?综 述?
氯吡格雷抵抗基因多态性的研究现状
唐晓芳1 综述 袁晋青2 审校
(1.北京协和医学院 中国医学科学院 北京阜外心血管病医院, 北京 100037; 2.中国医学科学院 北京协和医学院 北京阜外心血管病医院, 北京 100037)
Advances i n Research i n C lop i dogrel Resist an t Geneti c Poly m orph is m s
T ANG Xiao2fang1, Y UAN J in2qing2
(1.D epart m ent of Cardiology,Cardiovascular Institute&Fuw ai Hospital,Chinese A cade m y of M edical Science&Peking U nion M edical Col2 lege, B eijing 100037, China; 2.D epart m ent of Cardiology,Cardiovascular Institute&Fuw ai Hospital,Peking U nion M edical College& Chinese A cade m y of M edical Science, B eijing 100037, China)
文章编号:100423934(2010)022******* 中图分类号:R973.2 文献标识码:A
DO I:10.3969/j.issn.100423934.2010.02.006
摘要: 氯吡格雷是目前广泛应用的抗血小板药物,其对血小板的抑制具有个体差异性。近来氯吡格雷抵抗受到了越来越多的关注,它是指那些接受了标准的抗血小板治疗的病人仍然发生不良的心血管事件。氯吡格雷抵抗可能的机制是多方面的,主要有P2Y12受体、CYP3A及CYP2C的基因多态性,药物吸收及活性代谢物清除的个体差异、血小板高反应性等。目前对其还缺乏统一的认识,现就影响氯吡格雷抵抗基因多态性的研究做一综述。
关键词: 氯吡格雷;氯吡格雷抵抗;基因多态性
Abstract: Cl op idogrel is a widely used anti p latelet aggregati on drug.However,cl op idogrel2induced p latelet inhibiti on is patient2s pe2 cific;the benefits of using cl op idogrel are not guaranteed.Additi onally,there is currently no consensus as t o what exactly constitutes cl op i2 dogrel resistance.The p resence of cl op idogrel resistance indicates that cardi ovascular events can still occur in patients taking standard dose cl op idogrel therapy.The inter2patient variability in cl op idogrel res ponse has many possible fact ors.Potential mechanis m s include:genetic poly mor phis m s of the P2Y12recep t or,CYP3A s,and of the CYP2C19,variable abs or p ti on of the p r odrug,clearance of the active metabolite, or high p latelet sensitivity.This article discusses currently available evidence surr ounding the genetic poly mor phis m s of cl op idogrel resist2 ance.
Key words: cl op idogrel;cl op idogrel resistance;poly mor phis m s
氯吡格雷(cl op idogrel)是继阿司匹林(as p irin)之后一个重要的噻吩并吡啶类抗血小板药物。氯吡格雷和阿司匹林是目前急性冠脉综合征的常规用药。两者合用也是目前经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous cor onary interventi on,PC I)后的常规用药,可较大降低术后心血管事件的再发率[1]。然而氯吡格雷抗血小板的效果在患者与患者之间存在差异性和不可预测性。近年来,大量实验室研究和临床实践结果表明,氯吡格雷用于部分病人时其抗血小板作用降低或无抗血小板作用。该现象称为氯吡格雷抵抗(cl op idogrel re2 sistance)。氯吡格雷抵抗的患者发生动脉血栓事件风险更大,这一现象已受到心血管病专家的充分重视。目前很多学者在研究氯吡格雷抵抗的发生机制,尤其是相关基因多态性研究,希望能为患者的个体化治疗提供帮助。
1 氯吡格雷抵抗的定义和影响因素
尽管氯吡格雷的抗血小板疗效已得到公认,但接受氯吡格雷治疗的过程中,仍有1%～3%的患者发生亚急性支架内血栓[2],血栓事件发生者致死性心血管疾病的发生率仍然处于高水平。目前已经有很多基础及临床研究证实氯吡格雷抵抗的存在。但是对于氯吡格雷抵抗国际上仍缺乏一致性的标准,在不同的研究中采用的标准都是经验性定义。Muller等[3]定义无反应即600mg负荷剂量氯吡格雷服用4h后对ADP诱导的血小板聚集的抑制较基线值降低10%,半反应为10%～29%,正常反应即抑制超过30%。Gurbel等[4]将其定义为用百分比计算血小板聚集,使用5μmol/L 的ADP作激动剂,基线值与使用氯吡格雷后最大血小板聚集的差值<10%定义为氯吡格雷抵抗。Barragan 等[5]将其定义为在治疗的任何时间内血小板反应性均>50%。目前国外研究多以基线水平与用药后血小板聚集度的绝对差值≤10%视为存在药物抵抗。
氯吡格雷抵抗的发生机制尚不完全清楚。其可能的机制是多方面的,主要有相关基因多态性,药物吸收及活性代谢物清除的个体差异、血小板高反应性等。Nguyen等[6]对此进行了总结,将其大致分为外部因素和内部因素。氯吡格雷抵抗的外部因素包括某些病人依从性差、氯吡格雷的生物利用度低、氯吡格雷使用剂
量过低、药物2药物相互作用使CYP450对氯吡格雷的代谢减慢等。药物2药物相互作用是引起氯吡格雷抵抗外在原因中最重要的因素。氯吡格雷抵抗的内部因素包括基因的多态性、血小板激活途径的变异等。基因的多态性是引起氯吡格雷抵抗内部因素中最重要的因素。
2 氯吡格雷抵抗的遗传因素
2.1 P2Y12基因的多态性
氯吡格雷的活性代谢产物选择性的、不可逆的与血小板膜表面一种ADP受体(P2Y12受体)结合,阻断ADP对腺苷酸环化酶的抑制作用,使与之耦联的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受体的纤维蛋白原结合位点不能暴露,使纤维蛋白原无法与GPⅡb/Ⅲa结合,并且阻断了由释放的ADP引起的血小板活化的扩增,从而不可逆的抑制血小板相互聚集。故ADP受体P2Y12基因的多态性,可以直接影响氯吡格雷的血小板抑制作用从而造成其抵抗。
Fontana等[7]在98名健康的受试者中进行P2Y12基因序列的变异性分析显示,其中占86%的单倍体是命名为H1的单倍体,占14%的单倍体为H2单倍体。研究者发现,H2单倍体携带者易于发生动脉粥样硬化性疾病,并且对氯吡格雷的治疗效应降低。Fontana 等[8]又进行了一个病例对照研究,发现H2单倍体携带者与外周动脉疾病的发生有关。而von Beckerath 等[9]研究则相反,H2携带者服用高剂量氯吡格雷(600mg)不影响氯吡格雷的抗血小板作用。但这是否由于其两倍普通负荷量的氯吡格雷消除了此基因型的作用,仍属未知。Ziegler等[10]也发现P2Y12基因变异增加外周动脉疾病患者服用氯吡格雷后的脑血管事件发生风险,携带至少一个34T变异的患者发生神经学事件(缺血性脑卒中和/或颈动脉血管重建术)的概率是只携带34C变异患者的4倍。但是,Angi olill o 等[11]未发现给予负荷剂量氯吡格雷的冠心病患者与P2Y12基因多态性有相关性。Cuisset等[12]研究发现在非ST段升高的急性冠脉综合征患者中P2Y12受体基因的T744c的多态性对氯吡格雷抵抗无影响。近来,B ierend等[13]发现P2Y12基因H2单倍体和(或) 34T>C位点的多态性并没有明显减弱抗血小板药物的抗栓效应,不过该研究的对象较局限,故尚需进一步的研究验证。
2.2 CYP450系统基因的多态性
氯吡格雷是一种前体药物,在体外是无活性的,口服后必须在体内经肝脏P4503A4代谢为有效活性产物才能发挥其抗血小板聚集的作用。目前已有30多种CYP3A4的变异被检出[14],基因的多态性使部分病人CYP3A4活性较高,而部分病人CYP3A4活性较低。CYP3A4活性较高的病人不易发生氯吡格雷抵抗,而CYP3A4活性较低的病人易发生氯吡格雷抵抗。Lau 等[15]研究表明CYP3A4活性与血小板聚集率成很好的负相关(P=0.033),通过增强CYP3A4活性的治疗可使对氯吡格雷抵抗者变为对氯吡格雷有反应者。Angi olill o等[16]分析了82名服用氯吡格雷的稳定冠心病患者CYP3A431B、CYP3A433、I V S7+258A>G、I V S7+894C>T和I V S10+12G>A等的基因多态性。研究结果表明CYP3A4I V S10+12A等位基因携带者在第一个24h服用负荷剂量的氯吡格雷,能够降低糖蛋白GPⅡb/Ⅲa的活化(P=0.025),增加其血小板抑制率(P=0.006),以及具有更好的药物反应性(P= 0.003)。故CYP3A4I V S10+12G>A基因多态性能调节服用氯吡格雷患者的血小板活化,并且可能是氯吡格雷反应产生个体差异性的原因。有些研究证明PC I术后患者虽使用负荷剂量(300mg)的氯吡格雷,但仍然有药物不良反应的发生,分析其关键原因是剂量不足。Cattaneo[17]研究发现虽然300mg负荷剂量的氯吡格雷是实施PC I术患者的标准负荷剂量,但是600mg负荷剂量能导致更早、更强、更稳定的血小板抑制功能。同时高负荷剂量的使用也能预防由于CYP3A4基因多态性导致的血小板抑制率的降低。
氯吡格雷的活化代谢需要CYP3A同工酶系统,包括CYP3A5。氯吡格雷和CYP3A抑制剂是否存在药物的相互作用目前的研究还存在争议,未达到共识。Suh等[18]研究了CYP3A5基因多态性在氯吡格雷与CYP3A抑制剂之间药物相互作用的影响。无CYP3A5基因表达子的人群比有CYP3A5基因表达子的人群更易于在氯吡格雷和CYP3A抑制剂之间发生药物的相互作用。通过多变量分析显示CYP3A5的基因多态性是氯吡格雷使用者动脉粥样硬化事件发生的预测指标之一。但是,S m ith等[19]研究发现P2Y12和CYP3A5普通的基因序列变异对病人间氯吡格雷治疗效果的个体差异性并不提供任何重大影响。
最近很多研究集中于CYP2C19基因的多态性。Hul ot等[20]研究发现在健康男性志愿者中CYP2Cl9缺失功能的等位基因与血小板对氯吡格雷的反应减弱有关,可能是氯吡格雷抵抗的原因之一。B randt等[21]的研究结果与上述Hul ot的结论一致。Frere等[22]研究了非ST段抬高急性冠脉综合征并服用氯吡格雷的患者,上述的结论仍然得到证实。Trenk等[23]研究了797位实施选择性冠脉支架置入术并随访1年的患者,检查CYP2C19681G>A基因多态性在氯吡格雷抵抗和心血管事件中所起的可能作用,结果发现携带至
少一个CYP2C1932等位基因的患者较未携带该基因者更易于发生较高的血小板聚集率及较低的氯吡格雷代谢率,并且与支架置入术后不良的临床后果有一定的相关性。Si m on等[24]研究发现在急性心肌梗死服用氯吡格雷的患者中,携带CYP2Cl9缺失功能等位基因的患者比未携带该基因的患者,有较高的继发性心血管事件风险。这一效应在那些接受PC I的患者中更加明显。Mega等[25]研究也发现服用氯吡格雷的患者,携带CYP2Cl9缺失功能等位基因的患者比未携带该基因的患者,有较低水平的氯吡格雷代谢率,并且减弱了氯吡格雷对血小板的抑制作用,有较高水平的心血管事件风险。Collet等[26]研究了259名年龄<45岁,发生了第一次心肌梗死并且使用氯吡格雷治疗的年轻患者,发现CYP2C1932基因可以作为心血管事件独立的预测因子,并且认为该基因是年轻患者预后的主要决定因素。但是目前该基因的研究还主要集中在欧美人群,并且其作用机制也尚需进一步的研究。同时由于没有直接的证据认为CYP2C19代谢酶与氯吡格雷生物转化有因果关系,故有一些研究不支持CYP2C19基因多态性与氯吡格雷抵抗有关。Fontana 等[27]得出的结论是在心血管门诊病人中,未发现CYP2C1932等位基因与氯吡格雷抵抗有相关性。目前有一种解释认为氯吡格雷抵抗应该存在其它真正因果关系的基因变异,而CYP2C19基因多态性可能仅仅是真正基因决定位点的一种相关表现形式。所以CYP2C19基因的多态性是否直接影响心血管事件风险还不得而知,需进一步的深入研究,而基因组相关研究可能会帮助解决这些问题。
另外,尽管目前有一些单基因的多态性和心血管事件关系的研究分析,但是共存基因多态性在缺血事件中的作用仍不是很清楚。因此把携带不同基因变异的病人进行分析可能可以帮助我们更好地理解接受氯吡格雷治疗的病人其复杂的遗传因素所造成的结果。Malek等[28]研究了105名接受PC I的急性冠脉综合征的患者,将其分为4组:7名P2Y12C等位基因和CYP2C19A等位基因的携带者;14名P2Y12T等位基因和CYP2C19A等位基因的携带者;17名P2Y12C 等位基因和CYP2C19G等位基因的携带者;67名P2Y12T等位基因和CYP2C19G等位基因的携带者。研究者的结论是共存基因多态性可能导致服用氯吡格雷患者血小板的持续激活活化,这就给急性冠脉综合征的患者带来更大的害处。
3 结论与展望
综上所述,氯吡格雷抵抗是一个临床已证实存在、临床医师必须面对和需要引起足够重视的现象。国际上目前尚没有氯吡格雷抵抗的统一标准和检测体系,因此需要进行更大人群的研究来澄清氯吡格雷抵抗的定义及建立合适的实验室检测方法,以期更早诊断出这类患者及减少该类患者不良心血管事件发生的风险。
氯吡格雷抵抗的机制还没有完全阐明,目前我们认为氯吡格雷抵抗的影响因素有临床、细胞和遗传因素3个方面。其中估计高达30%的血小板反应自然变异与遗传因素有关。而上述的遗传变异也意味着动脉粥样硬化和血小板源性并发症是环境和遗传因素综合作用的结果。在这种情况下,遗传变异对天然血小板反应途径的影响似乎也成为有效抗血小板治疗必不可少的靶点之一。目前,虽然研究了很多基因位点的多态性,但是同时考虑性别、种族、年龄以及用于定义氯吡格雷抵抗方法学等方面基因多态性的研究尚不是很多。上述影响因素需要在未来的研究中考虑进去,希望能够进一步帮助我们理解遗传因素是否可以部分解释氯吡格雷抵抗的现象。
氯吡格雷对血小板的抑制具有个体差异性,目前的研究资料还不足以直接说明患者使用该药物治疗和动脉血栓事件发生风险之间的临床意义。未来的方向可以通过检测识别上述提到的基因位点的多态性,来评估判断患者使用该药物治疗的有效性。这种方法有利于患者的个体化治疗并有利于降低心血管事件的发生风险。总之,相信不久的将来,随着人们对氯吡格雷抵抗认识的进一步深入,会找到氯吡格雷抵抗防治的有效方法,使更多的患者能够从中获益。
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收稿日期:2009209227 修回日期:2010202204
兰尼碱受体2调节及其与心律失常的关系3
林 琨 综述 王玉堂 审校
(中国人民解放总医院心脏内科, 北京 100853)
Rel a ti on sh i p Between RyR2and Arrhyth m i a
L I N Kun, WANG Yu2tang
(Cardiology of General Hospital of PLA, B eijing 100853, China)
文章编号:100423934(2010)022******* 中图分类号:R541.7 文献标识码:A
DO I:10.3969/j.issn.100423934.2010.02.007
摘要: 兰尼碱受体2是广泛存在于肌浆网上的Ca2+释放通道,受到多种因子的调节,兰尼碱受体2参与心肌细胞的兴奋2收缩耦联,兰尼碱受体2的结构或调节异常与心力衰竭及致死性心律失常的发生关系密切。现对兰尼碱受体2的结构、调节及其在心律失常中的作用机制作一阐述。
关键词: 兰尼碱受体2;心律失常
Abstract: Ryanodine recep t or2(RyR2)is one of three ryanodine recep t ors which act as channels for Ca2+release.RyR2is s pecific2 ally l ocated in the sarcop las m ic reticulu m(SR)of cardiac muscle cells,and contr ols the release of Ca2+.RyR2is modulated by multi p le fact ors.W hen RyR2becomes abnor mal,either in structure or in modulati on,heart failure and fatal arrhyth m ia result.I n this paper the structure,modulati on,and the r ole of RyR2in arrhyth m ia is revie wed.
Key words: RyR2;arrhyth m ia
心脏正常功能由心肌细胞的收缩与舒张来完成,而心肌细胞的收缩功能与Ca2+的释放密不可分。在心肌细胞的肌浆网中存在Ca2+释放通道———兰尼碱受体2(ryanodine recep t or type2,RyR
2
),开放的RyR
2
3作者简介:林琨,女,1977,在读博士,中国人民解放军总医院心内科,研究方向:心脏电生理 通讯作者:王玉堂,男,中国人民解放军总医院心内科,主任医师,教授
氯吡格雷抵抗的机制 2 环境因素 2.1药物相互作用 2.1.1 他汀类药物 关于他汀类药物对氯吡格雷的影响研究比较多，争议也比较多。Mach等的研究表明部分他汀类药物，包括辛伐他汀、氟伐他汀会对CYP3A4产生竞争性抑制，导致氯吡格雷活性产物浓度水平下降，降低其作用，但阿托伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀等却无明显影响31。Hong等进一步研究也表明，对ACS患者，合用阿托伐他汀10mg或40mg（低剂量与中等剂量）并不影响氯吡格雷作用效果32。但Trenk等的研究却发现辛伐他汀对氯吡格雷600mg 负荷剂量的作用效果无明显影响且不影响PCI临床疗效，当然，也有人认为这与氯吡格雷的负荷剂量有关9。同样，Zurn33、Shen34、Blagojevic35、Bhindi36等的研究均认为他汀类药物对氯吡格雷的作用没有明显的影响。有意思的是，Motovska等的队列研究甚至发现持续使用他汀类药物可以使氯吡格雷的抗血小板作用更加有效37。因此，他汀类药物与氯吡格雷疗效之间的关系可能不仅仅在于CYP3A4，还有其他复杂的机制需要进一步研究。 2.1.2 钙离子拮抗剂（CCBs） 近来研究认为CCBs可以通过CYP3A4对氯吡格雷活性产生影响。该研究包括二氢吡啶类、和非二氢吡啶类（地尔硫卓）CCBs，二氢吡啶类CCBs是CYP3A4的底物，而地尔硫卓则是CYP3A4的抑制剂，通过研究发现，服用CCBs的患者血小板活性指数明显高于不服用者，在调整其他因素前后，服用组临床终点事件发生率也明显高于不服用组。该研究证实CCBs可能会阻止氯吡格雷被代谢成活性形式，但因为实验结果的分析可能会被CCBs 适应症干扰，其临床相关性颇受质疑，需要进一步的前瞻性随机研究38。 2.1.3 质子泵抑制剂（PPIs） PPIs是通过抑制CYP2C19蛋白对氯吡格雷反应性产生影响，但影响结果不尽一致。Gilard等在一项随机、双盲研究中证实，同时服用奥美拉唑可以降低氯吡格雷的作用效果39，Ho等在一项回归性队列研究中发现同时服用氯吡格雷和PPIs的患者，在全因死亡率、因ACS再住院的的可能性要比单用氯吡格雷的患者明显增高，但该研究中主要使用的PPI是奥美拉唑，服用其他PPIs的例数较少40。然而，Siller-Matula等却发现，服用泮托拉唑或埃索拉唑与氯吡格雷作用下降无明显相关性41。在较近的一项大样本研究中，Juurlink等人发现，同时服用PPIs与90天内、1年内心肌梗死再发有关（泮托拉唑以及H2RA却是例外），但与任何时间的死亡发生率无明显相关性42。
硫酸氯吡格雷片说明书 产品名称硫酸氯吡格雷片 英文名称Clopidogrel Hydrogensulfate Tablets 用途分类心脑血管类/其它 主要成份 本品主要成分是硫酸氯吡格雷 用途预防和治疗因血小板高聚集状态引起的心脑及其它动脉的循环障碍疾病 用法用量 口服可与食物同服也可单独服用每日一次每次二片 产品说明【药理作用】本品为血小板聚集抑制剂能选择性地抑制ADP与血小板受体的结合随后抑制激活ADP与糖蛋白GPⅡb/Ⅲa复合物从而抑制血小板的聚集本品也可抑制非ADP引起的血小板聚集不影响磷酸二酯酶的活性本品通过不可逆地改变血小板ADP 受体使血小板的寿命受到影响 【不良反应】偶见胃肠道反应（如腹痛消化不良便秘或腹泻）皮疹皮肤粘膜出血罕见白细胞减少和粒细胞缺乏 【禁忌症】1 对本品成分过敏者禁用； 2 近期有活动性出血者（如消化性溃疡或颅内出血等）禁用 【注意事项】1 使用本品的病人需手术时应告知外科医生； 2 肝脏损伤、有出血倾向患者慎用； 3 由于对妊娠及哺乳期妇女没有足够的临床研究，对妊娠妇女只有在必须应用时才可应用。动物研究本品可进入乳汁，所以应以用药对哺乳期妇女的重要性来决定是否停止哺乳还是停药； 4 肾功能不全及老年患者使用本品时不需调整剂量； 5 儿科使用：尚没有儿童用药的安全性资料； 6 如急需逆转本品的药理作用可进行血小板输注。 【药物相互作用】1 阿斯匹林：本品增加阿斯匹林对胶原引起的血小板聚集的抑制效果长期合并用药的安全性无进一步的研究资料 2 肝素：健康志愿者研究表明本品与肝素无相互作用但合并用药时应小心 3 非甾体抗炎药（NSAIDs）：健康志愿者同时服用本品和萘普生胃肠潜血损失增加故本品与NSAIDs合用时应小心
一）抗血小板药 1、氯吡格雷的个体化治疗 氯吡格雷是目前应用最广泛的抗血小板凝集药物，临床患者存在较大的药效差异，美国食品药品监督管理局（FDA）于2010年3月12 日发布氯吡格雷与其相关的基因多态性对该药疗效的警示。 氯吡格雷为前体药，氯吡格雷经肠道转运体ABCB1转运入血，通过CYP2C19代谢转化为初步活性代谢物2-氧代-氯吡格雷，初步活性代谢物2-氧代-氯吡格雷主要经 PON 1转化为活性巯基衍生物，进而发挥抗血小板作用。随着大量研究表明，氯吡格雷的疗效与PON 1、CYP2C19*2、CYP2C19*3、ABCB1基因多态性有密切关系，氯吡格雷的出血风险与CYP2C19*17有着密切关系。 (1) 基于CYP2C19代谢型的个体化治疗 CPIC指南建议： 1)对于CYP2C19超快代谢型（UM）患者，可按照氯吡格雷说明书的推荐剂量和服用方法， 注意出血风险； 2)对于CYP2C19中间代谢型（IM）患者，增加氯吡格雷低反应性的风险。考虑换药，普 拉格雷不或更小程度上由CYP2C19代谢，但与氯吡格雷相比出血风险增加。或换用其 他替代治疗。 3)对于CYP2C19慢代谢型（PM）患者，增加氯吡格雷低反应性的风险。考虑换药，普拉 格雷不或更小程度上由CYP2C19代谢，但与氯吡格雷相比出血风险增加。或换用其他 替代治疗。 (2) 基于ABCB1代谢型的个体化治疗 转运体ABCB1基因的多态性，明显影响氯吡格雷的代谢。若其编码区第3435位从碱基C变为碱基T，则转运效率下降，生物利用度下降。带有ABCB1 3435TT者，心血管事件发生率为15.5%，比CC者10.7%高，HR为1.72。 因此，对于rs1045642位点TT基因型的患者，初始给药剂量和维持剂量均为双倍。(3) 基于PON1代谢型的个体化治疗 若PON1基因的第576位碱基G突变为A时，其水解2-oxo-clopidogrel生成活性巯基衍生物的能力降低，氯吡格雷抑制血小板的活性下降。 1)GG纯合，氯吡格雷活性代谢物水平高，血小板活性被抑制程度高，几乎无氯吡
氯毗格雷和华法林代谢相关基 因多态性检测及临床 检验通讯第60期 北京积水潭医院检验科主办2017年4月 氯吡格雷和华法林代谢相关基因多态性检测及 临床应用 一、概述 氯吡格雷是心血管疾病中广泛用于抗血小板的药物。多项研究表明，CYP2C佃*2功能缺 失型突变在亚洲人种出现频率约为29%-35%，而CYP2C19*3出现频率约为2%-9%，均高于白种人和
非洲人。FDA建议，临床医生在使用氯吡格雷前应检测患者的CYP2C佃基因型，对已证实的氯吡格雷代谢不良者应考虑增加剂量，或使用其他抗血小板药物。 华法林是一种双香豆素衍生物，是目前临床 上应用最广泛的口服抗凝药物之一，用于预防和治疗深静脉血栓、肺栓塞、心脏瓣膜置换术及房颤导致的血栓形成。华法林治疗窗较窄，很小的剂量都可能导致不良反应的发生，且在不同个体
达到相同作用效果，高低剂量者之间可相差10倍以上。CYP2C9基因多态性对华法林剂量影响较大。VK0RC1是维生素K循环中的关键酶，华法林因抑制该酶而阻断维生素K以辅因子形式参与羧化酶的催化反应，抑制了凝血因子U、 %、区、X 的功能活性，从而产生抗凝作用。 FDA指出：在使用华法林时，建议检测CYP2C9 和VKORC1基因型。 检测方法 Sulfurylase APS+PPi ATP lucirerin oxy Luciferin Luciferase ATP Light nucleotide incorporation light seen as a peak in Pyrvgmm 图1、焦磷酸测序检测原理 本实验室采用PCR-焦磷酸测序法”进行该 项目的检测。本法是由4种酶催化的同一反应体系中的酶级联化学发光反应。实验时，一条生物素标记的测序引物与单链模板DNA退火后，在DNA聚合酶、ATP硫酸化酶、荧光素酶和三磷酸腺苷双磷
冠心病治疗中应用氯吡格雷的临床效果以及用药后的不良反应情况 发表时间：2019-09-20T17:29:18.593Z 来源：《健康世界》2019年10期作者：全萍芝 [导读] 对冠心病患者实施阿司匹林联合氯吡格雷治疗，治疗效果较好，且不良反应发生率较低，值得研究。 云南省德宏州陇川县中医医院 678704 摘要：目的：分析冠心病治疗中应用氯吡格雷的临床效果以及用药后的不良反应情况。方法：以140例冠心病患者为研究对象，70例给予阿司匹林等药物常规治疗的为对照组，70例实施阿司匹林+氯吡格雷双联抗血小板治疗的为观察组，对两组患者的血小板凝血指标、不良反应发生情况和治疗总有效率进行对比。结果：经过治疗后，观察组患者的凝血指标情况明显好于对照组患者，差异显著，具有统计学意义（P<0.05）。对照组中的不良反应发生率为22.85%，治疗总有效率为82.86%。观察组的不良反应发生率为5.71%，治疗总有效率为95.71%。具有统计学意义（P<0.05）。结论：对冠心病患者实施阿司匹林联合氯吡格雷治疗，治疗效果较好，且不良反应发生率较低，值得研究。 关键词：冠心病；氯吡格雷；临床疗效 冠心病是老年人最常见的疾病之一，是影响人民健康和长寿的主要疾病。据调查，我国人民疾病死亡的原因，占比较大的则是冠心病等心血管疾病。针对冠心病的治疗，手段主要有药物、微创及手术治疗，根据患者的冠心病病情选择合适的治疗方式，使病人得到最佳的治疗[1]。本文选择140例冠心病患者为研究对象，来分析和研究治疗冠心病疾病的有效手段。现将报告汇报如下。 1 资料与方法 1.1一般资料 选取2017年5月至2018年6月期间在我院进行治疗的冠心病患者140例为研究对象，将其随机分为对照组和观察组，各70例。对照组中，男性患者37例，女性患者33例，年龄为41-80岁，平均年龄为（57.3±13.5）岁；患者病程为1-6年，平均病程为（4.2±1.9）年；疾病类型：28例患者为稳定型心绞痛、17例患者为不稳定型心绞痛，剩余混合型心绞痛患者有25例。观察组中，男性患者36例，女性患者34例，年龄为42-80岁，平均年龄为（57.5±13.4）岁；患者病程为1-7年，平均病程为（4.3±1.8）年；疾病类型：稳定型心绞痛患者有27例、不稳定型心绞痛患者有16例，剩余混合型心绞痛患者有27例。研究对象已排除患有高血压、肝肾功能障碍、血液系统疾病和精神病史的患者，并获得患者及患者家属的同意。对两组患者的性别、年龄、病程和疾病类型等一般资料进行比较，差异无统计学意义（P>0.05），值得对比研究。 1.2 方法 对两组患者均进行药物治疗，对照组口服阿司匹林肠溶片（100mg×48片沈阳奥吉 H20065051），使用剂量为一次100mg，一天一次；阿托伐他汀（10mg×7片辉瑞制药 H20051407）10mg，一天一次。 观察组患者在对照组治疗方案基础上给予硫酸氢氯吡格雷片（75mg×7片乐普药业 H20123116），一天一次，一次75mg。 1.3观察指标 对两组患者在治疗前后的血小板凝血指标进行对比，包括PT、TT、FIB等治疗。对两组患者在使用药物后出现的不良反应发生情况和治疗总有效率进行对比。 1.4 统计学分析 将所有数据选择SPSS19.0统计学软件进行分析，其中，计量资料运用T检验，用X±S表示计量资料；计数资料运用卡方检验，用%表示计数资料。P<0.05表示差异显著，具有统计学意义。 2 结果 2.1 两组患者治疗前后的血小板凝血指标对比 使用药物治疗前，两种患者的PT、TT和FIB等血小板凝血指标等对比无差异统计学意义（P>0.05）。治疗后，观察组患者的凝血指标情况明显好于对照组患者，差异显著，具有统计学意义（P<0.05）。结果见表1： 3 讨论 冠心病的发生，是因冠状动脉的狭窄和闭塞导致的，主要临床表现为心肌缺血。在临床上，此疾病的治疗主要以缓解症状和改善预后为主，而药物治疗是冠心病治疗治疗的基石，核心是抗血小板和调脂治疗[2]。但是，治疗冠心病的药物有很多，一是缓解症状的药物，例如硝酸类药物、钙离子拮抗剂，另一类则是改善预后的药物，包括抗血小板药物和阿司匹林等，能够有效改善心肌代谢的药物。在抗血小板药物中，目前使用最多的是阿司匹林，能够有效抑制血小板聚成，防止血栓形成，在治疗脑血栓、冠心病和心肌梗塞等疾病方面均有重要意义。但是，长期用此药进行疾病治疗，易导致患者出现恶心呕吐、上腹部疼痛和不适等情况，甚至还会导致患者出现中枢神经系统疾病和过敏反应。而氯吡格雷作为用于预防和治疗因血小板高聚集引起的心、脑及其他动脉循环障碍疾病的药物，口服吸收速度较快，可抑制血小板聚集，且副作用较小[3]。而且阿司匹林与氯吡格雷二者联用，起到双联抗血小板效果，疗效更加显著。在本文研究中，采取阿司匹林治疗的对照组患者中，治疗后的PT、TT和FIB等血小板凝血指标明显不如实施氯吡格雷治疗的观察组患者。同时，对照组中共有16例患者出现不良反应，不良反应发生率为22.85%，明显高于观察组患者的5.71%。对照组的治疗总有效率为82.86%，明显低于观察组患者的
氯吡格雷抵抗 随着社会的发展及人民生活水平的提高，冠心病（coronary artery disease，CAD）的发病率及死亡率明显升高，目前已成为威胁我国人民身体健康的重要疾病，急性冠脉综合症（acute coronary syndrome，ACS）是冠心病的重要类型，包括不稳定心绞痛（unstable angina，UA）、ST段抬高型心肌梗死（ST- elevition myocardia infarction）、非ST段抬高型心肌梗死（non-ST-elevition myocardia infarction）。急性冠脉综合症发生的共同病理生理机制是不稳定的粥样硬化斑块破裂引起的血小板活化、聚集，以致凝血系统激活和血栓形成，进而导致心肌的缺血性损伤。具体机制是，机械或自发因素导致动脉粥样硬化斑块破裂，血管内皮下胶原暴漏于循环血液中，引发血小板粘附，聚集的血小板激活血小板的活化，释放二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP），其诱导更多的血小板聚集，导致激活血小板凝血瀑布反应。 氯吡格雷作为一种新型的抗血小板治疗药物，其本身是一种无活性的前体药，需要经肝脏细胞色素酶（cytochrome CYP）P450系统（CYP2C19，CYP3A4）代谢转化成有活性的代谢底物，与血小板表面的ADP P2Y12受体特异性的不可逆的结合，从而抑制ADP诱导的血小板聚集，预防血栓形成，发挥抗血小板治疗作用。在接受 PCI治疗期间动脉血栓形成是急性冠脉综合症及动脉血栓事件发生主要原因，血小板的活化聚集是血栓形成重要病理机制，研究证明单独使用氯吡格雷能有效阻止动脉粥样硬化性血管疾病患者缺血性事件发生，其联合阿司匹林这一抗血小板治疗方案，可明显减少PCI术后患者亚急性血栓发生率及非ST段抬高型急性冠脉综合症心血管事件，然而，在所有患者中氯吡格雷的抗血小板效应是不一致的。相关研究表明，部分患者虽服用氯吡格雷但仍然存在较高的心血管事件发生率，即所谓的氯吡格雷抵抗，指未能充分抑制血小板聚集导致支架内血栓形成等严重不良事件发生，Muller等发现在105例接受经皮冠状动脉介入治疗（PCI）治疗患者中有5％发生支架内血栓，原因可能为氯吡格雷低或无反应，因此提出了氯吡格雷抵抗的概念；Jaremo等发现接受 PCI治疗的稳定性心绞痛患者对同等剂量氯吡格雷反应性不一；Lepantalo等研究观察 50例PCI治疗患者，结果显示：8％患者无反应约并有40％患者对氯吡格雷反应较差。多个文献资料表明氯吡格雷的反应不一及效果在部分患者不肯定，且差别较大，因此本文以目前相关研究对氯吡格雷抵抗定义、检测方法、发生机理、临床意义、处理对策等进行文献综述探讨。 1. 氯吡格雷生物学效应及血小板聚集 氯吡格雷是一种新型的抗血小板药物，属噻吩并吡啶类，高选择性二磷酸腺苷 ADP P2Y12受体拮抗剂，本身无生物学活性，是一种前体药物，需经肝脏细胞色素酶P450（CYP450）系统氧化代谢成活性代谢底物，仅仅小部分的氯吡格雷被 CYP450酶系统代谢，约85％氯吡格雷被酯酶水解成羧酸衍生物参与循环中。氯吡格雷在CYP3A4及CYP3A5作用下氧化成一个开放的噻吩环和一个含有羧基巯基共同集团，此集团与结合在血小板表面的ADP受体的两
氯吡格雷用药指导的基 因检测 公司标准化编码 [QQX96QT-XQQB89Q8-NQQJ6Q8-MQM9N]
氯吡格雷用药指导的基因检测 氯吡格雷是治疗急性冠状动脉综合征和经皮冠状动脉介入术后抗栓的基础药物，但4%~30%患者在治疗期间出现氯吡格雷疗效下降，甚至出现氯吡格雷抵抗。氯吡格雷为前体药，主要依赖于CYP2C19代谢生成活性代谢产物，发挥抗血小板疗效。CYP2C19基因存在多态性，其酶有四种不同的代谢类型：快代谢型(RM，*1/*1)；超快代谢型(UM，*17/*17)；中间代谢型(IM，*1/*2，*1/*3，*17/*2，*17/*3)；慢代谢型(PM，*2/*2，*2/*3，*3/*3)。中国人群中14%为CYP2C19慢代谢型，常规剂量的氯吡格雷在慢代谢型患者中产生的活性代谢物减少，抑制血小板聚集作用下降，形成血栓风险增加；而在超快代谢型患者中产生活性代谢产物增加，抑制血小板聚集作用增强，出血风险增加。2010年美国FDA修改的氯吡格雷说明书中黑框警示：CYP2C19基因型检测结果应作为医生调整治疗策略的参考，对于CYP2C19PM型患者，建议考虑调整治疗方案或治疗策略。此外，ABCB1-3435C>T影响到氯吡格雷在肠道的吸收，突变型(TT型)肠道吸收减少，生物利用度降低，心血管事件发生率明显高于野生型(CC型)。同时携带ABCB1突变基因和CYP2C19突变基因与携带ABCB1和CYP2C19野生型等位基因相比，其心血管事件发生风险比达到。最新研究证实，PON1在氯吡格雷生物转化上起着关键作用。PON1-G576A基因多态性可影响氯吡格雷中间代谢产物2-氧代-氯吡格雷转化为活性硫醇衍生物的能力，从而影响氯吡格雷抗血小板活性。与PON1-576GG型比较，GA型患者半年后出现支架内血栓的风险比为，出现心肌梗死的风险比为，而AA型患者发生的风险比分别为和，携带此等位基因的患者往往存在氯吡格雷抵抗风险。因此，建议在使用氯吡格雷前进行PON1、CYP2C19和ABCB1基因检测，依据患者基因型确定合适给药方案。 该项目收费为1600元，每个患者只需检测1次即可。临床医生可按照相应流程提出检测申请，并采用EDTA抗凝真空采血管（紫色帽头）采集外周静脉血2ml（无需空腹，无论是否用药，随时抽取血标本），检测人员将在2个工作日内出具基因检测报告，并提供个体化给药建议供临床参考。 医院在用的氯吡格雷规格：
氯吡格雷相关中国专家共识推荐 急性冠脉综合征非血运重建患者抗血小板治疗中国专家共识（修订案）节选 急性冠脉综合征非血运重建患者抗血小板治疗中国专家共识组 急性冠脉综合征患者治疗现状 近年来，急性冠脉综合征（ACS）领域的临床试验证据越来越丰富，指南不断推陈出新。但是临床实践与指南仍然存在很大差距。ACS患者的住院病死率和远期病死率仍然高达6%和12%。首先，指南依据的大规模临床研究排除了合并多种疾病的患者，而其中很多是高危患者。其次，受到各种因素的影响，并非所有患者均能接受指南推荐的最佳治疗策略。 中国ACS患者治疗现状与国外相似，ACS诊断、危险分层和治疗均较指南有很大差距。氯吡格雷的使用率三级医院为63%，二级医院仅36.5%。在中国32家医院进行的TREAD研究初步分析显示，正确使用负荷剂量氯吡格雷300 mg 的比例不到20%。出院时所有患者使用指南推荐的治疗药物均较住院期间下降，双重抗血小板治疗的比例<50%。 临床试验和实践均提示部分高危ACS患者没有接受血运重建治疗，而且药物治疗也明显不足。我们应该重视对ACS患者进行危险分层，同时对接受药物治疗的患者应遵循指南推荐给予最佳治疗。 本共识的目的是强化和规范ACS患者的抗血小板治疗，治疗建议只适用于采用药物治疗的ACS患者。 氯吡格雷及其治疗建议 噻吩吡啶类药物（噻氯匹定和氯吡格雷）为血小板膜二磷酸腺苷（ADP）受体拮抗剂，不可逆地抑制血小板ADP受体，从而抑制活化血小板释放ADP所诱导的血小板聚集。但氯吡格雷的耐受性更好，安全且服药方便，骨髓毒性较低，基本取代噻氯匹定。主要不良反应为出血（严重出血事件的发生率为 1.4%）、胃肠道不适、皮疹、头痛、眩晕、头昏和感觉异常，少数患者有过敏反应，表现为荨麻疹、瘙痒。氯吡格雷导致中性粒细胞减少和血栓性血小板减
氯吡格雷用于冠心病治疗的效果以及不良反应 发表时间：2016-03-08T13:49:08.393Z 来源：《健康世界》2015年18期作者：张恩宏[导读] 河北省沧州市沧县张官屯乡卫生院在冠心病临床治疗中应用氯吡格雷的效果优于噻氯匹定，可有效降低血小板凝集率，且安全性高，值得推广。河北省沧州市沧县张官屯乡卫生院 061000 摘要：目的分析氯吡格雷用于冠心病治疗的效果以及不良反应。方法本研究选取2014年1月至2015年4月67例冠心病病人为对象，将其随机分组。噻氯匹定组病人采用噻氯匹定治疗，氯吡格雷组病人采用氯吡格雷治疗。对比治疗后24小时血小板凝集率和不良反应。结果治疗后24小时噻氯匹定组血小板凝集率为（32.24±3.13）%，氯吡格雷组血小板凝集率为（12.34±3.24）%。采用卡方检验分析进行数据统计，氯吡格雷组血小板凝集率明显低于噻氯匹定组，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组均无明显不良反应（P＞0.05）。结论在冠心病临床治疗中应用氯吡格雷的效果优于噻氯匹定，可有效降低血小板凝集率，且安全性高，值得推广。关键词：氯吡格雷；冠心病；效果；不良反应 冠心病也即冠状动脉粥样硬化导致的心脏疾病，其临床表现为血管腔狭窄和阻塞，病人在发病后出现缺血缺氧坏死现象。在治疗上，抗血小板凝集是冠心病发展与恶化的关键控制措施。本研究分析了氯吡格雷用于冠心病治疗的效果以及不良反应，现将结果报告如下。 1.资料和方法 1.1一般资料 本研究选取2014年1月至2015年4月67例冠心病病人为对象，将其随机分组。噻氯匹定组病人33例，包括男病人17例，女病人16例；岁数50岁～78岁，平均岁数（61.45±11.27）岁；体质量52kg～85kg，平均体质量（65.68±10.34）kg；冠心病发病年限2年～15年，平均发病年限（8.58±2.04）年。氯吡格雷组病人34例，包括男病人18例，女病人16例；岁数48岁～80岁，平均岁数（61.67±11.18）岁；体质量51kg～85kg，平均体质量（64.67±10.23）kg；冠心病发病年限1年～16年，平均发病年限（8.78±2.23）年。 对两组病人的一般资料进行统计学分析，发现其在男女比例、岁数、体质量、冠心病发病年限等方面差异无统计学意义（p＞0.05），可比性良好。 1.2治疗方法 噻氯匹定组病人采用噻氯匹定（商品名：盐酸噻氯匹定片；国药准字H10950091；天津中新药业集团股份有限公司新新制药厂）治疗，口服：一次1片（0.25g），一日1次，就餐时服用。 氯吡格雷组病人采用氯吡格雷治疗（商品名：硫酸氯吡格雷片；国药准字H20000542；深圳信立泰药业股份有限公司）。口服，每日一次，每次二片。 治疗24小时后对两组血小板凝集率进行对比。 1.3数据处理 将本研究中所涉及数据采用SPSS18.0软件进行统计学分析。计量资料对比分析采用t检验，以x±s表示。P＜0.05表示差异有统计学意义。 2.结果 治疗后24小时噻氯匹定组血小板凝集率为（32.24±3.13）%，氯吡格雷组血小板凝集率为（12.34±3.24）%。采用卡方检验分析进行数据统计，氯吡格雷组血小板凝集率明显低于噻氯匹定组，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组均无明显不良反应，均各有1例出现轻微 恶心（P＞0.05）。具体数据见表1。 3.讨论 冠心病发病机制复杂，因素较多。主要跟粥样硬化后斑块出现破裂导致急性血栓形成相关。冠心病发生和疾病进展很大程度上跟血小板活化相关，因此治疗时关键要给予抗血小板治疗。 氯吡格雷是第二代二磷酸腺苷受体拮抗剂，其自身并没有活性，但在肝脏代谢后可达到抗凝作用，其可以选择性抑制血小板P2Y12受体和ADP的结合，将GPIIb/a和纤维蛋白原结合阻断，并对血小板活化进行扩增，在用药两小时后可以发挥药效。研究表明，氯吡格雷治疗冠心病效果显著，且不良反应少，偶见胃肠道反应。 本研究中应用氯吡格雷者术后血小板凝集率明显低于应用噻氯匹定者，且均无严重不良反应，这一结果表明：在冠心病临床治疗中应用氯吡格雷的效果优于噻氯匹定，可有效降低血小板凝集率，且安全性高，值得推广。 参考文献：[1] 马萍，马巧红，刘志军等.氯吡格雷对冠心病患者血清血管扩张刺激磷蛋白磷酸化水平的影响[J].天津医药，2014，26（11）：1135-1137. [2] 马巧红，徐清斌，张波涛等.不同剂量氯吡格雷对冠心病患者血清 sCD40 L水平的影响[J].广东医学，2014，18（7）：1102-1104. [3] 马维军，王海燕.通心络联合氯吡格雷治疗对冠心病心绞痛临床症状及血流动力学的影响[J].中国老年学杂志，2015，22（5）：1197-1199.
氯吡格雷个体化用药基因检测 通过CYP2C19基因分型，指导氯吡格雷个体化用药，提高药物临床疗效，降低毒副作用。 临床研究证实，CYP2C19*2、*3、*17位点多态性影响氯吡格雷的代谢速率，从而影响药物的疗效。权威机构推荐： 2012年，中国国家食品药品监督管理局（CFDA ）在氯吡格雷说明书中增添了药物基因组学意见， 指出CYP2C19慢代谢情况与氯吡格雷的作用降低相关。 美国FDA 、欧盟药品局（EMA ）、日本药品与医疗器械管理局（PDMA ）、加拿大健康局 （HCSC ）强调CYP2C19慢代谢者使用氯吡格雷的疗效降低，发生副作用的风险增加。 2015年，国家卫计委个体化医学检测技术专家委员会发布《药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南（试行）》， 肯定了CYP2C19基因检测在氯吡格雷个体化用药中作用。检测技术：荧光定量PCR 探针法，技术成熟可靠。重复性高：批内及批间重复性均达95%以上。准确度高：探针引物特异性高，准确性达95%以上。 杭州中翰金诺医学检验所 地 址：浙江省杭州市余杭经济开发区兴国路519号电 话：4000 919 220 传真：0571-8902 8159网 址：https://www.doczj.com/doc/0816834785.html, 邮 箱：info@https://www.doczj.com/doc/0816834785.html, 注： * 表示用药建议仅供临床医生参考，不作为最终治疗依据，具体药物选择及用法用量请遵医嘱。1. SA Scott, K Sangkuhl, EE Gardner, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium guidelines for cytochrome P450-2C19 (CYP2C19) genotype and clopidogrel therapy. Clin Pharmacol Ther. 2011,90(2):328-32. 2. Holmes D R, Dehmer G J, Kaul S, et al. Journal of the American College of Cardiology, 2010, 56(4): 321-341. 3. 丁力平, 胡桃红,马会利等. CYP2C19基因分型指导下的支架血栓治疗一例.中国心血管病研.2010,8(12):926-927 4. 4. 中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会. 药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南(试行)概要[J]. 实用器官移植电子杂志, 2015, 3(5):257-267. 样本要求：EDTA 抗凝外周血 2ml 保存及运输条件：2～8℃低温保存、运输
氯吡格雷抵抗的药学监护 急性冠脉综合征( acute coronary syndrome，ACS)和经皮冠状动脉介入治疗(PCI)术后的标准治疗方案中，氯吡格雷因能明显降低支架内血栓形成的风险，成为必不可少的一线用药。但近年研究表明，并非所有的患者使用氯吡格雷常规剂量就能得到相同的或理想的临床获益，部分患者血小板仍未得到充分抑制，PCI 术后短期(中远期)支架内急性(亚急性)血栓形成，导致围术期血栓事件的发生，“氯吡格雷抵抗(clopidogrel resistance，CR)” 问题日益引起人们的关注，因此，发生血栓事件的患者如何进行药学监护是心血管临床药师应该关注的问题。 1.内在因素的药学监护 对欲行择期PCI 术的患者，尤其冠脉多支病变或多次行PCI 术的患者，在具备监测条件情况下，临床药师可建议进行相关基因检测，由于氯吡格雷在肝内主要由CYP2C19、CYPlA2、CYP2B6、CYP3A4、CYP2C9 等基因编码同工酶参与代谢，部分患者存在CYP2C19 和P2Y12 基因多态性，CYP3A4 基础活性低、血小板激活途径的增加导致血小板高反应性以及炎性因子等影响，研究发现CYP2C19 等位基因携带者比野生型基因携带者更易发生CR。研究认为CYP3A5 基因多态性是服用氯吡格雷患者发生动脉粥样硬化血栓形成事件的一个预测因素。通过相关基因型的检测，从而确定患者是否为慢性代谢型或存在缺失型等位基因，通过测算氯吡格雷的初始剂量，或对已长期服用氯吡格雷仍发生血栓事件的患者调整用药，帮助临床医生确定最佳抗血小板治疗方案，从而实现患者个体化抗血小板治疗，避免急性血栓事件的发生 2 外在因素的药学监护 2.1 高危因素的药学监护： 高龄女性、高体重指数、糖尿病及胰岛素抵抗，是导致CR的三个独立危险因素。年龄虽是不可抗拒的危险因素，但可提示临床药师重点关注老年尤其绝经后女性，体重指数超过25 kg/m 2的患者由于超重导致剂量相对不足，合并高血糖、糖尿病的患者发生血小板高反应的风险是不合并者的数倍，胰岛素抵抗的肥胖患者中氯吡格雷的抗血小板作用明显受限。临床药师加强此类高发人群的健康教育，指导其进行有效的血糖控制，建议其积极改变生活方式，鼓励肥胖患者适当运动、控制体重和腰围，帮助其制订健康计划，提倡低盐低脂饮食，降低CR的发生。 严重的肝功能损害患者，由于凝血因子合成障碍，往往增加出血的危险，不宜使用。患有慢性肝脏疾病，肝脏对氯吡格雷的代谢减慢；患有慢性消化道疾病时，肠道对氯吡格雷
XXXXXXXXXXXXXXX药剂科 脱氧核糖核酸（DNA）位点测定报告单 姓名：XXX 性别：女年龄：67 身高：体重：民族： 科室：心内科病历号：病床号：33 送检医生：XXXX 送检日期：.02.09 临床诊断: 冠状动脉粥样硬化、PCI术后 DNA序列测定结果：（氯吡格雷用药相关基因） 序号检测基因检测位点检测结果 1 CYP2C19* 2 681G>A（rs4244285）GG 2 CYP2C19* 3 636G>A（rs4986893）GG CYP2C19*1/*1野生纯合型 4 PON1 576 G > A (rs662) AA：PON1突变纯合型 检测结论：该患者CYP2C19酶为正常代谢型，酶活性表达正常，PON1基因型突变纯合型（AA），酶活性表达减弱。该患者PCI术后，行标准氯吡格雷治疗，1年后发生支架血栓的风险，比正常人高11.6倍，因此，从理论上认为该患者使用常规剂量(75mg/d)的氯吡格雷可能无法有效转化为其活性代谢产物，可能导致氯吡格雷抵抗，使得血栓形成风险增加。 个体化用药建议： (1)该患者采用氯吡格雷（75mg，qd）抗血小板治疗，可能无法发挥良好的抗血小板作用。因此，建议替 代使用新型抗血小板药物替格瑞洛；但应关注替格瑞洛所致呼吸困难。或给予氯吡格雷（75mg/d）、阿司匹林（100mg/d）和西洛他唑三联抗血小板治疗；或者将阿司匹林剂量增加至200~300mg/d；或停用氯吡格雷，换用其他抗血小板药。 (2)调整给药方案后，应检测血小板聚集率或血栓弹力图以评价临床疗效。 (3)治疗期间应密切关注患者有无皮肤黏膜及消化道等部位出血的发生，若出现则应调整给药方案。 (4)在应用氯吡格雷时，应避免使用CYP2C19酶抑制药，如奥美拉唑、兰索拉唑、埃索美拉唑等，因其可 抑制CYP2C19酶，导致CYP2C19酶活性进一步减弱，使得氯吡格雷生物转化进一步下降，而降低氯吡格雷疗效。如必须使用，可替代使用其他对氯吡格雷作用影响较弱的药物如雷贝拉唑或H2受体阻断剂如雷尼替丁等。 (5)合并使用他汀类降脂抗炎药物，应避免使用阿托伐他汀、辛伐他汀等药物，体外研究表明，阿托伐他 汀及其体内代谢产物阿托伐他汀酯均对氯吡格雷有竞争性抑制作用，可降低氯吡格雷生物转化达90%，并呈浓度依赖性，可能会导致氯吡格雷疗效进一步减弱。可选择对氯吡格雷影响较弱的瑞舒伐他汀钙或氟伐他汀钠。 (6)上述建议仅供临床医生参考，具体使用还应该结合临床实际情况来制定和调整用药方案。 说明：氯吡格雷为前体药，主要依赖于CYP2C19代谢生成活性代谢产物，发挥抗血小板疗效。CYP2C19基因存在多态性，其酶有四种不同的代谢类型：快代谢型(RM，*1/*1)；超快代谢型(UM，*1/*17，*17/*17)；中间代谢型(IM，*1/*2，*1/*3，*17/*2，*17/*3)；慢代谢型(PM，*2/*2，*2/*3，*3/*3)。常规剂量的氯吡格雷在慢代谢型患者中产生的活性代谢物减少，抑制血小板聚集作用下降，形成血栓风险增加；在超快代谢型患者中产生活性代谢产物增加，抑制血小板聚集作用增强，出血风险增加。2010年美国FDA修改的氯吡格雷说明书中黑框警示：CYP2C19基因型检测结果应作为医生调整治疗策略的参考。此外，ABCB1-3435C>T为氯吡格雷第二独立风险因素，突变型(TT型)肠道吸收减少，心血管事件发生率明显高于野生型(CC型)。最新研究证实，PON1在氯吡格雷生物转化上起着关键作用，PON1-576G>A基因多态性可影响PON1活性表达，是氯吡格雷疗效重要预测因子。与野生型(GG型)比较，GA型和AA型氯吡格
精品文档 精品文档脱氧核糖核酸（DNA）位点测定报告单 NO. 姓名：性别：年龄：身高：体重：民族： 科室：病历号： 病床号： 送检医生： 送检日期： 临床诊断: DNA序列测定结果：（氯吡格雷用药相关基因） 序号检测基因检测位点 检测结果 1 CYP2C19*2 681G>A（rs4244285）GA 2 CYP2C19*3 636G>A（rs4986893）GG CYP2C19*1/*2突变杂合型3 CYP2C19*17 806C>T (rs12248560) CC 4 PON1 576 G > A (rs662) GA：PON1突变纯合型 检测结论：该患者PON1为突变杂合型此基因型氯吡格雷活性代谢物水平减弱，血小板活性较少被抑制。CPY2C19酶活性表达弱，因此，从理论上认为该患者使用常规剂量(75mg/d)的氯吡格雷有一定抵抗风险，应关注血小板等指标，临床可根据实际情况调整方案。 个体化用药建议： 1)目前可使用氯吡格雷标准方案进行抗血小板治疗，但使用氯吡格雷血栓风险中等，特别是半年后引发 支架血栓与心肌梗死风险。应持续关注抗凝效果，如抵抗应及时调整方案，换用其他抗血小板药物。 2)如发生抵抗，建议治疗卒中等脑血管狭窄等可将氯吡格雷换为西洛他唑或双嘧达莫阿司匹林复合剂 型，如心血管狭窄可换用替格瑞洛或使用三抗治疗； 3)或上调氯吡格雷剂量至150mg/d持续1至3个月后根据血小板情况调整方案。 4)如患者同型半胱氨酸水平较高，建议同时补充叶酸,VB6,VB12等药物控制水平。治疗期间应密切关注 患者有无皮肤黏膜及消化道等部位出血的发生，若出现则应调整给药方案，并加用保护胃黏膜药物或PPI类药物，该患者如继续使用氯吡格雷，应尽量避免同时使用奥美拉唑等PPI类药物，可选择如雷贝拉唑等不经CYP2C19代谢的药物； 5)调整给药方案后，应检测血小板聚集率或血栓弹力图以评价临床疗效； 本结论仅根据基因检测结果和循证医学证据得出，具体用药方案，尚需结合患者血小板反应等具体情况综合判断。 说明：氯吡格雷为前体药，主要依赖于CYP2C19代谢生成活性代谢产物，发挥抗血小板疗效。CYP2C19基因存在多态性，其酶有四种不同的代谢类型：快代谢型(RM，*1/*1)；超快代谢型(UM，*1/*17，*17/*17)；中间代谢型(IM，*1/*2，*1/*3，*17/*2，*17/*3)；慢代谢型(PM，*2/*2，*2/*3，*3/*3)。常规剂量的氯吡格雷在慢代谢型患者中产生的活性代谢物减少，抑制血小板聚集作用下降，形成血栓风险增加；在超快代谢型患者中产生活性代谢产物增加，抑制血小板聚集作用增强，出血风险增加。2010年美国FDA修改的
脱氧核糖核酸（DNA）位点测定报告单 NO. 姓名：性别：年龄： 身高：体重：民族： 科室：病历号：病床号： 送检医生：送检日期：临床诊断: DNA序列测定结果：（氯吡格雷用药相关基因） 序号检测基因检测位点检测结果 1 CYP2C19* 2 681G>A（rs4244285）GA 2 CYP2C19* 3 636G>A（rs4986893）GG CYP2C19*1/*2突变杂合型 3 CYP2C19*17 806C>T (rs12248560) CC 4 PON1 576 G > A (rs662) GA：PON1突变纯合型 检测结论：该患者PON1为突变杂合型此基因型氯吡格雷活性代谢物水平减弱，血小板活性较少被抑制。CPY2C19酶活性表达弱，因此，从理论上认为该患者使用常规剂量(75mg/d)的氯吡格雷有一定抵抗风险，应关注血小板等指标，临床可根据实际情况调整方案。 个体化用药建议： 1)目前可使用氯吡格雷标准方案进行抗血小板治疗，但使用氯吡格雷血栓风险中等，特别是半年后引发 支架血栓与心肌梗死风险。应持续关注抗凝效果，如抵抗应及时调整方案，换用其他抗血小板药物。 2)如发生抵抗，建议治疗卒中等脑血管狭窄等可将氯吡格雷换为西洛他唑或双嘧达莫阿司匹林复合剂 型，如心血管狭窄可换用替格瑞洛或使用三抗治疗； 3)或上调氯吡格雷剂量至150mg/d持续1至3个月后根据血小板情况调整方案。 4)如患者同型半胱氨酸水平较高，建议同时补充叶酸,VB6,VB12等药物控制水平。治疗期间应密切关注 患者有无皮肤黏膜及消化道等部位出血的发生，若出现则应调整给药方案，并加用保护胃黏膜药物或PPI类药物，该患者如继续使用氯吡格雷，应尽量避免同时使用奥美拉唑等PPI类药物，可选择如雷贝拉唑等不经CYP2C19代谢的药物； 5)调整给药方案后，应检测血小板聚集率或血栓弹力图以评价临床疗效； 本结论仅根据基因检测结果和循证医学证据得出，具体用药方案，尚需结合患者血小板反应等具体情况综合判断。 说明：氯吡格雷为前体药，主要依赖于CYP2C19代谢生成活性代谢产物，发挥抗血小板疗效。CYP2C19基因存在多态性，其酶有四种不同的代谢类型：快代谢型(RM，*1/*1)；超快代谢型(UM，*1/*17，*17/*17)；中间代谢型(IM，*1/*2，*1/*3，*17/*2，*17/*3)；慢代谢型(PM，*2/*2，*2/*3，*3/*3)。常规剂量的氯吡格雷在慢代谢型患者中产生的活性代谢物减少，抑制血小板聚集作用下降，形成血栓风险增加；在超快代谢型患者中产生活性代谢产物增加，抑制血小板聚集作用增强，出血风险增加。2010年美国FDA修改的氯吡格雷说明书中黑框警示：CYP2C19基因型检测结果应作为医生调整治疗策略的参考。此外，ABCB1-3435C>T为氯吡格雷第二独立风险因素，突变型(TT型)肠道吸收减少，心血管事件发生率明显高于野生型(CC型)。最新研究证实，PON1在氯吡格雷生物转化上起着关键作用，PON1-576G>A基因多态性可影响PON1活性表达，是氯吡格雷疗效重要预测因子。与野生型(GG型)比较，GA型和AA型氯吡格雷抵抗风险增加，其半年后发生支架内血栓风险亦明显增加。
【硫酸氢氯吡格雷片适应症】 适用于有过近期发作的中风，心肌梗死和确诊外周动脉疾病的患者，该药可减少动脉粥洋硬化事件的发生（如心肌梗死，中风和血管性死亡）。与阿司匹林联合，用于非ST段抬高性急性冠脉综合症（不稳定性心绞痛或非Q波心肌梗死）患者。 【其它】 3年。 【通用名拼音】 BLW 【不良反应】 出血，波立维（氯吡格雷）严重出血事件的发生率分别为1.4% 胃肠道：如腹痛，消化不良，胃炎和便秘皮疹和其它皮肤病中枢和周围神经系统：头痛、眩晕、头昏和感觉异常肝脏和胆道疾病。 【注意事项】 1.患有急性心肌梗死的病人，在急性心肌梗死最初几天不推荐进行氯吡格雷治疗。由于缺少相关数据，不主动推荐使用氯吡格雷治疗不稳定型心绞痛、PTCA（有支架）、CABG和急性缺血性中风（短于7天）。 2.与其它一些抗血小板药同时使用，氯吡格雷对那些由于创伤、手术或其它病理原因而可能引起出血增多的病人，应慎用。病人择期手术，且无需抗血小板治疗，术前一周停止使用氯吡格雷。氯吡格雷延长出血时间，对于有伤口（特别是在胃肠道和眼内）易出血的病人应慎用。 3.病人应知服用氯吡格雷止血时间可能比往常长，同时病人应向医生报告异常出血情况，手术前和服用其它新药前病人应告知医生他们在服用氯吡格雷。由于患有肾脏损伤病人使用氯吡格雷的经验极有限，因此这些病人应慎用氯吡格雷。 4.严重肝病的病人可能有出血倾向，这类病人使用本药的经验极有限，应慎和氯吡格雷。由于服用华法令也有出血倾向，所以服用本药时不推荐同时使用华法令。由于同时服用阿司匹林，非甾体解热镇痛药，肝素和血栓溶解剂可增加出血的危险，所以不建议同时服用（[见药物相互作用]）。 5.对于同时服用易出现胃肠道损伤的药物（如非甾体解热镇痛药）的病人应慎用氯吡格雷（见[药物相互作用]）。未见属用本药后对驾驶或心理学检测产生影响。 【主要成份】 氯吡格雷；其化学名称为：消旋-a-（6，7-二氯噻吩并[3，4-c]哌啶-5（4H）-乙酸乙酯硫酸氢盐。 【药理毒理】 1.药效学特性氯吡格雷是一种血小板聚集抑制剂，选择性地抑制二磷酸腺苷（ADP）与它的血小板受体的结合及继发的ADP介导的糖蛋白GPIIb/IIIa复合物的活化，因此可抑制血小板聚集。 2.氯吡格雷必须经生物转化才能抑制血小板的聚集。除ADP外，氯吡格雷还能阻断其它激动剂通过释放ADP 引起血小板活性的增强，从而抑制其引起的血小板聚集。氯吡格雷通过不可逆地修饰血小板ADP受体起作用。暴露于氯吡格雷的血小板的寿命受到影响，而血小板正常功能的恢复速率同血小板的更新一致。氯吡格雷75mg，每日一次重复给药，从第一天开始明显抑制 ADP 诱导的血小板聚集，抑制作用逐步增强并在3－7天达到稳态。 3.在稳态时，每天服用氯吡格雷75mg的平均抑制水平为40％－60％，一般在中止治疗后5天内血小板聚集和出血时间逐渐回到基线水平。 4.毒理学研究：在大鼠和狒狒进行的临床前研究发现，最常见的反应为肝脏变化。这些肝脏变化是由于药品对肝代谢酶影响的结果，给药剂量为人体服用75mg/天氯吡格雷获得暴露量的25倍。人体接受治疗剂量的氯吡格雷对肝脏代谢酶没有作用。大鼠和狒狒服用高剂量氯吡格雷，胃耐受性差（胃炎，胃溃疡和/或眩晕）。以每天大至77mg/kg的剂量，小鼠服用78周，大鼠服用104周的氯吡格雷没有发现致癌的证据。此