手足口病疫苗的市场分析
手足口病(Hand，foot，and mouth disease，HFMD) 是由肠道病毒引起的传染病，多发生于5岁以下的婴幼儿，可引起发热和手、足、口腔等部位的皮疹、溃疡，个别患者可引起心肌炎、肺水肿、无菌性脑膜脑炎等并发症。本文对手足口病、EV71病毒、疫苗研发等方面进行简要综述，并着重对手足口病疫苗的市场进行了分析。
1.国内外疫苗市场现状
1）全球疫苗市场
疫苗行业是现代医药领域中一个较小的子行业，却是生物医药领域中比较高端的细分领域，具有较高的技术壁垒、资金壁垒和政策壁垒[1]。全球疫苗85 %的疫苗市场被葛兰素史克、赛诺菲-安万特、默克、惠氏和诺华这五家跨国制药企业所垄断。根据Merrill Lynch 研究报告，全球疫苗市场在以每年13. 1 %的复合增长率高速增长，远高于同期整个制药行业4. 4 %的年增长值，发达国家计划疫苗的接种覆盖率已达95 %[2]。其中流感疫苗的市场增长最快，全球年销售额达20 亿美元；肺炎结合疫苗的盈利能力也较高，年销售额达15 亿美元；如果肿瘤疫苗和艾滋病疫苗能够研制成功并规模化生产，疫苗行业将具有更高的盈利能力和更广阔的市场前景。2006 年全球疫苗市场的“容量”已达100 亿美元，预计2012 年，全球疫苗市场将接近300 亿美元。
2）国内疫苗市场与发展现状
我国政府近来非常重视疾病预防控制机构的建设、完善疾病预防控制体系投入大量资金，一步提高我国整体对重大疾病的预防能力和应对突发疫情、中毒等公共事件的能力。目前我国疫苗市场的年增长率已达到15 %。2008 年我国疫苗市场规模超过50 亿元，预计到2012 年，我国疫苗市场规模将接近100 亿元。中国疫苗市场的庞大需求和高速增长，正引起世界制药企业的高度关注。我国疫苗产业展开从产品竞争到企业竞争的双重竞争我国目前可生产预防20 种传染病的50 余种疫苗，年产量超过10 亿个计量单位，种类和数量都达到世界之最。但我国97 %的疫苗制品多为国外产品的仿制品，13 种获准在我国市场销售的进口人用疫苗，均能找到同类国产疫苗，且具有价格优势。而国产疫苗出口发达国家需要疫苗生产企业通过世界卫生组织GMP 认证，所以参与国际医药市场竞争还有一定难度。
我国有30 多家疫苗生产企业，是世界上疫苗产品生产企业最多的国家。但与国外疫苗生产企业相比，我国疫苗生产企业普遍存在规模偏小、研发匮乏、产品单一等问题。国内有价疫苗的大部分高端市场被葛兰素史克、赛诺菲、巴斯德等跨国企业所占据，而我国中小疫苗企业凭借成本、价格以及政策等有利条件，占据计划疫苗市场和部分中低端有价疫苗市场。目前国内诞生了一批新兴疫苗企业，规模较大的有天坛生物、华北制药、哈药集团等，明显提高了我国疫苗行业的规模化生产力和研发实力。而新兴中小型疫苗企业利用其自身机制灵活的优势，将每年销售收入的12 %～15 %投入研发，升级产品质量，丰富产品种类，力争开发出具有自主知识产权的新产品。国内越来越多的生物制药企业，参与到
承接国际医药企业新疫苗外包研发的业务合作中，既增加了收入，又及时掌握了国际新药研发的动向，有效提高国际分工地位。
2．手足口病及其疫苗概述
1）手足口病的病原学
手足口病是肠道病毒引起的夏秋季节常见小儿传染病, 引发手足口病的肠道病毒有20多种，柯萨奇病毒A组16型(coxsackie virus，CA Vl6)和肠道病毒7l 型(enterovirus 71，EV71)是最常见的致病原，致肠细胞病变人孤儿病毒（enterocytopathic human orphan virus, ECHO，简称埃可病毒）和柯萨奇病毒B 组的一些型别也可引起类似病症。所有这些病原型别均属于微小核糖核酸病毒科(Picorna)、人肠道病毒属[3]。
EV71病毒颗粒呈二十面体对称的球形结构，无包膜和突起。直径大约在24-30 nm，核酸为单股正链RNA。病毒粒子的衣壳由VP1、VP2、VP3和VP4四种蛋白结构组成，其中VP1是主要的抗原决定因子，是中和抗体主要作用靶位[4]。EV71基因组为7.2-8.5 kb核苷酸单股正链RNA，基因组中仅有一个开放阅读框，编码含2194个氨基酸的多聚蛋白，在其两侧为5’和3’非编码区，在3’非编码区的末端含有一个长度可变的多聚腺苷酸尾巴(poly A)。该多聚蛋白可进一步被水解成P1、P2、P3 3个前体蛋白。P1前体蛋白编码VP1、VP2、VP3、VP4 4个病毒外壳蛋白；P2和P3前体蛋白编码7个非结构蛋白(2A～2C和3A～3D)。据推测，5’非编码区可能与病毒株的致病性有关[5]。根据VP1序列的差异可将EV71分为A、B、C三型，型内变异率低于12％，型间变异率为16.5％～19. 5％。各地流行的病毒株不同，其抗原性存在交叉反应。1970年在加利福尼亚分离的EV71原型株(BrCr-Ca-70)属于A型；1972-1988年在澳大利亚和美国以及1994年在哥伦比亚分离的EV71毒株属于B型[6，7]。亚太地区近年来流行的EV71属于B3、B4、C1和C2型。
2）手足口病流行概况
EV71首次被认识是在1969年加利福尼亚发生了幼儿脑炎和无菌性脑膜炎的流行。过去30多年间曾经发生过三次大流行。1975年，保加利亚、匈牙利相继暴发以中枢神经系统感染为主要特征的EV71流行，仅保加利亚就有超过750例病例，149人致瘫，44人死亡。20世纪90年代后期，EV71开始在东亚地区传播。1997年马来西亚发生了主要由EV71引起的手足口病流行，4-8月共发生2628例病例，仅4-6月就有29例病人死亡。死者平均年龄1.5 岁，病程仅2天。1998年6月至10月我国台湾地区的流行中129106例发生了手足口病和红斑疹，其中严重病例405例，死亡78例，83％死于肺水肿或出血，91％的死亡患儿小于5岁。在台湾分离出病毒的病人中，EV71分离率为48.7%，同时发现有相当数量病人为CA V16感染。目前世界上几起严重的手足口病暴发流行均由EV71引起，而CA V16则极少导致手足口病的大规模暴发流行[8]。
上世纪80年代以来，我国大陆北京、上海、河北、天津、福建、吉林、山
东、湖北、西宁、广东等十几个省（市）都曾有发生手足口病的报道。2000年5-8月山东省招远市小儿手足口病暴发，市人民医院接诊患儿1698例，年龄最小5个月，最大14岁，3例合并暴发性心肌炎死亡。2007年，全国共报告手足口病病例83344例，死亡17例，仅山东省就报告了手足口病病例39606例，北京、上海等大城市也有上万例手足口病病例报告。2008年除安徽阜阳外，部分省份的手足口病疫情较去年也有所上升。
病毒分离和血清学实验研究表明，我国1985年以前CA V16是该病的唯一病原，近年的研究结果显示尽管病原仍然以CA V16为主，但EV71在手足口病的病原学中占有越来越重要的地位[9]。金奇等与深圳市疾病预防控制中心合作，从2000-2005年对深圳的手足病流行情况进行监测。结果发现2/3的病例由CA V16引起，1/3由EV71病毒感染导致。而2007年发生在山东的局部流行70%的病例是EV71病毒感染，CA V16病毒感染只占总数的20%左右，其余10%左右病例则由其他肠道病毒感染引起。可见手足口病病原流行病学是随着不同地域、不同时间发生演变的。
2008年手足口病报告病例数（截止2008年5月11日）
省份例数省份例数
广东13189 江西451
安徽9824 湖南368
浙江5132 辽宁313
山东3493 内蒙216
江苏2479 河北206
北京2221 贵州184
上海1988 山西179
湖北1424 重庆154
河南1385 天津134
四川642 云南113
广西636 澳门99
陕西570 台湾64
海南553 香港23
福建503 新疆13
青海10
总计29省市46566
3．手足口疫苗的研发现状
目前全球没有预防手足口疫苗和公认的特效治疗药物。我国刚刚将手足口病列入传染病防治法规定的丙类传染病进行管理，还缺乏充分的本底资料。下面是报道的疫苗研发状况。
1）减毒活疫苗
日本国立传染病研究所Arita等参考脊灰病毒温度敏感株的特点，从EV71原型株BrCr制备出温度敏感的减毒株EV71（S1-3’），接种猴子后表现出温和的非致死性神经系统症状（震颤），采用原型株攻毒后猴子存活，没有表现出恶化症状。在猴子中具有抗原性和减弱的神经毒性，还需要进一步评价。
减毒活疫苗有毒力回复的风险，在OPV的使用中这一直是邻人困扰的难题。若EV71疫苗采用减毒活疫苗形式，无法避免毒力恢复的风险，而且目前还没有评价神经毒性的动物模型，也限制了减毒活疫苗的研究与开发[10]。
2)灭活疫苗
台湾国立清华大学Wu等（2001年）在小鼠中分别用10μg灭活疫苗，100μg VP1-DNA疫苗，10μg重组亚单位疫苗免疫小鼠后，对其乳鼠进行攻毒，结果灭活疫苗的保护效率是80%，DNA和亚单位疫苗的保护效率仅为40%[11]。
灭活疫苗是标准的疫苗生物技术，在技术上成熟可靠，现有的药品注册法律法规框架有利于灭活疫苗快速研发和上市，满足疾病预防控制的迫切需求。
3)病毒颗粒(VLP)疫苗
台湾国立清华大学Hu等在实验室中制备了杆状病毒表达系统表达的病毒颗粒疫苗VLP，免疫母鼠后，用1000LD50病毒对乳鼠攻毒，VLP的保护率达到89%，而灭活疫苗为58%。VLP是很有前景的疫苗，但是必须克服产量较低以及大规模纯化等工艺难题。估计这种VLP疫苗从开发到上市时间约在8-10年。
4)其他类型疫苗
DNA疫苗、VP1亚单位疫苗、沙门氏载体VP1疫苗、小鼠乳腺表达VP1乳汁疫苗等多种类型疫苗均有报道。但疫苗效果明显弱于灭活疫苗及VLP。
5)国内手足口病疫苗研发
早在2008年5月，中国疾控中心病毒病专家对9株肠道病毒EV71完成全基因序列（7409个）核苷酸测定、分析和比对，并表示将进行疫苗开发。北京生物制品研究所所长助理张振龙介绍，疫苗的研究工作已由科技部立项。
EV71引起的严重的病患，是脊灰控制与消灭后最严重的神经毒性疾病。为了降低EV71相关的发病率和死亡率，应当优先考虑开发预防性疫苗。鉴于EV71与脊灰病毒在病毒学与临床表现方面的相似性，成功消除脊灰的减毒活、灭活疫苗技术可以快速用于EV71疫苗的开发。
4．我国的手足口病疫苗市场容量分析
1）国内计划疫苗市场
我国疫苗主要有计划免疫疫苗与有价疫苗，计划疫苗是政府采购，价格低廉，利润不高；有价疫苗属于消费者自费接种，该类疫苗价格、利润相对较高。2006年，国内疫苗市场规模大约为52亿元，年增长率约15％。预计到2010年，我国疫苗市场规模将达到100亿～120亿元。
我国计划免疫市场的主要消费群体是儿童，约占整个疫苗市场的40%。中国13亿人口和每年新出生的超过1500万的婴儿中孕育了巨大的疫苗潜在市场。在计划疫苗市场上，国内疫苗生产企业始终占有主导地位，我国计划疫苗90%的产品主要由中国生物技术集团下属六大生物制品研究所生产供应。国家已加快免疫产品的GMP改造，未来两年，我国计划疫苗的生产质量和市场需求都将有大幅提高。
2）国内手足口病疫苗市场容量分析：
根据国内疫苗市场容量以及手足口病的发病特点，手足口病疫苗主要面向计划疫苗市场，我们做了国内手足口病疫苗市场容量分析。
表一2013年－2015年国内手足口病疫苗市场容量分析
3）国内科研机构、制药企业与疫苗企业涉及手足口病疫苗的状况
近几年以来，随着我国手足口病的频发，我们有一些科研机构对手足口病疫苗进行了一系列的研究。我们检索了国内科研机构发表的文章，并对这些科研机构的研发手足口病疫苗研究进行了总结（见下表）。
表三国内科研机构研究手足口病疫苗的调查
机构名称研究方向疫苗研究状况手足口疫苗研发专利状况
我国的疫苗企业与制药企业相对于国际巨头的研发实力及资金实力弱很多，但是国内中小疫苗企业凭借成本、价格以及政策等有利条件在计划免疫市场上发力。我们调查了国内部分疫苗企业与制药企业，分析了这些企业在疫苗研发上的优势特点，并对其手足口病疫苗研发生产状况进行了初步调查。
表三国内制药企业与疫苗企业涉足手足口病疫苗的调查
公司名称主营方向疫苗研发状况手足口疫苗研发重点关注
5．手足口病疫苗研发生产的挑战与展望
手足口病疫苗可开发的潜在商业价值太低，一方面从政府层面难以得到重视，另一方面亦没有生物科技公司肯投入资金进行疫苗的研发和生产。
如果手足口病如几年前的SARS一样只是一时流行，公司肯定不会考虑开发手足口病疫苗。
尽管手足口病属于肠道疾病，毒株容易培养，疫苗开发前期会比较顺利，但其临床安全性的评价过程会比较漫长，“没有三五年是拿不下来的”。
对于重大疫苗的研发，是政府立项政府主导，由国有大型科研机构完成；而对于一般的疫苗研发，则是政府立项并提供支持，由市场科研力量来推动
中小疫苗企业凭借成本、价格以及政策等有利条件
疫苗研发的两条路线
随着科技的发展，对疫苗安全性的要求越来越高，促使疫苗生产企业对已有品种进行改良及更新换代，推动我国疫苗技术发展，使我国疫苗质量不断向国际先进水平靠近。辽宁成大生物股份有限公司副总经理张晓华告诉记者，我国疫苗研发主要有两条路线。
一条路线是遵循“引进消化吸收再创新”的发展思路，引进国际领先的疫苗生产技术平台，使我国工业化培养Ｖｅｒｏ细胞技术水平迅速与国际接轨。例如，辽宁成大生物股份有限公司成大速达人用狂犬病疫苗上市，使我国狂犬病疫苗质量与国际同步，目前使用已经超过3000万剂，安全性、有效性得到实践验证。
另一条路线是依托我国的研发实力，对老品种进行技术革新和改进。例如，中国科兴生物制品有限公司孩尔来福甲肝灭活疫苗上市结束了国外产品垄断的局面，产品的安全性也得以改善；无细胞百白破疫苗大大降低了疫苗的不良反应发生；麻疹、风疹和腮腺炎疫苗经天坛生物改进，生产出三联疫苗，可减少孩子接种针次，增加接受力。但卫生部免疫规划专家咨询委员会主任委员赵铠表示，我国在开发联合疫苗方面相对落后，发达国家使用的疫苗有的可以预防6种疾病，而我国最多只能预防3种疾病。
因为涉及新的病原体、新的发病机理和新的保护效果，肠道病毒EV71疫苗研发并不容易。疫苗研制企业必须拥有多学科的研究人才、良好的研发平台以及多年疫苗研发经验。另外，新发传染病疫苗研究投入巨大，研究结果有很大的不确定性，企业可能投入巨资却无法获得任何回报。而目前我国疫苗研发主要有两条途径。一条途径是引进国际领先的疫苗生产技术平台，使我国工业化培养Ｖero 细胞技术水平迅速与国际接轨。例如，辽宁成大(600739行情,股吧)（600739）的成大速达人用狂犬病疫苗，使我国狂犬病疫苗质量与国际同步，目前使用已经超过3,000万剂，安全性、有效性得到实践验证；另一条路线是依托我国的研发实力，对老品种进行技术革新和改进。例如，科兴生物公司（深圳市将推荐包括公司等15家企业首批到创业板上市）开发的孩尔来福甲肝灭活疫苗上市结束了国外产品垄断的局面，产品的安全性也得以改善。不过，卫生部免疫规划专家咨询委员会主任委员赵铠曾表示，我国目前在开发联合疫苗方面相对落后，发达国家使
用的疫苗有的可以预防6种疾病，而我国最多只能预防3种疾病。
总而言之，手足口病作为一种再发传染病对我国儿童的健康造成了严重的危害，积极开展监测，掌握我国手足口病的流行病学特点、病原分布及变迁情况；对于发病机理、疫苗和快速检测试剂研发等方面开展深入研究，将对于此病的预防控制具有重大意义。
参考文献
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evolution of enterovirus 71 strains isolated from 1970 to 1998. J Virol, 1999, 73：9969-9975.
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床特征. 中国当代儿科杂志，2008, 10(1): 38-41.
10. Arita M, Nagata N, Iwata N, et al. An attenuated strain of enterovirus 71 belonging to genotype a showed a broad spectrum of antigenicity with attenuated neurovirulence in Cynomolgus monkeys. J Vir 2007,81:9386-9395.
11. Wu CN, Lin YC, Fann C, et al. Protection against lethal enterovirus 71 infection in newborn mice by passive immunization with inactivated virus and subunit VP1 vaccine. Vaccine 2001 ；20 :895-904
肠道病毒EV71型灭活疫苗（手足口疫苗）预防接种告知书 尊敬的家长，您好！ 【预防的疾病】手足口病是由肠道病毒引起的传染病，其中以肠道病毒71型（EV71）和柯萨奇病毒A16型（CA16）最为常见。手足口病多发生于5岁以下儿童，表现口痛、厌食、低热、手、足、口腔等部位出现小疱疹或小溃疡，潜伏期一般为（2-10天），多数患儿一周左右自愈，少数重症患儿可见神经系统感染引起的神经源性肺水肿、心肺动能衰竭、无菌性脑膜脑炎等并发症。个别重症患儿病情发展快，导致死亡。手足口病已连续5年成为我国传染病发病率最高的病种之一，目前缺乏有效治疗药物，主要对症治疗，最简单有效的预防办法是对适龄儿童接种疫苗。 【接种程序】EV71疫苗现为“二类疫苗”，本着“知情、自愿、自费”原则进行接种。接种对象为6月龄至5岁儿童，基础免疫程序为2剂次，间隔1个月。每1次人用剂量为0.5ml，含肠道病毒71型灭活疫苗中和抗体效价不低于3.0EU（EU代表中和抗体效价单位）。 【预防效果】用于预防由肠道病毒71型感染引起的手足口病，预防由EV71引起的任何程度手足口病的保护率为97.3%，预防由EV71引起的重症手足口病的保护率为100.0%，不能预防其他肠道病毒感染所致的手足口病。 【注意事项】 1. 本疫苗为灭活疫苗，接种后不会引起手足口病。临床研究表明：少数接种该疫苗的儿童可能出现接种局部轻度疼痛、瘙痒，或者一过性轻度发热的不良反应，但可自行缓解。但疫苗接种后如发现孩子出现持续高热、精神差、嗜睡、手足口疱疹等类似手足口病症状，请家长及时带孩子到医院就诊。 2. 下列情况严禁使用本疫苗：（1）对本品中的活性物质、任何非活性物质或制备工艺中使用的物质，包括辅料、甲醛以及硫酸卡那霉素过敏者。（2）发热、急性疾病期患者。（3）严重慢性疾病、过敏体质者禁用。其他注意事项参阅说明书。 “我已仔细阅读以上所有内容，对该疫苗接种事项及不良反应已有清楚认知。” 家长或监护人签字：同意接种□放弃接种□ 日期：年月日
Safety issues are often overlooked and replaced by fluke, so you need to learn safety knowledge frequently to remind yourself of safety. （安全管理） 单位：___________________ 姓名：___________________ 日期：___________________ 手足口病防治知识十问(通用版)
手足口病防治知识十问(通用版)导语：不安全事件带来的危害，人人都懂，但在日常生活或者工作中却往往被忽视，被麻痹，侥幸心理代替，往往要等到确实发生了事故，造成了损失，才会回过头来警醒，所以需要经常学习安全知识来提醒自己注意安全。 1.什么是手足口病？得病后有什么表现？ 手足口病是一种常见多发传染病，以婴幼儿发病为主，多种肠道病毒都能引起，EV71病毒是其中的一种。一般全年均有发生，5—7月为高发期。 手足口病一般症状较轻，大多数患者发病时，往往先出现发烧症状，手掌心、脚掌心出现斑丘疹和疱疹(疹子周围可发红)，口腔粘膜出现疱疹和/或溃疡，疼痛明显。部分患者可伴有咳嗽、流涕、食欲不振、恶心、呕吐和头疼等症状。少数患者病情较重，可并发脑炎、脑膜炎、心肌炎、肺炎等，如不及时治疗可危及生命。 2.手足口病是怎么传播的？有疫苗吗？ 手足口病传播途径多，主要通过密切接触病人的粪便、疱疹液和呼吸道分泌物(如打喷嚏喷的飞沫等)及被污染的手、毛巾、手绢、牙杯、玩具、餐具、奶瓶、床上用品等而感染。手足口病目前没有疫苗，但只要早发现、早治疗，是完全可防可治的。
手足口病诊疗指南(2013年版) 手足口病是由肠道病毒(以柯萨奇A组16型(CoxA16)、肠道病毒71型(EV71)多见)引起的急性传染病，多发生于学龄前儿童，尤以3岁以下年龄组发病率最高。病人和隐性感染者均为传染源，主要通过消化道、呼吸道和密切接触等途径传播。主要症状表现为手、足、口腔等部位的斑丘疹、疱疹。少数病例可出现脑膜炎、脑炎、脑脊髓炎、肺水肿、循环障碍等，多由EV71感染引起，致死原因主要为脑干脑炎及神经源性肺水肿。 一、临床表现 潜伏期：多为2-10天，平均3-5天。 (一) 普通病例表现。 急性起病，发热，口腔粘膜出现散在疱疹，手、足和臀部出现斑丘疹、疱疹，疱疹周围可有炎性红晕，疱内液体较少。可伴有咳嗽、流涕、食欲不振等症状。部分病例仅表现为皮疹或疱疹性咽峡炎。多在一周内痊愈，预后良好。部分病例皮疹表现不典型，如：单一部位或仅表现为斑丘疹。 (二) 重症病例表现。 少数病例(尤其是小于3岁者)病情进展迅速，在发病1-5天左右出现脑膜炎、脑炎(以脑干脑炎最为凶险)、脑脊髓炎、肺水肿、循环障碍等，极少数病例病情危重，可致死亡，存活病例可留有后遗症。 1.神经系统表现：精神差、嗜睡、易惊、头痛、呕吐、谵妄甚至昏迷； 肢体抖动，肌阵挛、眼球震颤、共济失调、眼球运动障碍；
无力或急性弛缓性麻痹； 惊厥。查体可见脑膜刺激征，腱反射减弱或消失，巴氏征等病理征阳性。 2.呼吸系统表现：呼吸浅促、呼吸困难或节律改变，口唇紫绀，咳嗽，咳白色、粉红色或血性泡沫样痰液； 肺部可闻及湿啰音或痰鸣音。 3.循环系统表现：面色苍灰、皮肤花纹、四肢发凉，指(趾)发绀； 出冷汗； 毛细血管再充盈时间延长。心率增快或减慢，脉搏浅速或减弱甚至消失； 血压升高或下降。 二、实验室检查 (一)血常规。 白细胞计数正常或降低，病情危重者白细胞计数可明显升高。 (二)血生化检查。 部分病例可有轻度谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)升高，病情危重者可有肌钙蛋白(cTnI)、血糖升高。C反应蛋白(CRP)一般不升高。乳酸水平升高。 (三) 血气分析。 呼吸系统受累时可有动脉血氧分压降低、血氧饱和度下降，二氧化碳分压升高，酸中毒。 (四) 脑脊液检查。 神经系统受累时可表现为：外观清亮，压力增高，白细胞计数增多，多以单核细胞为主，蛋白正常或轻度增多，糖和氯化物正常。 (五) 病原学检查。
手足口病疫苗的市场分析 手足口病(Hand，foot，and mouth disease，HFMD) 是由肠道病毒引起的传染病，多发生于5岁以下的婴幼儿，可引起发热和手、足、口腔等部位的皮疹、溃疡，个别患者可引起心肌炎、肺水肿、无菌性脑膜脑炎等并发症。本文对手足口病、EV71病毒、疫苗研发等方面进行简要综述，并着重对手足口病疫苗的市场进行了分析。 1.国内外疫苗市场现状 1）全球疫苗市场 疫苗行业是现代医药领域中一个较小的子行业，却是生物医药领域中比较高端的细分领域，具有较高的技术壁垒、资金壁垒和政策壁垒[1]。全球疫苗85 %的疫苗市场被葛兰素史克、赛诺菲-安万特、默克、惠氏和诺华这五家跨国制药企业所垄断。根据Merrill Lynch 研究报告，全球疫苗市场在以每年13. 1 %的复合增长率高速增长，远高于同期整个制药行业4. 4 %的年增长值，发达国家计划疫苗的接种覆盖率已达95 %[2]。其中流感疫苗的市场增长最快，全球年销售额达20 亿美元；肺炎结合疫苗的盈利能力也较高，年销售额达15 亿美元；如果肿瘤疫苗和艾滋病疫苗能够研制成功并规模化生产，疫苗行业将具有更高的盈利能力和更广阔的市场前景。2006 年全球疫苗市场的“容量”已达100 亿美元，预计2012 年，全球疫苗市场将接近300 亿美元。 2）国内疫苗市场与发展现状 我国政府近来非常重视疾病预防控制机构的建设、完善疾病预防控制体系投入大量资金，一步提高我国整体对重大疾病的预防能力和应对突发疫情、中毒等公共事件的能力。目前我国疫苗市场的年增长率已达到15 %。2008 年我国疫苗市场规模超过50 亿元，预计到2012 年，我国疫苗市场规模将接近100 亿元。中国疫苗市场的庞大需求和高速增长，正引起世界制药企业的高度关注。我国疫苗产业展开从产品竞争到企业竞争的双重竞争我国目前可生产预防20 种传染病的50 余种疫苗，年产量超过10 亿个计量单位，种类和数量都达到世界之最。但我国97 %的疫苗制品多为国外产品的仿制品，13 种获准在我国市场销售的进口人用疫苗，均能找到同类国产疫苗，且具有价格优势。而国产疫苗出口发达国家需要疫苗生产企业通过世界卫生组织GMP 认证，所以参与国际医药市场竞争还有一定难度。 我国有30 多家疫苗生产企业，是世界上疫苗产品生产企业最多的国家。但与国外疫苗生产企业相比，我国疫苗生产企业普遍存在规模偏小、研发匮乏、产品单一等问题。国内有价疫苗的大部分高端市场被葛兰素史克、赛诺菲、巴斯德等跨国企业所占据，而我国中小疫苗企业凭借成本、价格以及政策等有利条件，占据计划疫苗市场和部分中低端有价疫苗市场。目前国内诞生了一批新兴疫苗企业，规模较大的有天坛生物、华北制药、哈药集团等，明显提高了我国疫苗行业的规模化生产力和研发实力。而新兴中小型疫苗企业利用其自身机制灵活的优势，将每年销售收入的12 %～15 %投入研发，升级产品质量，丰富产品种类，力争开发出具有自主知识产权的新产品。国内越来越多的生物制药企业，参与到
中国手足口病流行病学调查报告（2008-2012） 手足口病是由肠道病毒引起的一种常见传染病，以柯萨奇病毒A16 型（CV-A16）和肠道病毒71 型（EV71）感染最为多见。 其多发生于5 岁以下儿童，典型临床表现为口痛、厌食、低热及手、足、口腔等部位出现小疱疹或小溃疡。多数患儿1 周左右自愈，而少数重症病例可快速进展为神经系统疾病等致命性全身并发症，尤以与患儿感染EV71有关。 1969年美国加利福尼亚首次发现EV71，之后15年内该病毒在整个亚太地区迅速播散，按发病顺序依次为马来西亚、中国台湾、日本、新加坡、越南、中国大陆、中国香港、柬埔寨。 检索1995 年1 月1 日-2013 年6 月30 日期间PebMed 上手足口病相关信息，发现所有相关文献仅为描述性报道，很少有报道考虑发病地域因素、评估病情严重程度或分析发病季节。 中国2007 和2008 年年初分别爆发了几起手足口病疫情，随即启动紧急应对策略，于2008 年5 月建立国家手足口病强化监察体系。为了解国内手足口病流行病学情况，中国疾病控制与预防中心、传染病监测预警重点实验室余宏杰博士等开展相关研究。 该研究重点对2008-2012 年国内手足口病发病年龄、季节、地域等特点进行流行病学调查，为该传染病的疫苗接种等干预措施积累参考数据。该报告发表在The Lancet Infectious Diseases 杂志上。现将主要内容编译如下。
2008 年1 月1 日-5 月1 日，国内所有手足口病确诊及疑似病例以自愿原则上报给位于北京的疾病控制与预防中心；但是，自2008 年5 月2 日开始，国家法定上报手足口病病例，于是中国手足口病强化监察体系应运而生。 监察体系中对病例进行分类、分型管理：手、足、口腔或臀部等部位出现小疱疹，合并或不合并发热症状的患儿，定义为手足口病疑似病例。 通过RT-PCR 或病毒分离方法对疑似病例获取肠道病毒感染的实 验室证据（包括EV71、CV-A16 和其他肠道病毒类型），定义为手足口病确诊病例。 若患儿出现任何神经系统并发症（如无菌性脑膜炎、脑炎、脑脊髓炎、急性弛缓性麻痹或自主神经系统功能失调）或心肺并发症（如肺水肿、肺出血或心肺功能衰竭），归类为手足口病重症患者，其余则为轻症病例。 研究人员针对2008 年1 月1 日-2012 年12 月31 日期间，上报给国家疾病控制与预防中心的手足口病病例中，调取临床、实验室和流行病学数据，按照年龄、病情严重程度、实验室证据情况以及感染肠道病毒类型进行分层，分析所纳入病例资料的气候、地域和人口基本资料统计信息。 研究共纳入7200092 例手足口病登记信息，2010-2012 年期间该病年发病率为1.2 例/1000 人- 年；其中，267942 例（3.7%）为经实验室证据确诊病例，2457 例（0.03%）死亡。
手足口接种告知书 Document number：WTWYT-WYWY-BTGTT-YTTYU-
肠道病毒71型灭活疫苗接种通知 【疾病简介】手、足、口疾病是由肠道病毒引起的一种急性传染病，发病对象多为5岁及其以下儿童。主要经密切接触和消化道传播、也可以经呼吸道飞沫、咳嗽、打喷嚏传播；接触患者口鼻分泌物、皮肤或粘膜疱疹液及被污染的手及物品等方式也能实现传播。患儿主要表现口痛、厌食、低热、手、足、口腔等部位出现小疱疹或小溃疡。对患儿难以做到早期诊断，医院检查确诊时间较长；重症抢救花费高。多数患儿可以治愈，少数重症患儿可出现神经系统感染引起的神经源性肺水肿、心肺功能衰竭、无菌性脑膜脑炎等严重神经系统疾病，预后差，病死率较高。 肠道病毒71型（EV71）和柯萨奇病毒A组16型（CoxA16）是引起我国大陆手足口病最常见的病毒。其中肠道病毒71型（EV71）为我国病死率最高的元凶，可导致80%的重症病例、93%的死亡病例。 EV71型肠道病毒灭活疫苗疫接种2剂后，可预防由EV71感染引起的任何程度手足口病保护率达到%；预防重症手足口病的保护率为%。同其它疫苗一样，接种本疫苗的人群不一定产生100%的保护效果；不能预防其他肠道病毒感染所致的手足口病。本疫苗为灭活疫苗，接种后不会引起EV71型病毒引起的手足口病。为了您孩子的健康成长，请您咨询当地预防接种门诊就近及时接种疫苗。 【接种对象】6月龄-5岁的EV71病毒易感儿童。 【免疫程序和剂量】基础免疫为2剂次，2剂次接种间隔1个月；每剂次。 【使用方法】注射前须摇匀，上臂三角肌肌内注射。 【不良反应】全身反应多为发热，局部可有疼痛、发红、肿胀、硬结。其他罕见不良反应，根据病情及时送医院对症治疗。 【注意事项】 （1）对本品中的活性物质、任何非活性物质或制备工艺中使用的物质，包括辅料、甲醛以及硫酸卡那霉素过敏者。 （2）发热、急性疾病期患者。 （3）严重慢性疾病、过敏体质者禁用。 （4）接种疫苗后，须在接种门诊观察30分钟后离开。如有不适请及时咨询接种医生。 【接种时间】年月日至年月日 【接种地点】乡（镇）卫生院接种门诊。 【咨询电话】.
手足口病相关知识考试试题及答案 1.引起手足口病的Cox Al6属于哪一病毒科： A. 大RNA病毒科 B. 小RNA病毒科 C. DNA病毒科 D. 黄病毒科 2.手足口病患儿出现呼吸功能障碍时，及时使用正压机械通气，建议小儿患者呼吸机初调参数中，吸入氧浓度为： A. 80%～100% B. 60%～80% C. 40%～60% D. 20%～40 3.具有以下哪些特征的患者有可能在短期内发展为危重病例： A. 年龄小于3岁或持续高热不退 B. 呼吸、心率明显增快或末梢循环不良 C. 高血糖、高血压或低血压 D. 以上皆是 4.引起手足口病的柯萨奇病毒中，以哪一型最为常见： A. Cox A4型 B. Cox A5型 C. Cox Al6型
D. Cox Al0型 5.引起手足口病的肠道病毒是： A. 肠道病毒71型 B. A组柯萨奇病毒 C. 埃可病毒的某些血清型 D. 以上皆是 6.关于手足口病的住院指征，以下说法错误的是： A. 出现精神差/嗜睡、易惊、烦躁不安 B. 出现疱疹性咽峡炎，外周血白细胞计数增高 C. 面色苍白、心率增快、末梢循环不良 D. 呼吸浅促或胸片提示肺水肿、肺炎 7.手足口病在发热的同时往往会伴有发疹，发疹的部位为： A. 口腔粘膜部 B. 手、足部 C. 臀部 D. 以上皆可 8.自2008年5月2日起，手足口病纳入哪类传染病管理： A. 甲类 B. 乙类 C. 丙类 D. 丁类 9.手足口病通常以哪段时间传染性最强：
A. 发病前1周内 B. 发病后1周内 C. 发病后2周 D. 发病后1月内 10.手足口病的主要临床特征为： A. 发热和手、足、口腔等部位的皮疹或疱疹 B. 呼吸道感染 C. 急性弛缓性麻痹 D. 无菌性脑膜炎 答案B A A C A B D C A A 11.对于少数手足口病的重症病例最终可出现： A. 脑炎、脑脊髓炎、脑膜炎 B. 肺水肿 C. 循环衰竭 D. 以上皆可 12.手足口病重症病例血糖常表现为： A. 升高 B. 降低 C. 不变 D. 不确定 13.关于引起手足口病的肠道病毒的抵抗力，以下说法错误的是： A. 适合在湿、热的环境下生存与传播
手足口病病原学及其诊断研究进展 手足口病是一种儿童常见传染病，该病播散快、流行性强，可在短时间内造成大规模流行，严重威胁儿童的身体健康。2008年5月2日，我国卫生部正式将手足口病列入传染病防治法规定的丙类传染病进行管理。引起手足口病的肠道病毒有很多种，并且不同病毒感染所致手足口病的疾病过程不同，早期发现手足口病尤其是重症病例，并给予积极综合处理是治疗成功的关键，因此，快速、特异的病原学诊断显得尤为重要，在此对手足口病病原组成及病原学诊断方法等研究进展进行简要概述。 标签：手足口病；肠道病毒；病原学诊断 手足口病（Hand，foot and mouth disease，HFMD）是一种由多种肠道病毒引起的急性传染病，多发生于儿童，尤其是4倍升高，可为实验室诊断病例[26]。但病毒颗粒的完整性、抗血清滴度的强弱、宿主细胞的敏感性等各因素的变化都会影响其结果的准确性，而且整个实验需早期感染血清和恢复期血清判断实验结果，所需时间较长，故不适用于早期快速诊断，同时对检测人员技术要求较高，不适用于临床检测，多用于流行病学研究。ELISA是利用酶标记抗体后仍能与相应的抗原形成免疫复合物的原理，经底物显色后可观察结果，包括间接法、双抗体夹心法、双抗原夹心法、捕获法和生物素亲和素法、膜酶免疫试验和微孔腊免疫试验、竞争性抑制等多种方法。利用ELISA捕捉法或间接法检测早期患者血清中的IgM和IgG抗体，是常用的手段。ELISA法相对而言简便、快速，不需要专业的技术人员，且对实验室的要求也不高，但是ELISA法的敏感性低于PCR 法。 2.3分子生物学方法 2.3.1病原学诊断 2.3.1.1核酸杂交技术核酸杂交分为原位杂交（insitu hybridization）、斑点杂交（dot blot）、转印杂交（Southern blot、Northern blot）等。该技术是将同位素或生物素标记的探针与患者标本中提取的病毒RNA进行杂交，进行定性、定量分析，该技术的敏感性较高。 2.3.1.2 PCR方法PCR技术已成为诊断肠道病毒感染最常用的一种方法，是目前灵敏度最高的RNA检测技术。PCR方法可分为RT-PCR、实时荧光定量PCR （real-time fluorescent quantitative PCR，FQ-PCR）、TaqMan荧光定量RT-PCR、半套式RT-PCR、巢式PCR、半巢式PCR法等。RT-PCR法是以RNA为模板逆转录成互补DNA（cDNA），再以该链为模板进行PCR反应，可检测出单个细胞中<10个拷贝的特异的RNA，该法克服了病毒分离培养和血清学方法繁杂耗时的缺点，可以在病毒流行期间同时处理大量标本，已成为肠道病毒感染快速诊断的重要手段。
手足口病疫苗项目 立项报告 一、项目名称 项目名称：手足口病疫苗项目 项目性质：新建 项目联系人：莫xx 二、公司简介 展望未来，公司将围绕企业发展目标的实现，在“梦想、责任、忠诚、一流”核心价值观的指引下，围绕业务体系、管控体系和人才队伍体系重塑，推动体制机制改革和管理及业务模式的创新，加强团队能力建设，提升核心竞争力，努力把公司打造成为国内一流的供应链管理平台。 公司始终坚持“人本、诚信、创新、共赢”的经营理念，以“市场为导向、顾客为中心”的企业服务宗旨，竭诚为国内外客户提供优质产品和一流服务，欢迎各界人士光临指导和洽谈业务。
面对宏观经济增速放缓、结构调整的新常态，公司在企业法人治理机构、企业文化、质量管理体系等方面着力探索，提升企业综合实力，配合产业供给侧结构改革。同时，公司注重履行社会责任所带来的发展机遇，积极践行“责任、人本、和谐、感恩”的核心价值观。多年来，公司一直坚持坚持以诚信经营来赢得信任。 主要经济指标一览表
三、项目提出的理由 手足口病是由肠道病毒引起的传染病，引发手足口病的肠道病毒有20多种（型），其中以柯萨奇病毒A16型（CoxA16）和肠道病毒71型（EV71）最为常见。多发生于5岁以下儿童，表现口痛、厌食、低热、手、足、口腔等部位出现小疱疹或小溃疡，多数患儿一周左右自愈，少数患儿可引起心肌炎、肺水肿、无菌性脑膜脑炎等并发症。个别重症患儿病情发展快，导致死亡。目前缺乏有效治疗药物主要对症治疗。 2019年中国手足口病发病数191.9万例，死亡20人；2020年1-11月中国手足口病发病数43.78万例，死亡3人。
2019年中国手足口病发病率及死亡率均有下降，2019年中国手足口病发病率137.40（1/100000），死亡率0.0014（1/100000）。 2018年中国手足口病疫苗（EV71疫苗）批签发量3005.24万（支/瓶/袋），是2017年的2倍多，达到近年来最高值；2019年中国手足口病疫苗（EV71疫苗）批签发量1885.05万（支/瓶/袋），比上年减少1120.19万（支/瓶/袋）；2020年中国手足口病疫苗（EV71疫苗）批签发量1551.35万（支/瓶/袋），比上年减少333.7万（支/瓶/袋）。 2019年中国手足口病疫苗（EV71疫苗）批签发量1885.05万（支/瓶/袋），其中：肠道病毒71型灭活疫苗(Vero细胞)批签发量 921.28万（支/瓶/袋），占比49%；肠道病毒71型灭活疫苗(人二倍体细胞)批签发量963.77万（支/瓶/袋），占比51%。 2020年中国手足口病疫苗（EV71疫苗）批签发量1551.35万（支/瓶/袋），其中：肠道病毒71型灭活疫苗(Vero细胞)批签发量 853.81万（支/瓶/袋），占比55%；肠道病毒71型灭活疫苗(人二倍体细胞)批签发量697.54万（支/瓶/袋），占比45%。
手足口病培训试题 科室： ______________ 姓名：_________________________ 分数：_____________________ 一、填空题（每题3分，共15分） 1、手足口病是由________________________ 引起的世界范围广泛流行的常见传染病之一。 2、能有效预防控制手足口病的关键是_______________________________________________ 。 3、手足口病的传染源是_________________________ 和 _______________________________ 。 4、潜伏期一般________________________ 天，没有明显的前驱症状，多数病人突然起病。 5、手足口病的四不特征是指_______________________________________________________ 。 二、选择题（每题3分，共45分） 1、下面哪种病毒不能引起手足口病？（） A、小RNA病毒科 B、肠道病毒属的柯萨奇病毒 C、埃可病毒 D、痢疾杆菌 2、临床诊断为手足口病后，应于几小时内进行网络直报？（） A、6小时 B 、12小时C 、24小时D、48小时 3、手足口病的传染源，下面哪项不是？（） A、患者 B、隐性感染者 C、健康携带者 D、牲畜 4、手足口病哪个年龄组发病率高（） A、w 3 岁 B、3-7 岁 C、7-14 岁 D、14 岁以上 5、手足口病属于《传染病防治法》中的哪类传染病？（） A、不属于法定传染病 B、甲类 C、乙类 D、丙类 &手足口病重症病例出现的肺水肿属于（） A.心源性肺水肿 B.肾源性肺水肿 C.神经源性肺水肿 D.高原性肺水肿 7、手足口病主要可通过哪些途径传播（） A、呼吸道传播 B、消化道传播 C、泌物密切接触传播 D、以上皆是 8、关于引起手足口病的肠道病毒理化性质，以下说法错误的是（） A、50。C高温会失去活性 B 、75%酒精，5%来苏对肠道病毒没有作用 C、对紫外线和干燥有较强的抵抗力 D、耐酸，在PH3.5仍然稳定 9、对于手足口病例，下列哪种标本核酸检测阳性率最高（）A咽分泌物 B 脑脊液C 血液D 尿液 10、下列手足口病的描述哪项是错误的（） A发热，体温可达38度以上B 口腔粘膜、手、足和臀部出现斑丘疹、疱疹
手足口病防治知识 手足口病是肠道病毒引起的常见传染病之一，多发于5岁以下的婴幼儿，可引起发热和手足、口腔等部位的皮疹、溃疡，个别患者可引起心肌炎、肺水肿、无菌性脑膜炎等致病性并发症。可引发手足口病的肠道病毒有20多种。主要通过人群间的密切接触进行传播。患者咽喉分泌物及唾液中的病毒，可通过空气飞沫传播。唾液、疱疹液、粪便污染的手、毛巾、手绢、牙杯、玩具、食具、奶具以及床上用品内衣等，通过日常接触传播，亦可经口传播。与患者同一室最易感染。接触被病毒传染的水源，也可经口传播，并常造成流行。门诊交叉感染和口腔器械消毒不严也可造成传播。 所以我们要从以下几点做好预防： 一、在手足口病流行时，应做好环境卫生、食品卫生和个人卫生。饭前便后要洗手，预防病从口入，教室与休息室要每天开窗通风。 二、家长尽量少让孩子到拥挤公共场所，减少被污染机会。还要注意婴幼儿的营养、休息，避免日光暴晒，防止过度疲劳，降低机体抵抗力。 三、要做好疫情报告，及时发现病人，积极采取预防措施，防治疾病蔓延扩散。 四、发现疑似病人，及时送正规医院隔离治疗。为避免交叉感染应在家休养一周以上再入园学习。 五、对被污染的日常用品、食具等应消毒处理，患儿粪便及其他排泄物可和用3％漂白粉澄清液浸泡，衣物置阳光下暴晒，室内保持通风换气。 六、中草药具有清热解毒作用，如板蓝根、大青叶、金银花、贯众等具有一定效果，可用水煎服。在治疗期间，本病如无合并症，预后一般良好，多在一周痊愈。治疗原则主要对症处理，可服用维生素B、C及清热解毒中萆药或抗病毒药物，有合并症病人可肌注丙种蛋白。 在患病期间，应加强患儿护理，做好口腔卫生，进食前后可用生理盐水或温开水漱口_，食物应以流质及半流质等无刺激性食品为宜。 因手足口病易合并心肌炎．脑炎，脑膜炎、弛缓性麻痹等，故患儿家长应及时带孩子到当地医疗机构就诊、复查。
肠道病毒71型疫苗的研发现状及进展（2012年12月20日） 肠道病毒71 型（Enterovirus 71，EV71）是手足口病（Hand foot mouth disease，HFMD）的主要病原体。近年来，HFMD 在中国已有多次暴发流行，主要感染人群为5 岁以下的婴幼儿，给公众健康带来了严重威胁。目前尚无有效的防控手段，研制疫苗成为控制HFMD 流行的唯一有效措施。本文就EV71 疫苗研发的必要性、可行性、研发的难点及研发进展作一综述。 1. EV71 疫苗研发的必要性 1. 1 EV71 感染引起HFMD 流行的严重性：自1969年最早在美国分离出EV71 以来，相继在澳大利亚、日本、巴西、荷兰、马来西亚、中国台湾［1-8］等国家或地区报道了EV71 感染引起的HFMD 流行。大量研究均表明，EV71 感染为导致严重及死亡HFMD 病例的主要病原体，而其他常见的肠病毒血清型如CA16、CA4、CA10、CB3 和CA6 等引起的HFMD床症状较轻。1998 年，中国台湾共发生129 106 例HFMD，其中严重病例405 例，死亡78 例；其后在2000 年发生严重病例291 例，死亡41 例；2002 年发生严重病例389 例，死亡55 例［9］。我国大陆地区近几年HFMD 呈持续流行态势：2008 年，安徽、山东等地区共报告病例数489 073 例，其中重症1 165 例，占报告病例总数的0. 24％，病死126 例，病死率为0. 03％；2009 年，河南、安徽、山东等地HFMD 仍呈高流行态势，全年大陆地区共报告病例数1 155 603 例，重症病例14 214 例，占1. 23％，病死354 例，病死率为0. 03％，其中5 岁以下儿童占死亡病例的93. 09％。 2010 年1 ～4 月间，已报告HFMD 发病数427 278例，其中死亡260 例，均呈明显升高趋势。根据中国疾病预防控制中心的研究，HFMD 重症病例中81. 59％、死亡病例中96. 43％是由EV71 引起的。目前，在我国发生的HFMD 中，EV71 与CA16 感染呈交替或共同流行趋势。2007 北京市报告的8 起HFMD 疫情中，6 起由CA16 引起，2 起为EV71 感染［10］。目前，HFMD 的流行已成为我国大陆、台湾地区以及东南亚国家的重大公共卫生问题之一，造成了巨大的社会负担。 1. 2 疫苗接种是控制HFMD 流行特别是严重和死亡病例发生率的唯一有效手段：HFMD 的传播途径除主要的粪-口传播外，可能还存在呼吸道飞沫传播等其他途径。中国台湾的研究认为，低龄、2 个以上儿童家庭、居住在农村等为HFMD 的主要危险因素［11］。目前，针对HFMD 疫情常采取常规的隔离传染源、切断传播途径的预防措施，但往往难以控制该病的流行。由于感染人群主要为儿童，特别是危重病例起病急、病程进展迅速、病死率高及预后可能产生神经系统发育迟缓以及认知功能减退等后遗症等，危害十分严重，易引起社会的恐慌。在临床上由于对HFMD 的发病机制尚无明确认识，目前尚无有效的治疗药物和手段，因此，研制安全、有效的HFMD 疫苗（EV71 疫苗和／或CA16 疫苗）已成为防控HFMD、降低严重病例和死亡病例发生率的关键。 2. EV71 疫苗研发的可行性 2. 1 人群感染后产生的EV71 中和抗体可有效预防EV71 的再次感染：对HFMD 发病人群的血清流行病学调查资料显示，人群感染后产生的EV71 中和抗体可有效预防EV71 的再次感染。EV71 中和抗体水平与发病率特别是严重病例和死亡病例发生率成反比，即抗体水平低的人群（3 岁以下）发病率和死亡率均较高。人群中EV71 中和抗体阳性率在1 岁前水平低（＜20％），2 ～3 岁时迅速升高（60％～80％）， 并维持至15 岁左右，其后阳性率和抗体滴度下降，成人的抗体阳性率约为50％［12-13］。中国台湾对HFMD 流行前后人群抗体水平的检测结果表明，婴幼儿严重病例和死亡病例数与流行前EV71 中和抗体阳性率成反比。流行后发病最多的年龄组（3 岁以下）保护性抗体阳性率明显升高［14］。母传抗体可保护婴儿免受EV71 感染，但研究表明，EV71 母传抗体下降迅速，2 月龄时抗体阳性率约为50％；6 ～7 月龄时传抗体基本消失，与临床上3 月龄后即有HFMD 发生的报道基本一致［15］。 2. 2 EV71 疫苗免疫动物诱导的EV71 中和抗体的动物实验保护效果：大量研究表明，EV71 感染或疫苗免疫动物后产生的抗体具有病毒中和活性［16-19］；中和抗体在体外与EV71 中和后，可减少或消除毒株攻击乳鼠后的致病性；在应用致死剂量毒株攻击乳鼠后的不同时间内被动免疫EV71 中和抗体，免疫剂量不同，可使乳鼠获得不同的保护效果［19-20］；EV71 疫苗免疫母鼠后，母传抗体可对经毒株攻击
“手足口”疫苗有没有必要接种 手足口病是一种婴儿及儿童常见感染性疾病，主要发病的人群在5岁以下儿童，特别是1-2岁这个阶段发病率最高。其特征为发热、痛性口腔溃疡、手足、臀部出现疱疹。手足口病可由多种肠道病毒引起，包括肠道病毒71型（EV71）、柯萨奇A组16型（CA16）、艾柯病毒、脊髓灰质炎病毒（有疫苗可以保护）等。其中，CA16是引起手足口病的最常见病毒，通常导致较轻的自限性疾病（自愈），很少出现并发症。因此，绝大多数手足口感染（或者疱疹性咽峡炎。注：同样的病毒感染也可能引起疱疹性咽峡炎）都只是“小病”，都会在一周左右自愈。在幼儿园里几乎每年春夏季、甚至秋季都会有一波手足口的流行，在澳洲也是这样。一到季节，我和周围的朋友几乎都会收到了幼儿园的手足口流行通知，并给家长发相关的科普。之前有一次，妞所在的幼儿园还号召父母作为志愿者帮忙对幼儿园的玩具、家具等进行消毒，以尽可能地减少病毒传播。总体上，肠道病毒71（EV71）引起的手足口感染只占到所有手足口病例的比例较小。但每年、各地的流行情况不同，EV71感染可能在局部地区呈现爆发趋势（比如在2008年的安徽阜阳爆发就和EV71相关，此次手足口爆发的重症率达到了5.8%，远高于2008-2015年全国统计数据中的0.94%）。婴幼儿感染上EV71病毒，常引发严重并发症甚至死亡。年龄越小，越容易出现重症和死亡。EV71疫苗目前有三种手足口疫苗，一种是北京科兴生物制品有限公司的EV71疫苗，一种是昆明中国医学科学院的EV71疫苗，一种是国药中生生物技术研究院有限公司和
武汉生物制品研究所有限责任公司的。疫苗的针对EV71感染的保护效果都非常好。EV71疫苗的有效性北京科兴生物制品有限公司的EV71疫苗疫苗12个月的随访发现对所有的EV71感染（包括由EV71病毒感染导致的手足口和疱疹性咽峡炎）的总体保护率为88%，昆明中国医学科学院的EV71疫苗在11个月的随访中发现其对EV71引起的手足口预防的有效率为97.4%。国药中生生物和武汉生物制品研究所的EV71疫苗对EV71感染所致手足口病的保护率为90%，对EV71相关的其他疾病的保护率为80.4%。EV71疫苗的安全性北京科兴生物制品有限公司的EV71疫苗安全性报告：2012年，有超过1万名的婴幼儿参加了手足口疫苗的大型临床试验，约一半接种了真正的疫苗，一半采用安慰剂（父母并不知道孩子接种的是疫苗还是安慰剂）。研究人员随访并调查接种后的不良反应及原因，结果发现，父母报告的严重“副作用”在疫苗组5例（4例感染和1例肠胃失调），安慰剂组6例（4例感染和1例肠胃失调1例接种处的反应）。接种后出现3级以上副作用的概率，如腹泻发烧接种处红肿疼痛等，疫苗组3%，安慰剂组3.1%。由此可见，该疫苗是很安全的，没有发现接种疫苗会让孩子更容易“生病”。昆明中国医学科学院的EV71疫苗的安全性报告：有约1万2千名婴幼儿纳入随机双盲对照试验，约一半接种了真正的疫苗，一半采用安慰剂（父母并不知道孩子接种的是疫苗还是安慰剂）。父母报告的严重副反应，疫苗组68例，安慰剂组125例；接种7天内的副反应报告率分别为48.6%和42.9%，包括发烧、腹泻、头晕、呕吐和接种部位的红肿疼痛等。
手足口病防治知识培训材料 1．手足口病的流行特性 手足口病流行无明显的地区性，是全球性传染病。一年四季均可发病，以夏秋季多见。该病流行期间，可发生幼儿园和托儿所集体感染和家庭聚集发病现象。 2．什么是手足口病? 手足口病是由(肠道病毒EV71型和A组柯萨奇病毒、埃可病毒)等多种肠道病毒引起的常见传染病。 手足口病≠肠道病毒EV71，肠道病毒EV71只是引起手足口病的其中的一种病毒。3．手足口病的的症状? 以发热和手、足、口、臀部四个部位的皮疹或疱疹为主要特征。部分患儿可伴有咳嗽、流涕、食欲不振、恶心、呕吐和头疼等症状。皮疹不像蚊虫咬、不像药物疹、不像口唇牙龈疱疹、不像水痘所以又称四不像；疱疹具有不痛、不痒、不结痂、不结疤的四不特征。手、足、口病症状在同一患者不一定全部出现。 4．手足口病严重吗？ 大多数患者症状轻微，约一周左右具有自愈的倾向。少数患者可并发无菌性脑膜炎、肺水肿和心肌炎、急性弛缓性麻痹等，重症患儿病情进展快，易发生死亡。 5．哪些人容易感染手足口病？ 人是唯一宿主，普遍易感，以婴幼儿发病为主。≤3岁年龄组发病率最高。少年儿童和成人感染后多不发病，但能够传播病毒。 6．哪些消毒剂对EV71肠道病毒有效? 75%酒精和5%来苏不能将其灭活，但对紫外线及干燥敏感。各种氧化剂(高锰酸钾、漂白粉等)、碘酒都能灭活病毒。病毒在50℃可被迅速灭活。 7．手足口病的主要传播途径？ （1）经（接触被患者粪便污染的物品，病从口入）粪-口传播; （2）呼吸道飞沫（近距离飞沫）传播; （3）经接触病人皮肤、粘膜泡疹液而感染。 8．预防控制措施 手足口病传播途径多，婴幼儿和儿童普遍易感。做好儿童个人、家庭和托幼机构的卫生是预防本病感染的关键。 幼儿园预防控制措施 1. 教室和宿舍等场所要保持良好通风； 2. 每日对不可移动的共用物品、游玩设施进行清洗消毒； 3. 衣被及其它日常用品和玩具要勤晒太阳； 4. 饭前便后要洗手，预防病从口入； 5. 保持充足的睡眠，提高儿童的抗病能力； 6. 落实晨检制度，发现有发热、皮疹的孩子，要立即要求家长带小孩去医院就诊； 7. 患儿增多时，要及时向卫生和教育部门报告。 培训人员：本园全体教师 主讲：班良伟 培训时间：2014年5月8日
? 文献综述 ? 425 一天内一个分析师多次注射准备好的样品的接近程度。分析重复性：由一日一个分析师在指定的条件下多次测量（制备）样品的相对标准偏差接近程度。中间精密度：原名称为耐用性，是在各种正常试验条件下获得相同的材料分析结果的变异程度。这包括不同的分析师在不同日子，在不同环境条件下或不同成分变化的常规变化，以及各种变异对检测结果的影响。重现性：重现性表示实验室间的精密度。 2.3 范围：是分析物线性决定的水平上限和下限之间的间隔，在测定试验条件下证明精确度，准确性和线性。展示其准确度和精确度极端的显示范围。 2.4 线性：一个检测的线性度，实验技术会产生一个在给定的范围内物质的浓度值比例。线性确定样品分析得到的测试结果与分析物浓度的方法称范围横跨数学处理。处理是一个测试结果与分析物浓度的最小二乘法计算回归直线。线性回归线的斜率方差相关系数用R 表示，Y 轴截距是一种潜在的检测偏差的措施。 2.5 特异性/选择性：检测的选择性或特异性是其精确测量和具体的分析物检测中存在的组成部分，预计在样品基质中的能力。本准则的评估可以衡量的杂质、降解产品、或其他相关的待测样品基质中可能引入的偏差程度。 2.6 极限定量：定量限是最低的定量检测浓度，在准确性和精度可接受的程度内可以量化定义的实验条件下的样品中的待测物浓度；检测限：检测限是一个可以被检测的样品分析物的最低浓度；短期样品稳定性：是一个典型的检测样品样本储存条件的有效性的措施。它是衡量被评估过一段时间定义的存储条件下分析物的稳定性。可向一个或多个稳定的指示评估提供一个稳定的保证。 2.7 稳定性：是一个衡量检测能力、方法参数的变化情况，这可能是常规性能检测过程中遇到的影响。这些变化幅度进行测试需要精密仪器设置（如流速、检测波长等）、流动相和样品制备或其他典型的变化范围[3]。3 分析方法转移 分析方法转移是转移合乎标准的实验室使用的分析测试方法或操作过程。合格的转移是保证接收实验室完全能够产生可靠的结果[4] ，相当于发送实验室结果。 3.1 方法转移途径：①对比测试：最常用的方法，产生的数据与一组预定的验收标准相比；②两个实验室之间的合作验证：接收实验室参与的方法验证，但必须确定产生验证参数是由两个实验室产生的或对其挑战。一般两个实验室产生的数据矩阵总结了试验系统适用性，分析师、分析日期和仪器仪表的适用性；③全部或部分的方法验证：重复的方法验证，完全或部分；④转让豁免（正式确认遗漏）：判断为什么没有必要做方法转移。例如，实验室已经测试的产品。 3.2 改进方法转移战略：①将知识融入整体转让过程中；②构建成研发和Q C 整体所有权的方法发展和方法转移；③共同拥有的、双向的、无缝的方法转移；④Q C 投入研发与开发方法；⑤研发与质量控制部共同验证方法；⑥验证过程中使Q C 更有资格；⑦必要时质量控制部变更/修改方法和培训新分析师。 3.3 分析方法转移总结：①知识转移是一个成功的关键要素，由此可无缝隙和减少周期时间；②通过整个市场形象的发展过程看，知识是由研发和Q C 合作的最好收获；③需要研发和Q C 之间的协议来确定合作性质；④科学家和管理人员都需要有性能指标，以确保协议的履行；⑤该协议应定期评估和优化，以满足组织的需求。 如今，全球已有 130 多个国家/地区采用 USP 标准。作为研发部门人员，必须熟练通过网络在线使用USP [5]，查询最新药品的研发进程和各论情况。在此和大家分享我的学习所得，希望大家共同学习、共同进步，为了天士力的明天更加美好而努力！参考文献 [1] E uropean Directorate for the Q uality of Medicine&HealthCare. E uropean Pharmacopoeia5.0.2004. [2] 王鹏,宋宗华,李清,等.中药化学成分定量分析方法学验证中精 密度和准确度的探讨[J].中国药品标准,2010,11(3):191-195.[3] 成海平.指导原则解读系列专题(七) 化学药物质量控制分析方 法验证的原则和要求[J].中国新药杂志,2009,18(8):688-689.[4] 梁毅.欧美药物进口注册文件中的分析方法验证[J].医药工程设 计,2007,28(5):34-36. [5] 霍秀敏.化学药物分析方法验证的内容和评价[J].中国新药杂 志,2009,18(10):883-886. 手足口病的临床辨证治疗研究进展 潘俊文 （广西北流市中医院，广西 北流 537400） 【摘要】手足口病作为婴幼儿常见的急性传染病之一，正确及时的治疗对于降低其致残率有着重要的作用。目前西医没有特效的治疗用药，针对这种现状，更加凸显出中医药辨证治疗灵活性、有效性和针对性的优势，继承和发扬中医药治疗的优势和特色对于提高手足口病的临床疗效至关重要。本文总结了近年来中医药辨证治疗手足口病的进展，以飨读者。【关键词】手足口病；婴幼儿；辨证论治；研究进展 中图分类号：R725.1 文献标识码：A 文章编号：1671-8194（2013）04-0425-03 手足口病( Hand-food-mouth disease ，HFMD)又称为手足口综合征或者夏季疱疹综合征，主要是由柯萨奇病毒 A16(co x sackievirus 16，Co x A16)和肠道病毒 71(enterovirus71，E V71)引起的婴幼儿常见传染病之一，以秋冬季节发病为高峰，临床以发热和手、足、口腔及臀部等部位的皮疹、溃疡为特征，大多数患儿的症状轻微，5~7d 即可自愈，少数患者可引起心肌炎、循环障碍、神经源性肺水肿、无菌性脑膜脑炎等严重并发症，个别患儿可以发生死亡。全世界均有此病流行 的报道，我国自1981年上海首发以来，在2008年经历一次较大规模的严重流行，引起了各级政府与医务工作者的重视，在当年被正式列为丙类传染病范畴，进行法定传染病管理。飞沫经呼吸道传播是手足口病的主要传播途径[1]，其他还可以通过消化道和密切接触等途径传播。西医迄今没有特效的药物，中医根据患儿不同阶段的病情特点，合理辨证，取得一定的临床疗效，现将近年来本病相关的辨证论证经验综述如下。