照组均加用泼尼松每天0.5~1m g/kg,每日清晨顿服,2~3个月后逐渐减量。
1.2.2辅助用药双嘧达莫、华法林钠、硝苯地平、福辛普利、维生素E。观察期间如有前驱感染史
或有感染症状者,可予抗生素抗感染正规治疗1疗程。但治疗期间禁用静脉点滴肾上腺糖皮质激素,或联用其他免疫抑制剂。对于感染次数较多、较重者(血清IgG<4g/L)可适当使用静脉丙种球蛋白或中药黄芪治疗。病情加重时(如出现急性肾衰竭)或在观察6个月后无效病例可改用其他药物。
1.3观察项目及方法
1.3.1安全性观测1一般体格检查:身高、体重及体温、脉搏、呼吸、血压等生命体征变化情况;o血、尿、粪常规检查;?肝肾功能、心电图检查。
1.3.2疗效性观测1主要临床表现:尿量、水肿、腹水等症状、体征的变化;o实验室检查指标: 24h尿蛋白定量;肝肾功能:谷丙转氨酶、谷草转氨酶、球蛋白、白蛋白、总蛋白、胆固醇、乳酸脱氢酶、肌酸激酶、肌酸激酶同工酶-M B、尿素氮、肌酐;血常规;心电图;尿常规。其中尿常规、血常规每周查1次,其余数项每月检查1次。
1.3.3疗效判定标准参照文献[4]疗效标准,制定以下标准。1完全效应:尿蛋白转阴,水肿消退;o部分效应:尿蛋白减少,水肿减轻;?早期治疗效应:用药2月内出现完全效应者;?治疗失败:6个月治疗无效应者,需加用或换用其他免疫抑制剂者。
1.3.4药物副作用观察过敏、皮疹、感染次数、胃肠道反应、出血性膀胱炎、月经紊乱、脱发等其他副作用。
1.3.5观察方法制定5吗替麦考酚酯分散片治疗儿童难治性肾病综合征多中心协作研究观察表6,并如实填写表格。
1.4统计学处理
所有数据采用SPSS11.5统计软件分析处理,计量资料采用t检验,以均数?标准差(x?s)表示,计数资料采用卡方检验。
2结果
2.1MM F的实际用量
87例MMF治疗组头6个月的实际用量平均每天27.9m g/kg,最小剂量每天15.7m g/kg,最大剂量每天43.4mg/kg。其中89.7%的治疗有效病例剂量在每天20~35m g/kg之间。上述最小剂量和最大剂量的病例均治疗失败。最小剂量者治疗失败可能与剂量不足有关,最大剂量者治疗失败可能与耐药有关。
2.2疗效
MMF治疗组87例中58例获完全效应,16例部分效应,9例表现为早期效应,4例治疗失败,治疗总有效率95.4%,尿蛋白转阴67例(77%);C TX组55例中35例获完全效应,9例部分效应,1例早期效应,10例治疗失败,治疗总有效率81.8%,尿蛋白转阴36例(65.4%)。两组尿蛋白转阴率统计学无显著性差异,有效率MM F治疗组较CTX组高(表1)。
表1两组尿蛋白转阴率、有效率比较(例,%)
组别例数
尿蛋白转阴率
尿蛋白转阴尿蛋白阳性
疗效
有效例数治疗失败
对照组5536(65.5)19(34.5)45(81.8)10(18.2)
治疗组8767(77.0)20(23.0)83(95.4)4(4.6)
合计1421033912814 V22.259 6.997
P>0.05<0.01
2.3两组尿蛋白转阴、低白蛋白血症恢复、水肿消退、腹水消退、尿少恢复、高脂血症恢复天数比较MMF治疗组尿蛋白转阴、低白蛋白血症恢复、高脂血症恢复、水肿消退、腹水消退、高脂血症恢复、尿少恢复天数明显短于CTX对照组,均P<0.05 (表2)。
2.4治疗组的安全性观察
治疗组87例患儿中无1例出现过敏、脱发,用药前后血常规、肾功能、心电图差异无显著性,1例肌肉颤动;1例月经紊乱;3例次发生转氨酶升高;10例次发生消化道症状;29例次感染,所有患者均不需停用MM F,部分患者自行恢复,部分患者经相应对症处理后好转。CTX治疗组55例中无1例发生过敏,用药前后肾功能、心电图差异无显著性;2例
表2两组尿蛋白转阴、低白蛋白血症、高脂血症、尿量恢复、水肿、腹水消退天数比较(d,x?s)组别例数尿蛋白转阴低白蛋白血症恢复高脂血症恢复水肿消退腹水消退尿少恢复
对照组5580.7?3.89.1?5.0111.4?6.725?1.326.5?0.513.5?0.4
治疗组8744?4871?4.166.5?7.116.6?2.417.2?5.39.2?1.3 t9.5380.1437.9727.0116.2928.82 P<0.05<0.05<0.05<0.05<0.05<0.05
次白细胞降低、4例次血红蛋白降低;9例次转氨酶升高;15例次发生消化道症状;7例次发生脱发;30例次感染。
3讨论
MM F是麦考酚酸(M PA)的2-乙基酯类衍生物,M PA是高效、选择性、非竞争性、可逆性的次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶(I M PDH)抑制剂、可抑制鸟嘌呤核苷酸的经典合成途径。M P A对淋巴细胞具有高度选择作用。MMF在体内脱酯后形成具有药理活性的MPA,选择性地抑制T和B淋巴细胞增殖,通过抑制细胞表面黏附分子的合成发挥抗炎作用[5],还可抑制动脉平滑肌细胞,纤维母细胞,内皮细胞增生[6],减少肾小球炎症细胞浸润,减轻肾实质的损害,改善肾功能及防治肾小球硬化等作用。
MM F已用于肾移植、ANC A相关性血管炎及狼疮性肾炎等[7]领域,MM F用于治疗RNS的病例在国内外都已有少数报道[8,9],但缺乏大样本、多中心、长期随访的临床研究。
本研究选用MMF分散片,遇水能迅速崩解形成均匀的粘性混悬液,它具有服用方便、吸收快、生物利用度高和不良反应小的独特性能。在本研究的观察结果中显示,MM F观察组与CTX组相比较而言,两者尿蛋白转阴率无明显差异;但MMF总有效率更高;在尿蛋白转阴、低白蛋白血症恢复、水肿消退、腹水消失、降血脂、尿量恢复天数等方面明显优于CTX。
服用MMF或MMF联合服用环孢菌素及皮质类固醇的主要不良反应包括腹泻、白细胞减少、脓毒症和呕吐,还有频繁的某些类型的感染。MM F片禁用于对于MM F和M PA有过敏反应的患者。服用MM F片的病人,第1个月每周1次进行全血细胞计数;第2和第3个月每月两次;余下的1年中每月1次。如果发生中性粒细胞减少(中性粒细胞绝对计数小于1.3@103/L L),MM F片应停止或减量使用,并对这些病人密切观察。对有严重慢性肾功能损害的病人(肾小球滤过率<25mL/m i n/1.73m2),成人应避免超过1g/d,每日2次的剂量,并对这些病人进行仔细观察。血透不能清除M PA,当M P A浓度极高时(>100L g/L L),能清除小部分MPAG。M P A可通过药物排出增加(如:给予消胆胺)而得到清除。本研究显示MM F使用期间伴发副作用较CTX相对轻,常见的有一过性肝酶升高、感染及消化道症状等,部分自行恢复,其余经对症处理后即好转,无需停药。
MMF片可与环孢素和糖皮质激素同时应用[10]。本研究结果表明,MM F推荐剂量为每天20~35m g/kg,联合小剂量糖皮质激素每天0.5~ 1m g/kg,治疗RNS有较好疗效,缓解率高、副作用轻微,是RNS治疗方案中极具潜力的既安全又有效的方案。
(易著文,吴小川,曾智凤整理)
[参考文献]
[1]何庆南,易著文,党西强,吴小川,黄丹琳.霉酚酸酯治疗难
治性原发性肾病综合症疗效观察[J].中华肾脏病杂志,
2002,18(2):131.
[2]易著文,党西强,何庆南,吴小川,曹艳,黄丹琳,等.霉酚酸酯
治疗小儿频复发肾病综合症37例疗效观察[J].医学临床研
究,2005,22(1):108-109.
[3]中华医学会儿科学分会肾脏病学组.小儿肾小球疾病的临床
分类、诊断及治疗[J].中华儿科杂志,2001,39(12):746-
749.
[4]何威逊.有关难治性肾病的诊断和治疗中的几个问题[J].中
华儿科杂志,2000,38(5):326-328.
[5]BradyHR.Leukocyt e adhesion m olecu l es and k i dney d iseas es[J].
K i dney In t,1994,45(5):1285-1300.
[6]A llison AC,K o w als k iW J,M ull er CJ,W aters RV,Eugu i E M.
M ycophenoli c aci d and b requ i nar,i nhib i tors of pu ri ne and pyri m-i
d i n
e syn t hesis,b l ock the glycosyl ati on o
f adh es i on m ol ecu l es[J].
T ransp l an t Proc,1993,25(3Supp l2):67-70.
[7]胡伟新,刘志红,唐政,姚小丹,王庆文,沈克勤,等.霉酚酸酯
治疗35例?型狼疮性肾炎的长期随访[J].肾脏病与透析肾
移植杂志,2001,10(1):8-12.
[8]B ri ggsW A,C hoiM J,ScheelPJ Jr.Succes s f u lm ycopheno l atem o-f
etil treat m ent of glo m eru lar d is ease[J].Am J K i dney D i s,1998,
31(2):213-217.
[9]黄茂芹,周森,陈裕盛.霉酚酸酯治疗肾病综合征8例观察
[J].中华肾脏病杂志,2000,16(6):386.
[10]殷蕾,H arl ey Robert PO W ELL,周纬.长春新碱对激素依赖型肾
病综合征的治疗[J].中国当代儿科杂志,2005,7(6):495-
498.
(本文编辑:吉耕中)
从瘀论治难治性肾病综合征 发表时间：2012-12-12T13:35:39.387Z 来源：《中外健康文摘》2012年第34期供稿作者：李光超[导读] 中医学则认为瘀血与难治性肾病综合征发病有着密切的联系，从瘀论治本病也取得了良好的临床疗效。李光超（南京市六合区中医院江苏南京 211500）难治性肾病综合征（RNS）是指符合肾病综合征诊断，经正规使用激素治疗后病情不能缓解（激素抵抗），或半年中复发2次或一年中复发3次以上（频繁复发），或足量激素可使病情缓解，一旦激素减量则复发（激素依赖）者[1]；以水肿、蛋白尿、血尿等为主要表现，具有病程长、反复发作、迁延难愈的特点。该病本身存在血液高凝状态、脂质代谢紊乱及免疫力低下，激素使用耐药，且多数已加用免疫 抑制剂、细胞毒类药物，但疗效不佳，同时易引起骨髓抑制及肝肾功能损害等副作用，治疗颇为棘手，预后较差。近年来，随着对难治性肾病综合征的深入研究，证实静脉血栓为其“难治性”的主要原因之一。中医学则认为瘀血与难治性肾病综合征发病有着密切的联系，从瘀论治本病也取得了良好的临床疗效。 1 肾病综合征与血瘀证的关系 本病可归属于祖国医学之“水肿”范畴，水肿与瘀血有互为因果的关系。《诸病源候论》曰：“肿之生也，皆由风邪寒热毒气客于经络，使血涩不通，瘀结而肿也”。《金匮要略》水气篇曰：“血不利则为水”，认为水肿是由瘀血内停所致的。唐容川《血证篇》曰：“瘀血化水，亦发水肿，是血病而兼水也”阐明了水血同源，水血常交互为患。 瘀血是指体内有血液停滞，包括离经之血积存体内，或血运不畅，阻滞于经脉及脏腑内的血液。瘀血是疾病过程中形成的病理产物，又是某些疾病的致病因素。瘀血的形成，主要有两方面：一是因气虚、气滞、血寒、血热等原因，使血行不畅而凝滞。气为血帅，气虚或气滞，不能推动血液的正常运行；或寒邪客入血脉，使经脉蜷缩拘急，血液凝滞不畅，或热入营血，血热搏结等，均可形成瘀血。二是由于内外伤、气虚失摄或血热妄行等原因造成血离经脉，积存于体内而形成瘀血。水肿与瘀血互为因果，水肿日久，肾阳衰微，阳气虚损，鼓动无力，血行受阻，血为之瘀结；反之，瘀阻血脉，血不利则为水，诱发和加重水肿病情，形成水肿—瘀血—水肿的病理环节。 近年来，随着对血瘀证的深入研究，许多临床医家都十分重视瘀血和水肿的关系，并采用活血化瘀法治疗肾病水肿，收到了较好的效果。肾气虚弱或肾阴肾阳的不足，必然导致气血不畅，经络痹阻，血液凝滞，聚水而为肿。特别是长期使用激素类药物之后，使阴虚更甚或兼夹湿热，使水瘀互结加重，形成瘀血水肿而顽固不消。 2 肾病综合征血瘀证的病理基础 现代医学研究亦证实：肾小球疾病多伴有高凝血症及血粘度增高，从而引起血液流变学的异常而加重肾脏的病理损伤；高凝血症和血栓栓塞并发症，对于肾小球疾病发生和发展有着非常重要的影响，且在激素治疗的过程中，这些表现将尤为突出。肾病综合征严重低蛋白血症，肝脏代偿性加速合成白蛋白，同时加速合成其他蛋白，造成体内凝血、抗凝血及纤溶系统紊乱；过度利尿使血液浓缩；高脂血症；血管内皮功能障碍灯多种原因使患者存在高凝状态，易发生静脉血栓，影响肾脏的血液循环，虽然激素和其他免疫抑制剂的血浆浓度不低，但到达肾脏组织的药物浓度有限，直接影响肾病综合征的治疗效果。患者血液存在着“浓、粘、凝、聚”的特点，血液高凝状态程度常与本病的严重性和活动性相平行[2]。 而活血化瘀中药能扩张肾脏血管，改善肾血流量，保护肾脏，抗炎抗菌，调节机体免疫功能，抗凝，抗血栓，改善微循环，清除免疫复合物，抑制增殖性病变，抗排斥反应等作用。对瘀水交阻之患者，采用活血祛瘀行水之法治疗正是阻断了瘀血和水肿交互为患的病理环节，使得周身之气通而不滞，血活而不瘀，则水肿易除。 3 活血法在难治性肾病综合征中临床应用 随着肾病综合征的深入研究，现代医家在应用活血法治疗本病方面作了积极的探索，也取得了较好的成绩。难治性肾病综合征具有病程较长、反复发作、缠绵难愈的特点。病性当属本虚标实，虚证以气虚、阴虚、阳虚、脾肾两虚多见；实证除瘀血外，还可有湿热、热毒、痰浊等。瘀血既可是本病的病理产物，也可是致病因素，其贯穿于本病发病的始终。故在治疗本病时，常常于活血药中配与益气、滋阴、温阳、健脾益肾、清利湿热、清热解毒、化痰泄浊等药。梁如庆[3]等应用益肾健脾活血法（黄芪、益母草、山药、玉米须、葫芦瓢、三七、白术、茯苓、海马、巴戟天、砂仁）治疗难治性肾病综合征脾肾两虚证，疗效显著，且复发率低，无毒副作用。黄健[4]等应用滋阴降火益气活血法（黄芪、党参、白术、山药、女贞子、旱莲草、桃仁、红花、丹参、知母、黄柏、茯苓、泽泻、益母草）治疗难治性肾病综合征30例，总有效率为86.7%。孟兆君[5]等在标准疗程的激素或细胞毒性药物治疗基础上加用补肾活血利水方（生地黄、淮山药、山萸肉、淫羊藿、当归、川芎、丹参、益母草、茯苓、泽泻、车前子等）治疗难治性肾病综合征，总有效率为91.11%，明显高于对照组66.67%。朱辟疆[6]等在激素或环磷酰胺基础上加服清利解毒活血汤（知母、黄柏、生地黄、牡丹皮、栀子、鳖甲、猪苓、茯苓、蛇舌草、半枝莲、连翘、蒲公英、益母草、丹参、当归、川芎、桃仁、红花、泽泻、阿胶、黄芪、甘草等）治疗难治性肾病综合征73例，总有效率89.0%，疗效显著高于对照组。张德武[7]应用温阳活血行水法（方药：熟附片、白术、茯苓、生地黄、当归、桃仁、红花、川芎、车前子、益母草、白芍、蛇舌草等）为主治疗难治性肾病综合征45例，治愈14例，好转26例，总有效率88.89%。周莹[8]采用益气活血、化痰渗湿之法，自拟方（党参、黄芪、白术、茯苓、半夏、南星、蝉衣、丹参、益母草、蛇舌草）治疗难治性肾病综合征44例，总有效率为85.7%。王晓星等以清热利湿活血方案（蛇舌草、半枝莲、石韦、黄芪、丹参、桃仁、鬼箭羽等）联合西药治疗难治性肾病综合征30例，总有效率为93.3%，明显高于单纯西医治疗组。 4 结语 有临床研究分析难治性肾病综合征常见的原因有：1.病理类型难治、2.存在各种并发症，如感染、静脉血栓、急性肾功能衰竭、继发性甲状腺功能减退、3.激素吸收障碍、4.激素治疗不规范等；其中静脉血栓占12.73%。临床上的相当一部分对激素不敏感的患者经过积极的抗凝、降脂治疗后转为激素敏感型[1]。但长期使用抗凝药有组织器官出血，过敏反应，皮疹，恶心呕吐，白细胞减少等副作用。西医之高凝状态及血栓栓塞属于中医学之“瘀血”范畴，针对本病而言，血栓为其难治性的原因之一，故从中医学辨证论治的基础上，加于活血化瘀药于对抗血液高凝状态有着较为客观的疗效；临床常用的活血化瘀药有：丹参、当归、川芎、广郁金、红花、桃仁、益母草、泽兰、怀牛膝、鬼箭羽、鸡血藤、三七、三棱、莪术、水蛭、土鳖虫等；另外，中药尚能拮抗激素、免疫抑制剂或细胞毒类药物的副作用，充分体现出中医药在治疗本病上的优势。参考文献
中国成人肾病综合征免疫抑制治疗专家共识 （2014年版） 中国成人肾病综合征免疫抑制治疗专家组 一、前言 肾病综合征（nephroticsyndrome，NS)是临床常见的一组肾脏疾病综合征，以大量蛋白尿（>3.5g/d)、低白蛋白血症（人血白蛋白<30g/L)以及不同程度的水肿、高脂血症为主要特征。 正确使用免疫抑制治疗是提高疗效减少不良反应的关键环节。2012年KDIG0肾小球肾炎临床实践指南（以下简称KDIG0指南）发表后，对肾小球疾病的治疗起到了重要指导作用但KDIG0指南所采用的资料截止到2011年11月.且纳人来向中国的临床研究证据较少。 因此，有必要借鉴国际指南，结合中国肾科医生临床研究成果和治疗经验.制定符合中国实际情况的成人常见原发和继发肾病综合征的免疫抑制治疗专家共识，供中国肾科医生临床实践参考.并为将来进一步改进临床指南提供基础。 二、证据来源 本识以检索关键词nephrotic syndrome，diagnosis，therapy or treatment guideline.、systemic review、meta-analysis、randomized clinical trials(RCT)检索截全2013年10月收录在Embase、Medline、PubMed、循证医学数据库（包括CDSR、DARE、CCTR及ACP Journal Club)、OVID平台数据库、Springer-Link、Elsevier Science Direct电子期刊、中国生物医学文献数据库（CBM)、中国期刊网全文数据库(CNKI)、万方数据资源系统和中文科技期刊全文数据库(VIP)的相关文献，作为本共识支持证据来源。 三、成人肾病综合征相关诊断要点 (一）诊断标准 1.大量蛋白尿（尿蛋白> 3.5g/d) 2.低白蛋白血症（人血白蛋白<30 g/L)
儿童难治性肾病综合征的中西医结合治疗新进展 发表时间：2015-11-16T13:30:56.990Z 来源：《健康世界》2015年2期供稿作者：杨谊 [导读] 新津县中医医院以激素与中药联合用药治疗难治性肾病综合征有明显疗效。 杨谊 新津县中医医院四川成都 611430 摘要：目的：观察激素、免疫抑制剂与中药联合用药治疗难治性肾病综合征的临床疗效。方法：采用中西医结合治疗难治性肾病12例，与既往单纯西医治疗10 例进行比较。结果中西医结合治疗组与单纯西医治疗组有效率比较无显著差异（P > 0.05），但在缓解等级上有显著差异（P < 0.05）。结论：以激素与中药联合用药治疗难治性肾病综合征有明显疗效。 关键词：难治性肾病综合征；中西医结合治疗；糖皮质激素；儿童 儿童难治性肾病综合征（RNS）是困扰医患的顽症，治疗棘手，缠绵难愈，预后较差。单纯西医疗法往往难尽人意。因此如何提高RNS的疗效是临床研究的重要课题之一。难治性肾病综合征包括常复发性肾病综合征、激素抵抗型肾病综合征和激素依赖型肾病综合征等。常见于中、重型系膜增殖性肾炎、膜性肾炎与膜增殖性肾炎等。 资料与方法： 1.入选标准。入选者除符合1992年6月中华肾脏病学会/原发性肾小球疾病分型与诊断及治疗标准专题座谈会制定的原发性肾病综合征诊断标准[1]外，并具备下列情况之一：（1）激素抵抗：泼尼松1mg#kg-1#d-1正规治疗8周无效或仅部分有效；（2）激素依赖：在减量过程中出现反跳或疗程中频繁复发；（3）反复发作：完全缓解后复发1年超过3次或半年内2次以上；（4）激素治疗过程出现严重并发症而被迫停药者。 2．研究对象本资料共12例。2例为本院住院及门诊随访病例，10例为收集华西附二院普通儿科肾病组病例。其中男8例。女4例；年龄最大17岁，最小9岁，平均12.4岁；病程最长5年。最短半年，平均2.5年。10例进行肾穿刺活检：微小病变型5例。系膜增殖型3例。膜性肾炎1例。膜增殖型1例。12例均进行8周激素常规治疗。其中5例曾经用大剂量激素冲击治疗后。尿蛋白一度消失。但停药后4月内再次复发。每年复发2—4次；6例激素治疗效果不明显，配合环磷酰胺口服4周后，尿蛋白逐渐减少；1例经激素及环磷酰胺治疗效果不明显，尿蛋白无明显减少。 3.辨证施治 将难治性肾病综合征患者12例，给予强的松口服。并据激素使用的不同阶段配合中药辩证治疗。观察治疗前后临床症状、体征、血清白蛋白、尿蛋白、胆固醇、甘油三脂等指标来综合评定疗效。 急性期卧床休息，嘱低盐低蛋白饮食，全身治疗用无害于肾脏的抗生素控制感染及防止并发症。予强的松片1-1.5mg/ kg/ d 晨顿服，连用8 周后，每周以5mg 幅度递减，至0.5mg/ kg/ d 时改用1mg/ kg/ d 隔日晨顿服，连用4~ 8 周后，再以每周5mg 幅度递减至维持量（0.2mg/ kg/d）再连服一年；大剂量激素服用4~ 6 周，尿蛋白无减少者，皮下注射肝素钠针25mg.q6h。伴感染者，用青霉素静滴抗炎。整个过程中口服潘生丁、肠溶阿斯匹林及ACEL 制剂。配合黄芪针20~ 40ml 加入5%GNS250ml 静滴，连用14天。大剂量激素期配合滋养肾阴活血中药。知柏地黄丸+ 女贞子、旱莲草、地骨皮、龟板、桃仁、丹皮；激素减量期配合阴阳双补活血中药：六味地黄丸+仙灵脾、肉苁蓉、补骨脂、桃仁、川芎；维持量阶段用健脾益气中药：党参、黄芪、当归、川芎、丹参等治疗。 4.治疗评判：1、完全缓解：尿蛋白< 0.2g/ 24h，血浆白蛋白> 35g/ L，血压、肾功能正常；2、显著缓解：尿蛋白< 1g/ 24h，血浆白蛋白> 35g/ L，血压、肾功能正常；3、部分缓解：尿蛋白> 1g/ 24h，但较治疗前减少50%，血浆白蛋白增高但仍335g/ L，血压、肾功能有好转；4、无效：症状及实验室检查均无明显改善。 治疗结果完全缓解6例。基本缓解3例。有效2例，无效1例。总有效率为91.67%。达到基本缓解的平均时间为21天。l例无效者是由于经济原因不能坚持。有效病例疗程6—12月。停药后随访1年。有2例复发。 5．讨论和体会 肾病综合征属祖国医学水肿之阴水范畴。金匮要略分为风水、皮水、正水、石水。又接五脏证侯分为心水、肝水、肺水、脾水、肾水。中医对水肿是指体内水液潴溜，泛滥肌肤。引起头、眼、四肢、背腹甚至全身浮肿。严重者可伴有胸水、腹水。于现代医学急慢性肾病综合征、充血性心衰、肝硬化、内分泌失调以及营养不良等疾病相似。祖国医学认为人体水液运行主要是肺气通调、脾气转输、肾气开合。从而三焦能够发挥决渎作用。因此肺脾肾之间的关系，以肾为本，以肺为标。而以脾制水之脏，实为治疗水肿病的关键。故将肾病综合征分为脾虚湿困、脾肾阳虚及肝肾阴虚3型辨治。早期，多为脾虚湿困，药用黄芪、党参、白术等，可益气健脾。补肾涩精。现代药理研究已证明黄芪、党参、白术等有降低尿蛋白的作用。水肿明显期多属脾肾阳虚，药用附子、白术等温阳补肾、健脾利水，同时加用丹参、川芎等活血化瘀药物，使血脉通畅，改善肾脏循环，其消除尿蛋白和恢复肾功能比单用激素、环磷酰胺等副作用小，且疗效巩固。后期肾阴虚经久不愈，多导致肝肾阴虚。临床上表现为微肿，面色潮红，手足心热，头晕目眩，胁痛。药用枸杞子、生地黄，配合山茱萸滋补肝肾；菊花、山药平肝明目，用于肝阳上亢之头晕、头痛。现代医学研究证明枸杞子能显著增加血清及肝的磷脂含量，有降低胆固醇作用，中药黄芪配合激素有明显消蛋白作用，可能有修补肾小球基底膜的破坏，减少通透性增高，改善肾小球毛细血管通透性，并有抗过敏和消炎作用。治疗肾病综合征的传统药物主要是免疫抑制药物，包括糖皮质激素、多种细胞毒性药物及环抱素A，虽然这些药物疗效明确，但激素本身存在副作用。环抱素A具有严重毒性，且治疗过程停药后常有复发现象。临床中采用了激素既可发挥激素、免疫抑制剂作用快的优点，又能巩固疗效，减少毒副作用。一方面激素能迅速控制病情；另一方面中药可减轻激素的副作用，特别是能避免肾上腺皮质功能减退。对激素敏感型应用滋阴、降火中药可改善激素的不良反应。对于激素依赖型在激素减量过程中应用温阳补肾法可减少撤药的反跳。对于激素无效型可通过三者联合使用而使相当一部分病人获得缓解。中西医结合治疗可以提高缓解等级。其缓解等级以完全缓解和显著缓解为多。而单纯西医治疗虽可缓解，但多为部分缓解。因此应用中西医结合疗法，可以减少激素的用量，副作用小。从而可减轻病人对激素的依赖。同时也防止了激素撤药反跳现象，使整个治疗过程得以顺利完成。结果：总有效率为91.67%。达到基本缓解的平均时间为21天。1年复发率为16.7%。因此中西医结合治疗难治性肾病综合征具有明显优势。在临床上有广泛的应用价值。
肾病综合征分级诊疗流程 肾病综合征(nephroticsyndrome)是以大量蛋白尿(＞35g/d)、低白蛋白血症(血浆白蛋白＜30g/L)、水肿和(或)高脂血症为基本特征的一组临床综合征。肾病综合征根据病因分为原发性肾病综合征和继发性肾病综合征两大类(此部分特指原发性肾病综合征)。原发性肾病综合征又分为普通型及难治型，难治型肾病综合征是频繁复发型、激素依赖型和激素抵抗型肾病综合征的总称。频繁复发型肾病综合征是指经治疗缓解后半年内复发2次或2次以上，或一年内复发3次或3次以上者。 诊断 1.肾病综合征（NS）诊断标准是 （1）尿蛋白大于3.5g/d； （2）血浆白蛋白低于30g/L； （3）水肿； （4）高脂血症。其中①②两项为诊断所必需。 2.NS诊断应包括三个方面 （1）确诊NS。 （2）确认病因：首先排除继发性和遗传性疾病，才能确诊为原发性NS；最好进行肾活检，做出病理诊断。 （3）判断有无并发症。 肾病综合征鉴别诊断 1.过敏性紫癜肾炎
好发于青少年，有典型皮肤紫癜，常于四肢远端对称分布，多于出皮疹后1～4周出现血尿和（或）蛋白尿。 2.系统性红斑狼疮性肾炎 好发于中年女性及青少年，免疫学检查可见多种自身抗体，以及多系统的损伤，可明确诊断。 3.乙型肝炎病毒相关性肾炎 多见于儿童及青少年，临床主要表现为蛋白尿或NS，常见病理类型为膜性肾病。诊断依据：①血清HBV抗原阳性；②患肾小球肾炎，并且排除继发性肾小球肾炎；③肾活检切片找到HBV抗原。 4.糖尿病肾病 好发于中老年，常见于病程10年以上的糖尿病患者。早期可发现尿微量白蛋白排出增加，以后逐渐发展成大量蛋白尿、NS。糖尿病病史及特征性眼底改变有助于鉴别诊断。 5.肾淀粉样变性病 好发于中老年，肾淀粉样变性是全身多器官受累的一部分。原发性淀粉样变性主要累及心、肾、消化道（包括舌）、皮肤和神经；继发性淀粉样变性常继发于慢性化脓性感染、结核、恶性肿瘤等疾病，主要累及肾脏、肝和脾等器官。肾受累时体积增大，常呈NS。肾淀粉样变性常需肾活检确诊。 6.骨髓瘤性肾病 好发于中老年，男性多见，患者可有多发性骨髓瘤的特征性临床表现，如骨痛、血清单株球蛋白增高、蛋白电泳M带及尿本周蛋白阳性，
儿童难治性肾病重复肾活检的意义【摘要】目的了解儿童难治性肾病综合征(RNS)的病理类型变化情况。方法对49例RNS患儿进行重复肾活检，观察对比前后2次肾活检的病理类型变化。结果第1次肾活检至重复肾活检的时间为10～48个月，平均20.6个月。病理类型发生改变者12例，改变率为24.49%，转型最多为MCD(9例，75.0%)，其次为MsPGN(3例，18.75%），FSGS、IgAN、MPGN和MN未发现转型。结论对临床上疗效不佳的RNS患儿，应对治疗方案进行调整并观察疗效，如疗效仍不佳者，应尽快重复肾活检，及时了解病理变化，调整和制定新的治疗方案。 【关键词】儿童；难治性肾病;肾活组织检查;病理类型 【Abstract】 Objective To observe the pathological changes in children with frequently relapsing and refractory nephrotic syndrome. Methods 49 children with refractory nephrotic syndrome were repeated renal biopsy,and their pathology were compared.Results The 1st time of renal biopsy to repeated biopsy from 10 to 48 months，the mean interval was 20.6 months. At the time of the second biopsies， pathological changes in 12 cases and the pathologic change rate was 24.49%，pathological transformation of up to MCD (9 cases，75.0%)，followed by MsPGN (3 cases， 18.75%). FSGS， IgAN， MPGN and MN was not found in
儿童难治性肾病综合征治疗进展 发表时间：2011-09-09T09:06:50.323Z 来源：《中国健康月刊（学术版）》2011年第7期供稿作者：吕斌 [导读] 儿童RNS的治疗目前仍是临床上较为棘手的问题，基于病因、发病机制、病理类型不同而直接影响疗效及预后。 吕斌【中图分类号】R52.5【文献标识码】B【文章编号】1005-0515(2011)07-0287-02 难治性肾病综合征（RNS）包括频繁复发（FR）、激素依赖（SD）、激素耐药者（SRNS），是小儿肾病综合征的主要临床问题。患儿需要反复大量使用激素或长期使用激素，产生严重不良反应，部分患儿甚至发展成为慢性肾功能不全。其病理类型多数为系膜增殖性肾炎（MsPGN）局灶节段性硬化性肾炎（FSGS）也占一定比例[1]，不同病理类型对激素的敏感性不一样，治疗时需要选择适当的方案、适时调整方案，特别是根据病理类型的不同采取更为积极的治疗方案，避免患儿发展至终末期肾功能衰竭。先将近年来国内有关RNS的治疗进展综述如下。 1RNS的病理类型 最常见的病理类型为系膜增殖性肾小球肾炎，占39.3%；局灶节段性肾小球硬化，占29.3%；轻微病变和微小病变，占14.3%，其余病理类型少见。 2RNS的诊断标准 中华医学会儿科肾脏病学组2000年10月珠海会议制定的难治性肾病的诊断标准[2]。①泼尼松足量治疗≤8周，尿蛋白转阴，病程中半年内复发≥2次或者1年内复发≥3次。②泼尼松足量治疗8周尿蛋白仍阳性者。③对激素敏感，见谅或停药1个月内复发，复发2次以上者。 3RNS的治疗 3.1肾上腺皮质激素治疗①首选糖皮质激素（泼尼松）：治疗原发性肾病综合征（INS）的短疗程糖皮质激素（GC）治疗因为复发率高，已基本被中长程疗程GC治疗所代替，初始方案不完全相同，GC的治疗原则“始量足，减量慢，维持时间要长”已被认可。剂量：诱导阶段以以足量泼尼松1.5～2mg/（kg.d），分次口服或晨间顿服，最大剂量不超过60mg，尿蛋白转阴后巩固2周，一般足量不少于4周，最长8周；维持阶段：首先以2d的量的2/3量，隔日晨间顿服，如尿蛋白继续转阴，以后每2～4周减量2.5～5mg，至0.5mg/kg时治疗3月，以后每2周减量2.5～5mg直至停药。使用激素治疗后，根据患儿对激素的反应，8周后判断激素疗效。根据激素反应判断是否为RNS。②甲泼尼松（MP）冲击治疗：目前使用较多的方案是：MP15～30mg/kg.次，加入葡萄糖溶液100～200ml，于1～2h内静脉注射，1次/d，连用3次为一个疗程，间隔1、2周在使用第2个疗程，最大量500mg/d，个别患儿可达到1000mg/d，酌情应用2～3疗程。用激素治疗2～3疗程仍不能缓解者考虑使用免疫抑制剂。此时应进行肾穿刺活检明确病理类型，根据不同病理类型进行治疗和评估预后。冲击治疗期间注意观察高血糖、高血压、水钠潴留、消化道出血及心律不齐等不良反应。MP冲击治疗于20年前开始应用于小儿肾病综合症的治疗[34]，疗效肯定，目前在肾脏疾病中广泛使用，但是有对MP冲击治疗难治性肾病病例进行了回顾性分析，认为其疗效与口服泼尼松相比较未见优势，且治疗期间不良反应发生率较高[5]。有报道MP冲击治疗期间不良反应发生率达46.2%，其中感染是其中最为严重的一种，部分患儿因此中断治疗[6]。 3.2免疫抑制剂治疗: 3.2.1环磷酰胺（CTX）:是目前用于治疗RNS研究最多，应用最广泛的细胞毒类药物，主要作用于细胞周期的S期，对其他各期也有影响。药理作用与减少B细胞分泌抗体有关，干扰DNA合成，还可抑制T细胞介导的非特异性炎症。是目前治疗RNS的二线药物。常用的方案是：口服剂量为1.0mg～2.0mg/(kg.d),疗程8～12周，中剂量<200mg/kg。冲击剂量8～12mg/(kg.d),连用2d，每2周重复1个疗程，中剂量<150～200mg/kg,或CTX750mg/(m2.d),累积量200mg/kg。冲击治疗当日注意水化，加快CTX排泄，减少不良反应的发生。静脉冲击疗法较口服法疗效好，且不良反应少，临床多采用静脉冲击疗法。Al Salloum等采用CTX冲击治疗10例病理类型为MsPGN的SRNS患儿，9例有效[7]。而Alshaya等对5例SRNS采用CTX冲击治疗，无1例缓解[8]。Bajpai等对24例SRNS采用类似治疗，仅7例完全缓解或部分缓解，其中5例又出现反复[9]。CTX冲击治疗对于部分微小病变和系膜增生性肾小球肾炎，甚至局灶性节段性肾小球硬化有一定的疗效，对于此类病人经过激素治疗疗效欠佳，特别是MP冲击治疗效果欠佳，继续使用糖皮质激素治疗可能出现严重不良反应时，可以考虑CTX冲击治疗。CTX不良反应有胃肠道反应，骨髓抑制，肝功能损害，出血性膀胱炎，脱发，性腺损害等，对于儿童尤其是男童性腺的损害是肯定的，使用前向患儿家长讲清楚药物的副作用，治疗过程中注意严密观察。 3.2.2环孢素A(CSA)治疗 CSA是目前应用较为广泛的三线药物，1986年首见CSA治疗小儿原发性肾病综合征报道。主要适用于病理类型为MCD、MsPGN和FSGS的病例。主要是通过选择性抑制辅助性T淋巴细胞，阻止其释放细胞因子，使病变肾小球基底膜的电荷屏障得以恢复，从而减少尿蛋白的排出[10]。治疗方法为开始4-6mg/(kg.d),分2次口服，以达到100-150μg/L的血药浓度，治疗2个月如果完全缓解，则减量到50-100100-150μg/L，维持2个月，如果继续缓解，再继续减量维持血药浓度在30μg/L。禁忌症包括高血压、肾功能损害、中或重度肾小管萎缩，间质纤维化，因此，使用CSA之前必须进行肾穿刺以确定肾间质、肾小管的健全情况。治疗期间血肌酐升高30%以上，或血/尿肌酐比值>0.2者，应该警惕CSA肾毒性，停用CSA。Iyengar等采用CSA治疗12例RSN患儿发现仅有5/12例治疗有反应，而且主要为那些对激素治疗有一定反应者。所以CSA似乎更适合激素治疗有反应的RNS。另外，CSA减撤药过程中易引起复发，El-Husseini等报道[11],在29例治疗缓解后停用CSA的患者中22例复发，其中6例再次使用CSA治疗无效。也有报道，复发者再次使用CSA，多数仍然有效，但部分需增加CSA剂量，呈现CSA依赖现象。近年来有学者提出，每日较小剂量单次服用CSA治疗，能达到同样的治疗效果，同时可以减少不良反应，增加患儿的依从性。Chishti等[12]单剂应用，不良反应轻微。Tanaka等[13]对8例应用CSA的患儿进行重复活检，评价长期每日单次CSA治疗的安全性，CSA的用量为2mg/(kg.d)，空腹1次顿服，平均治疗20个月，未发现肾功能改变及CSA相关性肾病的病理改变。 3.2.3霉酚酸酯（MMF）治疗又称为骁悉，为选择性细胞毒性药物，在体内迅速水解为具有免疫抑制活性的霉酚酸（MPA），MPA可抑制次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶，阻断T和B淋巴细胞鸟嘌呤核苷酸的经典合成途径，使细胞周期停止在G1期，从而抑制T、B细胞增殖及减少抗体产生；MMF还可以抑制细胞表面黏附因子的合成，阻止炎性细胞的聚集。Briggs等[13]首次采用MMF单独或联合小剂量激素治疗8例SRNS患儿取得了明显疗效，尿蛋白显著下降，且无明显不良反应。国内亦随后开展了相关研究，易著文等[14]采用MMF联合激素治疗37例频复发NS,病理类型为MCD和MsPGN的患儿均取得很好的疗效。付元凤等[15]在激素减量同时加用MMF治疗15例SRNS患儿，近期有效
文献综述 他克莫司治疗儿童难治性肾病综合征的研究进展 葛雯雯,丁桂霞* (南京医科大学附属儿童医院儿科,南京210008) 摘要:难治性肾病综合征好发于儿童,是指在足量激素治疗8~12周后病情仍未得到缓解的肾病综合征三患者发 病早期临床症状不典型,且随着病情的不断发展,会增加严重感染二血栓栓塞综合征及急性肾功能衰竭的发生率,严重者将会演变为慢性肾衰竭,影响患者健康三目前,临床上对于儿童难治性肾病综合征以免疫抑制剂治疗为主,并将糖皮质激素联合烷化剂作为经典治疗方法三但是,上述治疗方法存在潜在的性腺毒性,容易增加骨髓抑制二致癌发生率,影响患者治疗耐受性三他克莫司(Tacros )是一种钙调神经磷酸抑制剂,与环孢素具有类似的作用,但是在儿童难治性肾病综合征中的应用研究较少三因此,本文将以儿童难治性肾病综合征为起点,分析他克莫司在儿童难治性肾病综合征患者中的近期及远期疗效二治疗过程中的注意事项等,为提高临床效果提供思路与方法三 关键词: 难治性肾病综合征; 他克莫司; 免疫抑制剂; 研究进展 中图分类号:R692 文献标志码:A 文章编号:1001-5248(2019)05-0193-03 基金项目:江苏省科教兴卫工程医学重点项目(No.RC2015015)作者简介:葛雯雯(1994-),女,硕士研究生,住院医师三从事儿科疾病的临床诊治工作三*通信作者 肾病综合征是临床上的常见疾病,多以蛋白尿二水肿二低蛋白血症及高脂血症为主要特征,属于在儿童中发病率较高的肾小球疾病三激素治疗是肾病综合征患者常用的治疗方法,且多数患儿治疗后均具有较好的应答,但是部分患者经长期激素治疗后难以获得良好的效果,症状亦不能缓解,称为难治性肾病综合征〔1〕三目前,临床上将难治性肾病综合征分为激素抵抗型肾病综合征(SRNS)二频复发型肾病综合征(FRNS)二激素依赖型肾病综合征(SDNS)三种不同的类型三儿童难治性肾病综合征病因复杂,普遍认为与细胞因子二免疫过度二细胞凋亡等因素有关,且对于长期使用激素治疗效果不佳者,常需要联合免疫抑制剂治疗〔2〕三本文将以儿童难治性肾病综合征为起点,分析他克莫司在儿童难治性肾病综合征患者中的近期及远期疗效二治疗过程中的注意事项等,综述如下三 1 他克莫司临床使用及药理作用机制 他克莫司是临床上常用的治疗药物,是从链霉菌属中分离出的发酵产物,是一种强力的新型免疫抑制剂,能通过抑制白细胞介素-2(IL-2)的释放,全面抑制T 淋巴细胞三现代药理研究结果表明:他克莫司是环孢素作用效果的100倍,临床多用于肝二 肾转移,亦可用于特异性皮炎(AD)二系统性红斑狼疮(SLE)三随着临床对他克莫司研究的不断深度,1990年该药物开始用于原发性肾病综合征中,药物能与细胞内FK506相互结合,抑制钙调神经磷酸酶活性,进一步影响机体内T 淋巴细胞表达水平,参与多种细胞因子的转录三同时,他克莫司亦可抑制早期淋巴细胞聚集,降低机体内的炎症反应三 现代药理结果表明:他克莫司的双重抑制作用不仅能发挥其他炎症细胞的趋化作用,亦可用于异常免疫反应及自身免疫系统疾病中三此外,他克莫司亦可抑制T 细胞衍生生长因子表达水平,诱导二影响B 细胞形成相应的抗体,从而形成电位阳离子通道,尽可能减少足细胞损伤三国内学者研究〔3〕表明:他克莫司与环孢素均属于钙调磷酸酶抑制剂,但是他克莫司药物作用效果更强,药物安全性更高,不会产生不良反应,有助于提高患者的治疗耐受性二依从性三 2 他克莫司在儿童难治性肾病综合征中的 临床效果 儿童难治性肾病综合征具有发病率高二治愈率低二并发症发生率高等特点,发病后如得不到有效的治疗干预,将会影响患者健康和生活,严重者将会引起肾衰竭,威胁患者生命三针对儿童难治性肾病综合征治疗现状,国外学者于1990年将他克莫司首次用于局灶节段性肾小球硬化(FSGS)引起的SRNS 中,所有患者均给予他克莫司治疗,且患者均取得良 四 391四解放军预防医学杂志 2019年5月第37卷第5期 J Prev Med Chin PLA May 2019 Vol.37No.5
儿童难治性肾病综合征治疗进展 吕斌【中图分类号】R52.5【文献标识码】B【文章编号】1005-0515(2011)07-0287-02 难治性肾病综合征（RNS）包括频繁复发（FR）、激素依赖（SD）、激素耐药者（SRNS）， 是小儿肾病综合征的主要临床问题。患儿需要反复大量使用激素或长期使用激素，产生严重 不良反应，部分患儿甚至发展成为慢性肾功能不全。其病理类型多数为系膜增殖性肾炎（MsPGN）局灶节段性硬化性肾炎（FSGS）也占一定比例[1]，不同病理类型对激素的敏感性 不一样，治疗时需要选择适当的方案、适时调整方案，特别是根据病理类型的不同采取更为 积极的治疗方案，避免患儿发展至终末期肾功能衰竭。先将近年来国内有关RNS的治疗进展 综述如下。 1RNS的病理类型 最常见的病理类型为系膜增殖性肾小球肾炎，占39.3%；局灶节段性肾小球硬化，占29.3%；轻微病变和微小病变，占14.3%，其余病理类型少见。 2RNS的诊断标准 中华医学会儿科肾脏病学组2000年10月珠海会议制定的难治性肾病的诊断标准[2]。①泼 尼松足量治疗≤8周，尿蛋白转阴，病程中半年内复发≥2次或者1年内复发≥3次。②泼尼松 足量治疗8周尿蛋白仍阳性者。③对激素敏感，见谅或停药1个月内复发，复发2次以上者。 3RNS的治疗 3.1肾上腺皮质激素治疗①首选糖皮质激素（泼尼松）：治疗原发性肾病综合征（INS）的 短疗程糖皮质激素（GC）治疗因为复发率高，已基本被中长程疗程GC治疗所代替，初始方 案不完全相同，GC的治疗原则“始量足，减量慢，维持时间要长”已被认可。剂量：诱导阶段 以以足量泼尼松1.5～2mg/（kg.d），分次口服或晨间顿服，最大剂量不超过60mg，尿蛋白 转阴后巩固2周，一般足量不少于4周，最长8周；维持阶段：首先以2d的量的2/3量， 隔日晨间顿服，如尿蛋白继续转阴，以后每2～4周减量2.5～5mg，至0.5mg/kg时治疗3月，以后每2周减量2.5～5mg直至停药。使用激素治疗后，根据患儿对激素的反应，8周后判断 激素疗效。根据激素反应判断是否为RNS。②甲泼尼松（MP）冲击治疗：目前使用较多的 方案是：MP15～30mg/kg.次，加入葡萄糖溶液100～200ml，于1～2h内静脉注射，1次/d， 连用3次为一个疗程，间隔1、2周在使用第2个疗程，最大量500mg/d，个别患儿可达到1000mg/d，酌情应用2～3疗程。用激素治疗2～3疗程仍不能缓解者考虑使用免疫抑制剂。 此时应进行肾穿刺活检明确病理类型，根据不同病理类型进行治疗和评估预后。冲击治疗期 间注意观察高血糖、高血压、水钠潴留、消化道出血及心律不齐等不良反应。MP冲击治疗 于20年前开始应用于小儿肾病综合症的治疗[34]，疗效肯定，目前在肾脏疾病中广泛使用， 但是有对MP冲击治疗难治性肾病病例进行了回顾性分析，认为其疗效与口服泼尼松相比较 未见优势，且治疗期间不良反应发生率较高[5]。有报道MP冲击治疗期间不良反应发生率达46.2%，其中感染是其中最为严重的一种，部分患儿因此中断治疗[6]。 3.2免疫抑制剂治疗: 3.2.1环磷酰胺（CTX）:是目前用于治疗RNS研究最多，应用最广泛的细胞毒类药物，主要作用于细胞周期的S期，对其他各期也有影响。药理作用与减少B细胞分泌抗体有关，干扰DNA合成，还可抑制T细胞介导的非特异性炎症。是目前治疗RNS的二线药物。常用的方案是：口服剂量为1.0mg～2.0mg/(kg.d),疗程8～12周，中剂量<200mg/kg。冲击剂量8～ 12mg/(kg.d),连用2d，每2周重复1个疗程，中剂量<150～200mg/kg,或CTX750mg/(m2.d),累 积量200mg/kg。冲击治疗当日注意水化，加快CTX排泄，减少不良反应的发生。静脉冲击疗法较口服法疗效好，且不良反应少，临床多采用静脉冲击疗法。Al Salloum等采用CTX冲击