除菌过滤技术及应用指南 （征求意见稿） 国家食品药品监督管理总局 食品药品审核查验中心 二〇一六年十一月 目录 1. 目的 (1)
2. 定义 (1) 3. 范围 (1) 4. 过滤工艺及系统设计 (1) 4.1 过滤工艺的设计 (1) 4.2过滤系统的设计 (3) 5. 除菌过滤验证 (4) 5.1 除菌过滤验证概述 (4) 5.2 细菌截留试验 (5) 5.3 可提取物和浸出物 (6) 5.4 化学兼容性 (8) 5.5 吸附 (8) 5.6 基于产品完整性试验 (9) 5.7 再验证 (9) 5.8 气体过滤器验证 (10) 5.9 一次性过滤系统验证 (10) 6. 除菌过滤器、系统的使用 (10) 6.1 使用 (10) 6.2 灭菌 (12) 6.3 完整性测试 (13) 6.4 重复使用 (16) 6.5 气体过滤器特殊考虑因素 (16) 6.6 一次性过滤系统 (17) 7. 减菌过滤工艺 (18) 8. 术语解释 (19) 9. 参考文献 (22)
除菌过滤技术及应用指南 （征求意见稿） 1.目的 为指导和规范除菌过滤技术在无菌药品生产中的应用，保证无菌药品的安全、有效和质量稳定，依据《药品生产质量管理规范》及附录，制定本指南。 2.定义 本指南中的除菌过滤是指采用物理截留的方法去除液体或气体中的微生物，以达到无菌药品相关质量要求的过程。 3.范围 本指南包括除菌过滤系统的设计、选择、验证、使用等内容，适用于无菌药品从工艺开发到上市生产的整个生命周期。 4.过滤工艺及系统设计 4.1 过滤工艺的设计 过滤工艺设计时，应根据待过滤介质属性及工艺目的，选择合适的过滤器并确定过程参数。 除菌过滤工艺应根据工艺目的,选用0.22微米或更小孔径的除菌级过滤器。0.1微米的除菌级过滤器通常用于支原体的去除。
无菌制剂工艺的风险评估 工序失效模式失效原因最差影响严重可能可检风险优控制措施风险接 性性测性先性受程度领料原料购进、储存物料质量不符合产品质量不符合高中高低逐包件检查、按可接受条件不符合规定取样检验 称量过程物料污染除尘措施差清洁不彻底产品被污染高中低高行外清洁SOP 可接受称改进除尘设施称量物料错误监督、复核失误产品质量不符合高低低低称量前确认物可接受 料品名、批号 量称量偏差计量器具未校准或过期产品质量不符合中中高中计量器具每次可 双人复核失误称量校准，严格接 双人复核受清洗去除微粒、清洗水压不足、水温最终产品中受高中高中加强人员培训 洗污染物不彻底度不符合工艺要求微粒或污染物岗位每15min检一残留水超标气压不足温柔，产品质次或报警装置可 量不符合按规定运行设备 瓶子包装完好 洗瓶设备经清洗 效果和微生物接 残留验证。设置 洗瓶水过滤器压 瓶差和水压低限保 护传感器。规定受 洗瓶水过滤器最 长使用时间；对 粗洗后的玻璃瓶逐 瓶进行灯检，将有 缺陷的剔除 瓶子干热燧道热分布设备验证失败容器微生物或重新验证，及时可干燥不均匀或温度偏低能源供给不稳定，燧道内毒素残留，高中低高检查电源，每3 接灭菌洁净度不符合出口气流压差较大严重影响月监测洁净度受高效泄漏产品质量 胶塞清洗后的胶塞残留清洗水质、时间、水压直接污染产品，重新验证确定相关可清洗微粒，灭菌失败或符合，灭菌温度时间不不溶性微粒、微生高中低高参数，确保SOP 接灭菌储存转移过程污染够，储存转移容器不适合物或热原不符合执行，密闭容器受容器具清洁不彻底，灭菌清洗验证失败，未严格直接污染产品定期进行灭菌效可更换部失败，受到二次执行清洗灭菌SOP，高中低高果验证，执行SOP、接 件灭菌污染未干燥或超时限保存规定时限内干燥受 保存。 配制投料错误，体积计算投料前未认真核对，操作产品质量不符合，投料前严格核对，可失误，温度控制不失误，现场监督缺失，或溶液溶解度高中高中操作人员加强培训接系统符合，搅拌器转速、均匀性出现配制过程严格双人受功率、搅拌时间错误偏差复核，QA监督。
除菌过滤技术及应用指导原则 （征求意见稿） 第一章 总则 第一条【目的和依据】为指导和规范除菌过滤技术在无菌药品生产中的应用，保证无菌药品的安全、有效和质量稳定，依据《药品生产质量管理规范》及其附录，制定本指导原则。 第二条【定义】本指导原则的除菌过滤是指：在不给产品质量造成不利影响的前提下，采用物理截留的方法去除液体或气体中的微生物，以达到无菌药品相关质量要求的过程。 第三条【范围】本指导原则包括除菌过滤系统的设计，选择，使用，验证等内容，适用于无菌药品从工艺开发到上市生产的全过程。 第二章过滤工艺设计
第四条【风险评估】过滤工艺设计时，应根据产品属性及工艺目的进行风险评估，从而选择合适的过滤器及并确定过程参数。 第五条【过滤器孔径】除菌过滤工艺应根据工艺目的,选用0.22um或更小孔径的除菌级过滤器。0.1um的除菌级过滤器通常用于支原体的去除。 第六条【产品微生物污染水平】对无菌生产的全过程进行微生物控制，避免微生物的引入。最终除菌过滤器前，料液的微生物污染水平应小于等于10 CFU/100ml。如果过滤前料液微生物污染水平高于10CFU/100ml，则需采取适当的方法,降低其微生物负荷。 第七条【过滤器材质】选择过滤器材质应当充分考察其与料液的兼容性，过滤器不得因与产品发生反应、释放物质或吸附作用而对产品质量产生不利影响。除菌过滤器不得脱落纤维，严禁使用含有石棉的过滤器。 第八条【过滤器面积】合理的过滤膜面积需要经过科学的方法评估后得出。面积过大可能导致产品回收率下降、过滤成本上升。过滤面积过小可能导致过滤时间延长、中途堵塞甚至产品报废。
第九条【过滤器结构和装置】过滤器选择时应注意过滤器结构的合理性，避免存在卫生死角。过滤器内过大的保留体积可能会使产品残留增加，从而降低收率。过滤器进出口存在一定的限流作用，应根据工艺需要,选择合适的进出口大小。对于折叠式滤芯，注意其折叠结构的合理性，避免因过度折叠而高估其有效过滤面积。 第十条【工艺参数的选择】选择过滤器时，应根据实际工艺要求，确定工艺操作时的进出口压差范围、过滤温度范围、最长过滤时间、灭菌温度和时间等工艺参数，并确认这些参数是否在过滤器的可承受范围内。 第十一条【供应商资质和审计】应选择具有除菌过滤器生产能力的供应商。供应商必须进行相关的验证并结合批次放行之前的质量检验来保证除菌过滤器的性能。药品生产企业则应审核供应商提供的验证指南和质量证书来确保选择的过滤器就是除菌级过滤器。药品生产企业应对除菌过滤器供应商进行管理，包括文件审计、工厂现场审计、质量协议和产品变更控制协议的签订等。 第三章过滤系统的设计
探讨除菌级过滤器的重复使用（上） 为液体和气体灭菌而设计的膜式过滤器在许多生产工艺中被广泛使用。随着经济和市场因素的影响，医药、生物技术和疫苗产业开始寻求降低操作成本、提高收益率的新方法，其中人们可能会考虑除菌级过滤器的重复使用。虽然液体除菌级过滤器一般设计和建议只在单一的批次或者周期生产中使用，但是在许多应用中可能会涉及到多次使用（重复使用）。本文作者在上半篇中总结了可能被定义为重复使用的不同工艺过程，讨论了除菌级过滤器能否重复使用的决定因素，并将在下半篇中提供一个综述重复使用过程中的潜在风险和工艺验 证的案例研究，对此作更加翔实的说明。 当孔径为0.2μm和0.1μm的除菌级膜式过滤器应用于非无菌的流体输送过程时，例如：减少或控制生物负载和颗粒物时，过滤器既可以进行完整性试验，也可以不进行完整性试验，因为在此情况下，并不一定期望细菌的去除率达到100%，亦即无菌，也不宣称其滤出液无菌。此类过滤器可以被用作预过滤器，或用作终过滤器来控制在进料液中可能已经很低的生物负荷。这些过滤器在标准状态下完好时，虽然经过制造商细菌定量去除的验证，可还是存在边际风险或者总体失效的风险，但与在无菌药物生产或者生产过程需要维持无菌状态时发生染菌所致风险相比，所带来的后果要小得多。尽管在这些应用中所要求的条件不太苛刻，但是在风险评估中还是要考虑使用无菌级过滤器所带来的众多风险。 疏水性0.2μm精度聚四氟乙烯或者聚偏二氟乙烯膜材质的空气、气体除菌过滤器及呼吸过滤器传统上在多批次生产或工艺过程间结合高压灭菌或在线蒸 汽灭菌已经重复使用。因为本文集中讨论液体除菌过滤器的应用问题，故空气、气体及呼吸过滤器的重复使用问题将不再进行阐述。 一、重复使用的定义
除菌过滤系统 验证方案 编制人：编制日期： 审核人：审核日期： 批准人：批准日期： 实施日期：
验证方案目录 1．概述及验证方案说明 (4) 1.1概述 (4) 1.2验证目的 (4) 1.3验证实施条件 (4) 2.预确认 (4) 2.1目的 (5) 2.2项目 (5) 2.3小结 (5) 3.安装确认 (5) 3.1目的 (5) 3.2项目 (5) 3.3小结 (6) 4.性能确认 (6) 4.1目的 (6) 4.2项目 (6) 4.2.1过滤速度、过滤能力、对微粒截留效果、物料平衡、清洗效果的确认 (6) 4.2.2对药液质量影响的确认 (8) 4.3小结 (8) 5.异常情况处理程序 (8) 6.验证周期的确认 (9) 附表 2.1预确认检查记录 (10) 3.1安装确认检查记录 (11) 4.1最佳泵速确认记录 (12) 4.2过滤能力确认记录 (13) 4.3系统损耗量及完整性确认记录 (14)
4.4清洗效果确认记录 (15) 4.5过滤效果确认记录 (16) 4.6过滤对药液质量影响确认记录 (17) 4.7性能确认小结 (18)
1．概述及验证方案说明 1.1概述 ****为非最终灭菌的无菌制剂，除菌过滤是整个工艺流程中保证药液无菌的重要环节。我公司在生产中使用的除菌过滤系统由粗滤系统和精滤系统组成，包括滤芯、滤壳、硅胶管、蠕动泵。滤芯为****厂生产的聚醚砜滤芯，规格为5英寸、通过精度为0.2μm；滤壳为上海先维过滤设备厂生产的316L不锈钢滤筒；硅胶管为美国道康宁公司生产的药用级硅胶管，内径为**英寸（**mm），壁厚为**英寸（**mm）；蠕动泵为****有限公司生产的****型工业蠕动泵。 粗滤系统由滤芯（5英寸，0.2μm），滤壳和两根各****m长硅胶管组成；精滤系统由滤芯（5英寸，0.2μm），滤壳和一根****m长、一根****m长硅胶管组成。 1.2验证目的 通过对设备厂家资质、技术文件、设备材质的检查，及对设备各项性能的试验，证明该设备符合生产工艺要求和GMP规定。 1.3验证实施条件 1.3.1验证用仪器设备及试剂 验证用测试仪器设备及试剂 1.3.2相关文件 验证相关文件 2.预确认
工程机械液压油过滤技术的应 用(2021新版) Safety work has only a starting point and no end. Only the leadership can really pay attention to it, measures are implemented, and assessments are in place. ( 安全管理 ) 单位：______________________ 姓名：______________________ 日期：______________________ 编号：AQ-SN-0028
工程机械液压油过滤技术的应用(2021新 版) [摘要]工程机械设备从设计开发到后期使用维护，我们都要应用液压油过滤技术的相关知识与方法。在设计开发时，针对设备的应用场合以及系统特点要求，选用合适的液压油过滤方法。在后期设备使用维护过程中，我们要对其进行定期的维护和保养，定期要对液压油进行过滤和更换，提高工程机械设备的可靠性，减少液压系统故障，本文主要就液压油的过滤方法和应用场合进行阐述。 [关键词]工程机械；液压油；过滤技术；应用 一、前言 液压油做为工程机械液压系统工作的能量传递介质，在液压系统中起着能量传递、系统润滑、防腐防锈以及冷却等重要作用，而液压油的清洁度又直接影响到液压系统的工作性能、液压元件寿命
等，因此在工程机械液压系统中过滤技术的应用较为广泛。液压油的过滤是一项很关键的技术，一旦液压油清洁度出现问题必然会影响到工程机械设备的正常运行。 可再增加或调整内容。 二、液压油过滤技术简介 液压油过滤技术其内利用亲油疏水技术和“气穴”原理，油液在真空分离器中的接触面积扩大为原来的数百倍，而“气穴”系统又使油蒸发表面积不断增大，且蒸发界面不断更新，最大限度地增加了油在真空系统中的行程和静态水分挥发面积，使油中的水分在低热、高真空度、大表面，高抽速的条件下得到快速汽化蒸发并由真空系统排出。由真空分离器上部排出的水、气体，经冷却系统逐级降温除湿后，最后由真空泵排向空中。真空分离器中经真空汽化脱水后的干燥油液，经输油泵由负压升为正压，经过精滤后，净油从出油口排出，完成整个净油过程。 液压油过滤技术是工程机械中进行系统防护的一项重要技术由于液压油在系统中是表示传递压力、保持润滑、能够进行冷却密封
除菌过滤器相关的常见问题以及选购注意事项 除菌过滤是制药生产工艺中的重要环节，需要借助设备来完成。其中除菌过滤器是一种安装在真空泵前端的设备，主要目的是简单的初级过滤细菌、病菌、真菌等，防止各路气体发生交叉感染。 在选择除菌过滤器之前，用户需要了解并掌握设备的相关问题，比如设备的使用压力、使用温度、滤芯材质的选择、消毒问题等。 就使用压力而言，压力的高低取决于膜的强度、滤芯的结构、滤芯使用的材质、几何图形、过滤介质的温度等因素。技术人员表示，一般情况下，除菌过滤器的使用压力上限为0.2-0.3Mpa。滤芯使用时，开始压力差宜在0.02Mpa左右，这样过滤产生的滤饼层较为稀疏，过滤过程中，压力降上升较为缓慢，有利于延长滤芯的使用寿命。 使用温度一般取决于滤膜的材质，即滤膜的耐热性和过滤介质对滤膜的侵蚀性，CN-CA膜长期使用温度为50℃，尼龙-6膜为60℃，PVDF膜为80℃。 滤芯材质的选择需要根据不同溶剂区别对待。相对而言，单一溶剂的滤芯材质选择是简单的，而多组分溶剂在选择膜材料及滤芯时则要谨慎，可通过溶解度参数法粗选，然后再通过实验法认证。 另外，就滤芯器消毒问题而言，消毒是一个日常操作工序，滤芯常见的消毒方式包括蒸汽、热水和化学剂消毒三种。其中，蒸汽消毒需要注意选择饱和蒸汽，一则是可以可靠杀死细菌，二则是可通过控制压力来调节温度。蒸汽消毒对于疏水滤芯来说相对简单，但对亲水滤芯特别是膜材料能问不高的滤芯来说，操作方法至关重要。 除了了解除菌过滤器上述的问题以来，用户在选择除菌过滤器供应商时也需要谨慎。除菌过滤指南中提到，药品生产企业在选择除菌过滤器供应商时，应审核供应商提供的验证文件和质量证书，确保选择的过滤器是除菌级过滤器。药品生产企业应将除菌过滤器厂家作为供应商进行管理，例如进行文件审计或工厂现场审计、质量协议和产品变更控制协议的签订等。 因此，为了控制生产风险，用户需要对除菌过滤器供应商进行风险评估，根据评估的结果来决定供应商的管理策略。另外，还需要对除菌过滤器的供应商进行科学合理的管理，以保障药品生产质量和安全。 技术人员还特别提醒，用户在使用设备的过程中需要注意操作方式和设备的
除菌过滤系统验证 方案 1 2020年4月19日
xxxxx制药有限公司GMP文件 2 2020年4月19日
除菌过滤系统验证方案 验证方案目录 1.概述 2.验证目的 3.验证范围 4.验证部门职责 5.采用的文件 5.1《中国药典》xxxx版x部xx页 5.2药品生产质量管理规范（xxxx年修订） 5.3药品生产验证指南（xxxx） 5.4无菌制剂质量风险控制验证 5.5标准操作程序 5.6质量标准 3 2020年4月19日
5.7检验标准操作程序 5.8取样标准工作程序 6. 生产操作过程简述 7. 验证程序 7.1除菌过滤系统验证 7.2灭菌后产品检验 除菌过滤系统验证方案 1.概述 xxxx注射剂是我公司生产近上市品种，也是药典品种，是用于xxx病、xxxxxx、xxxxxxx等的治疗的一种液体制剂。该产品的特点是药效明确，药性稳定、安全。确认除菌过滤0.22μｍ聚醚砜筒式滤芯，使微生物的截留达到除菌过滤目的，因此在该产品的整体工艺设计上采用微生物残存概率百万分之一（SAL＝10－6），并采用105℃、30分钟灭菌方式，使最终产品符合质量要求。 4 2020年4月19日
采用的工艺方案流程如下： 原料药→浓配液→稀配液→除菌过滤→灌装→轧盖→灭菌→成品 附图（一） 为此，验证小组对所用的0.22μm聚醚砜筒式滤芯除菌过滤系统进行了验证，以确保按本工艺流程生产出来的产品品质稳定、安全有效。 2.验证目的 除菌过滤系统在整个工艺流程中的地位是极其重要的，我们经过它来达到药液中除菌的目的。这套系统本身的合理性对产品质量保证也有重要影响。因此，我们经过对该系统作前验证，来建立有科学依据，且有可靠质量保证的过滤除菌系统，以维持全套工艺流程的稳定性。 5 2020年4月19日
除菌过滤器 编辑 除菌过滤器主要是采用大比表面积，过滤精度为0.22μm以上的微滤滤芯，主要用于防止空气中的杂质和有害细菌、微生物等进入罐体、生产线、无菌室等，引起水质、产品和无菌室环境的变化，满足食品、生化、饮料、啤酒、医药、电子等行业的工艺需要。 1简介 用于水处理的罐体的罐内环境保护，防止罐体内水体受到来自空气的污染的过滤器，也叫呼吸器。 2滤芯材料概述 用于过滤器常用的主要过滤材料大致有以下几种： 混合纤维素酯 常用来制成圆形的单片平板滤膜，用于液体和气体的精过滤； 聚丙烯(PP) 做成折叠式，常用于筒式过滤器，有较大的孔径，其具有亲水性，属粗过滤材料；聚偏二氟乙烯(PVDF) 属精过滤材料，耐热和耐化学稳定，蒸汽灭菌承受性良好，可制成亲水性滤膜，较广泛应用于制药工业无菌制剂用水及注射用水的过滤； 聚醚砜(PES) 做成折叠式，常用于筒式过滤器，耐温耐水解性能好，亲水性材料，用于精度较高的溶液的精过滤；
尼龙 做成折叠式，常用于筒式过滤器，亲水性材料，常用作液体的精过滤； 聚四氟乙烯(PTFE) 做成折叠式，常用于筒式过滤器，疏水性材料，其是使用相当广泛的一种材料，耐热耐化学稳定，常用于水、无机溶剂及空气的精过滤。 另外，过滤材料按与水的关系分为亲水性（水可浸润的）和疏水性（水不浸润）两种。 亲水性的过滤材料主要应用在水或水/有机溶液混合的过滤和除菌过滤；疏水性过滤材料是通过水被截流或“引导”进入滤膜，主要应用在溶剂、酸、碱和化学品过滤，罐/设备呼吸器,工艺用气,发酵进气/排气过滤。 3除菌过滤器的特点 （1）除菌过滤器一般采用十字悬挂式，水平进出。多芯过滤器可设计成落地式。 （2）有些使用场合根据实际需要分成预过滤器、精过滤器两种。 （3）空气流向：从外向内穿过滤芯。 （4）进入除菌过滤器的压缩空气必须先经过至少三级的精密过滤器及干燥机。除油、除水、除尘，油雾浓度应≤0.01PPM，否则将影响除菌滤芯的寿命，达不到预期的除菌效果。 （5）定期杀菌，根据实际使用情况每周或每月1~2次，每次30分钟，采用经过1μ过滤精度的洁净饱和蒸汽杀菌。蒸汽温度<140℃，蒸汽压力<0.3MPa。阀门缓慢开关。 （6）作为罐体、设备的呼吸器使用时，其作用主要在于连通大气防止设备内部负压和隔离开空气中的污染源，过滤方面的功能不大，因此在过滤上基本无要求。 4过滤器的完整性测试 为了确保除菌过滤器的过滤效果，需要对过滤器的使用前和使用后进行完整性测试，以确保其过滤有效。主要的完整性测试方法有前进流、气泡点和水侵入等测试方法，其主流测试仪有Pall的Flowstar和Millipore的Intergritest两款. 随着98版GMP推行的日渐深入及新的药品GMP认证检查评定标准的实施，过滤器的完整性测试越来越受到企业和药监检查官员的重视，几乎是逢检必查，特别是关键工艺和关键控制步骤的过滤器的完整性测试已经首当其冲成为每次各种类型的检查重点。 在上述材料的过滤器中，混合纤维素酯和聚丙烯(PP)的完整性较难检测，一般视作无法检测，故其无法成为较好的终端除菌过滤器，存在较大的无菌质量风险。
消毒剂除菌过滤后检验方法验证方案
目录 1.0 概述 .................................................................... 3 . 1.1 目的 (3) 1.2 范围 (3) 1.3 职责 (3) 2.0 可接受标准 .............................................................. 4... 3.0 确认前条件 .............................................................. 4... 1.1 人员确认 (4) 1.2 文件确认 (5) 4.0 文件记录要求 ............................................................ 5... 5.0 程序 .................................................................... 5 . 5.1 仪器的确认.. (5) 5.2 菌株、培养基及试剂 (5) 5.3 验证步骤 (7) 5.4 验证总结 (9) 6.0 再确认 .................................................................. 9 . 7.0 偏差 .................................................................... 9 . 8.0 变更 ................................................................... 1..0.. 9.0 术语 ................................................................... 1..0.. 10.0 参考文件 .............................................................. 1.0.. 11.0 修订历史 .............................................................. 1.0.. 12.0 附录列表 .............................................................. 1.0..
膜过滤技术及其应用范围介绍 北京陶普森膜应用工程技术有限公司孙永杰 过滤是分离液体中固体性颗粒的常用方法之一。我们熟悉的土壤就是一个天然过滤器，池塘、湖泊和河流中的地表水在通过不同类型的土壤之后，渗透聚积成相对洁净的地下水，土壤让水透过的时候截留了其它成分，如颗粒物和污染物等，而渗透到深处的地下水得到了净化。 过滤是实验室常用的物料分离技术。从筛网、滤纸到膜滤器等技术手段的延伸、发展，促进了产品提纯技术的提高，净化效果明显，分离精度大大提高。在能量消耗，过滤效果和操作简便方面，相比于传统的分离方法如蒸馏或结晶，膜过滤技术的表现优于其他分离过程。在许多分离领域，膜过滤克服了传统技术局限性，尤其对生化或药物的加工应用过程，膜技术的应用提高了产品品质和收率，因为其中的蛋白质和有效成分大多是热敏感的。因膜过滤为物理过滤方式，膜材质稳定性强，经验证的实验室过滤工艺，很容易被放大和改进，更易成功应用到实际的大规模生产中。 在生物和制药技术行业的许多领域，包括食品和饮料行业，生物技术和饮用水处理行业，都普遍使用过滤膜用于过滤。 过滤膜的工作原理：膜过滤器的原理类似于上面提到的地下水渗透过程，人工制备的膜相当于地表土层，待过滤的溶液中一部分的小分子物质可以通过薄膜的微孔，其渗透性取决于孔的大小。比滤膜孔更小的颗粒可透过滤膜，而比滤膜孔大的颗粒就被截留下来。
一般情况下，膜的孔径决定了应用，根据孔径的大小，将不同的过滤膜技术分为四类：微滤，超滤和纳滤以及反渗透。 1. 微滤膜技术 过滤膜的孔径一般在5μm和0.1μm之间。在微生物实验中经常被使用孔径为0.1μm至0.2μm的膜，可以分离出酵母菌和细菌，是一种温和快速的杀菌方法。在工业化生产上，这种滤膜技术通常为过滤器的滤芯，广泛应用在医药，食品和饮料工业生产线中。例如，生物制药厂用于生物反应器中微生物生长阶段之后的“收获”和细菌菌体的分离，废水处理或浑浊液的油水分离等。 2. 超滤膜技术 超滤技术常常用于大分子的浓缩和脱水，超滤膜过滤“孔径”在0.1μm和0.01μm之间。由于该技术主要用于分离或浓缩蛋白质分子，所以膜的过滤孔径被定义为“分子量切断”(MWCO)或“标称分子量切断”(NMWC)，单位为道尔顿(质量单位，等于一氧原子的1/16)。MWCO值表示可被膜截留的球状分子的小分子量。为了安全起见，应总是选择MWCO值至少比要分离的大分子的分子量高20%。这种膜过滤技术的应用操作压力，通常在2-10巴之间。 3.纳滤技术 是纳米级过滤技术的简称，纳米级过滤的膜过滤器，其孔径小于0.005μm，可截留更小的有机分子和大部分盐类物质，以及重金属离子等。陶普森纳米级过滤需要更高的外部压力，过滤压力一般在10-80巴之间。
液体的除菌过滤 PDA第26份技术报告（2008年修订本）制药科学与技术的PDA期刊增刊 2008年第62卷，第S-5号
1.0引言 除菌过滤是从液体流中去除微生物*而对产品质量没有负面影响的过程。（1-4）这份技术报告的目的是提供系统的方法，用于选择和验证液体除菌过滤应用的最适当过滤器。 PDA的第26份原始技术报告发表于1998年，标题为液体的除菌过滤，其中描述了一代制药科学家和工程师对除菌过滤的使用和验证。由于过滤技术的加强以及制药行业近期产生了其他的法规要求，因而对原始报告进行了修改。修订本涉及到了法规文件、标准以及科学出版物，其中包含更多的细节和支持性数据。 在20世纪60年代膜过滤器进入市场，当时认为0.45μm级别的膜为“除菌级”过滤器且成功应用于注射剂的除菌过滤。使用serratia marcescens作为标准菌对这些过滤器进行确认，确认用于水质量测试的膜。然而在1960年发布的论文中，美国FDA的Frances Bowman博士发现0.45μm的“除菌过滤的”培养基可受到一种生物的污染，在每平方厘米104-106以上的挑战水平下少量的这种生物可反复穿透0.45μm级别的膜。（5）ASTM F838也由此产生，这是一种标准测试法，用于评估除菌级别的膜过滤器。（6）在第6.4部分中对挑战生物进行了讨论。 1.1目的/ 适用范围 工作组的主要目标是开发一份有关除菌过滤的科学的技术报告。报告不会对区域的法规要求进行过多的描述，但是提供了最新的科学建议以供业内人士及制定除菌过滤政策的人员使用。这份报告是一份指南性文件，其目的不是确立强制的除菌过滤标准。报告中提出的概念与一些工艺有关，在这些工艺中除菌过滤器的性能是不可缺少的，而且这些概念不能通用于所有过滤工艺（例如，早期过滤或常规生物负载）。这些概念包括但不限于细胞培养基、缓冲液、无菌工艺中的中间体暂存区、集中和最终无菌灌装。 工作组由欧洲和北美药业和法规专家组成，视角独特，确保了所提出的方法、术语以及灭菌过滤惯例反应了科学原理且可在全球通用。全球的技术同行耗费了11周的时间对这份报告进行了检查，其中包括从美国、亚太地区和欧洲的反馈信息。 2.0术语表 以下术语及其同义词在技术报告中使用： 吸收：在液体接触表面对溶质、悬浮胶质微粒或微生物的截留力，例如在过滤膜上的气孔表面。 无菌的：远离致病性微生物。在受控环境中进行操作以防止引进微生物而造成污染。 检验：用于确定在混合物中的某个物质的纯度或浓度的分析方法。 细菌：单细胞、且在显微镜下的可见生物，通常带有细胞壁且外形独特（例如，圆形、杆状、螺旋状或丝状）；没有固定的细胞核（“原核的”）。 生物负载：灭菌过滤之前，液体中活性微生物的数量。（7） 托架法：这种验证方法测试工艺或产品的极端情况。该方法假设极端情况可代表极端情况之间的所有样品。（同义词：框架验证。） 泡点：所测量的气体压差，在该压差下液体（例如水、酒精、产品）从润湿的多孔的膜的最大的孔中冒出，且能探测到稳定的气泡流或大量的气流。（同义词：转化点。） 泡点测试：该测试指出过滤器的最大孔径。在气体压差下从已经润湿的过滤器中有液体（通常为水）从最大的孔径冒出，且能探测出均匀的气泡流。使用特定、有效的压力值、润湿液体和温度来测试过滤器的孔径（和类型）。 块状物：放置在过滤器培养基的上游处的固体。 * 注意：灭菌过滤的目的不是去除病毒。
除菌过滤工艺验证
2010年1月 黄山
顿 昕 010********-626 密理博公司市场部高级验证专员 Bill_dun@https://www.doczj.com/doc/0d14040068.html,
欣弗事件的启示
欣弗事件的总结 事情发展过程：结论，处理，后果， 分析原因及解决方案。 反思
–流通蒸汽法安全吗? –您的产品存在热源问题吗？
您的过滤工艺安全吗？
dun
工艺验证
dun
微生物方法验证
取样设备 IQ OQ
生物负荷的确认 预过滤
Filter integrity test
air
operator certification
滤器操作者资格证书
Steritest school 无菌培训
灭菌过程设计,标准操 作程序的培训,
Training Education培训
surfaces
fluids
Extractables 析出物
Compatibility
Bioburden
兼容性
Sterility
生物负荷的降低 Regulatory
Filter performance过
滤器性能
Physical characteristic 物理性质
Compliance法规
Sterility Assurance 无菌保证
Adsorption吸附性
Filterability studies
过滤线的设计
Process design
过滤设计
Engineering 施工,
Filter Sterilisation 过滤器的灭菌
灭菌过程设计,标准操作程 序的制定,灭菌验证
Bacteria retention细菌截留
Filter
integrity
Test过滤器的完
整性检测
Product
specific
产品完整性测
试,标准及 方
法 Tester
IQ OQ检测仪的安
装运行确认
Agenda 目录
1 Filter selection 过滤器的应用与选择
上半部分：基础部分
----生产管理者，工程人员，采购人员
2 Aseptic filtration Validation 除菌过滤验证 ----生产管理者，质量管理者 下半部分：提高部分
dun
除菌过滤 在无菌药品生产中的应用
灭菌设备
清洗 设备
干热 灭菌
蒸汽 灭菌
消毒剂
高风险操作区域 混合 灌装 其他
VHP,EO 发生器
冻干机
最终 灭菌
水预 处理
纯蒸汽 发生器
压缩空气
无菌检测
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认识我们使用的过滤器
dun
ISPE-CCPIE CHINA CONFERENCE 2012
制药用水系统的风险评估与质量控制
张功臣 2012-09-25
September 24-25 2012 Beijing
1
分类
? 制药用水系统是制药厂房设施的重要组成部分， 从风险评估角度，因其介质与药品直接接触，其
对药品的质量有着直接的影响，属于直接影响质 量的关键系统。
液态
制药用水系统需要调试和确认！
纯化水 高纯水
气态
纯蒸汽 无菌氮气 无菌压缩空气
注射用水
无菌氧气
无菌二氧化碳
ISPE-CCPIE CHINA CONFERENCE 2012
系统的“质量”要求
一 满足药典与法规的“质量”要 求
二 满足生产与工艺的“质量”要 求
三 满足投资与运行的“质量”要 求
ISP3E-CCPIE CHINA CONFERENCE 2012
系统的“质量”要求
一 满足药典与法规的“质量”要 求
二 满足生产与工艺的“质量”要 求
三 满足投资与运行的“质量”要 求
ISP4E-CCPIE CHINA CONFERENCE 2012
系统的“质量”要求
一 满足药典与法规的“质量”要 求
? 药典与法规 的质量要求 是什么？
ISP5E-CCPIE CHINA CONFERENCE 2012
药典对于制药用水的规定
? 制药用水的分类：
?原料水--制药生产工艺过程中使用的水。
例如：饮用水；纯化水；高纯水；注射用水； 9 工程上的制药用水特指“原料水” 。
?产品水--按制药工艺生产的包装成品水。
例如：抑菌注射用水；灭菌吸入用水；灭菌注射 用水；灭菌冲洗用水；灭菌纯化水；
ISP6E-CCPIE CHINA CONFERENCE 2012
正确选择除菌过滤器 除菌过滤器概述 随着药品（特别是无菌制剂）的安全性受到越来越广泛的关注，无菌制剂的生产过程也受到药品监管机构越来越严格的管理，无菌制剂的灭菌、无菌操作及除菌过滤等关键生产步骤被逐渐放大置于最大强度和频度的监管中，而这确实也是无菌制剂的关键控制点。本文通过对除菌过滤器的选择和相关关键控制环节的无菌质量风险分析,降低小容量注射剂的无菌质量风险。 1除菌过滤材料的概述 目前,用于过滤器常用的主要过滤材料大致有： （1）混合纤维素酯，常用来制成圆形的单片平板滤膜,用于液体和气体的精过滤； （2）聚丙烯（PP）,做成折叠式，常用于筒式过滤器，有较大的孔径，其具有亲水性，属
粗过滤材料； （3）聚偏二氟乙烯（PVDF）,属精过滤材料，耐热和耐化学稳定，蒸汽灭菌承受性良好，可制成亲水性滤膜，较广泛应用于制药工业无菌制剂用水及注射用水的过滤； （4）聚酸碉（PES）,做成折叠式，常用于筒式过滤器，耐温耐水解性能好，亲水性材料，用于精度较高的溶液的精过滤； （5）尼龙,做成折叠式，常用于筒式过滤器，亲水性材料，常用作液体的精过滤； （6）聚四氟乙烯（PTFE）,做成折叠式，常用于筒式过滤器，疏水性材料，其是使用相当广泛的一种材料，耐热耐化学稳定，常用于水、无机溶剂及空气的精过滤。 另外,过滤材料按与水的关系分为亲水性（水可浸润的）和疏水性（水不浸润）两种。亲水性的过滤材料主要应用在水或水/有机溶液混合的过滤和除菌过滤; 疏水性过滤材料是通过水被截流或“引导”进入滤膜，主要应用在溶
剂、酸、碱和化学品过滤，罐/设备呼吸器，工艺用气，发酵进气/排气过滤。 2除菌过滤器的选择 在小容量注射剂的生产中，利用细菌不能通过致密小孔滤材的原理，过滤除去工艺过程中使用的气体或液体中的微生物。 2.1除菌过滤器的孔径选择 配制好的药液需要使用适当孔径的过滤器进行过滤，以去除药液中的杂质和细菌。通常的药液过滤釆用两级以上不同孔径的过滤器串联过滤。在实际生产过程中，通常釆用不同孔径的滤器对药液分级过滤,最后通过一个孔径为0.22 jim的微孔过滤器对药液过滤除菌。 药液过滤时，要特别注意确认除菌过滤器的孔径及其在生产过程中的完整性，即除菌过滤器滤膜要进行气泡点试验，试验合格后方可使用。当药液配制系统使用的方法是一边过滤一
脂肪乳氨基酸(17)葡萄糖(11%)注射液无菌保证与细菌内毒素质量风险评估报告 作者： 职务： 日期：
1.简介 脂肪乳氨基酸（17）葡萄糖（11％）注射液，商品名卡文，系由费森尤斯 卡比集团公司研制，自2004年起由华瑞公司进口销售。经费卡董事会批准华瑞公司接受费卡公司就该产品的技术转移，在华瑞公司无锡生产基地建造生产线，产品供应中国市场并出口至亚太地区市场。项目分为生产线建设和产品注册两个相互影响的部分。由于国内药品生产注册申请受理前要求必须具备实际的生产线并经验证生产出注册报批样品，在等待审批过程中必然存在生产设备投资的闲置问题。由于生产设施中自动化制袋/灌装/装外袋的设备投资很大，为求得产品注册进展，项目费用、生产能力和市场需求的最优平衡，决定分两个阶段建设生产设施： 第一阶段，2008年实现投资较低的进口成品空袋、半自动灌装，每小时灌装200袋的生产能力，以达到年产100万袋的产能，产品可满足国内市场需求。但其中配制、灭菌、灯检、装箱等设备和公用工程应能为第二阶段每小时900 袋的生产能力配套。 第二阶段，2010年投资一套全自动的制袋/灌装/装外袋的设备，以取代第一阶段的半自动设备，产品除满足国内市场外，还可供应亚太地区。 根据上述项目建设策略，因灌装速度的限制，会存在配制批量、灭菌能力超过第一阶段的灌装能力的问题。主要表现为：如以1440ml规格的产品计算，脂肪乳注射液最大配制批量2000升生产，灌装时间会达到40小时；以最小批量1000升生产，则需要的灌装时间为20小时。1920ml规格的产品灌装时间分别低于上述数据。通常，营养类输液产品灭菌前存放时间超过12小时，应考虑灭菌前微生物繁殖导致的产品无菌保证和细菌内毒素质量的风险，并采取有针对性的措施控制风险。 而就产品的理化质量而言，只要产品灌装前和灌装后具有同样的氮气保护，相对于产品2年以上的稳定性保证，几十小时的灌装时间不会造成特殊的风险。 本文以产品的无菌保证和细菌内毒素质量风险控制为目标，通过分析药液长时间灌装导致微生物繁殖的各种风险因素，说明项目在设备与工艺设计、质量控制策略等方面采用的全面的风险控制策略与方案，并结合相应的验证和试验结果，以评估产品的实际风险控制水平。
22页第1页共 除菌过滤系统验证方案 人：编制编制日期： 审核日期：审核人： 准批人：批准日期：
实施日期： 22页第2页共 验证方案目录4 ..................................................................1．概述及验证方案说明......4 ...............................................................1.1概述..............................4 ............................................................1.2验证目的...........................4 .........................................................1.3验证实施条件 (4) ………………………………………………2.预确认……………………………… 5 ……………………………………………2.1目的…………………………………… 5 …………………………………………2.2项目……………………………………… 5 …………………………………………………………………………………小结2.3 5 ……………………………………………………………………………3.安装确认 5 ………………………………………………………………………3.1目的………… 5 …………………………………………………………………3.2项目……………… 6 ..................................................................3.3小结 (6) ……………………………………………………4.性能确认………………………… 6 ………………………………………………4.1目的…………………………………
---真理惟一可靠的标准就是永远自相符合 有效运用膜除菌过滤技术 随着国家对保健食品广告宣传监测力度的加大，不法分子的违法成本越来越高。近期，一些不法分子改变了过去单以电视、报纸等公共媒体进行宣传方式，转向以组织公益活动或义诊为名进行集会，实施与消费者面对面的宣传，进而采用以保健食品冒充药品的方式到处销售。事实上，举办公益活动和义诊是假，高价推销所谓的“药品”才是真。
种推销方式不仅使消费者蒙受经济损失，还可能耽误接受正规治疗，加重病情，而且，造成了极坏的社会影响。这种新的动向应引起我们药监部门的高度重视和警惕。■销售者打出的“新牌” 从监管工作中总结出了保健食品销售中出现的一些新特征： 小恩小惠巧宣传。不法分子在较小的人群范围内以赠送食品、保健食品为诱饵，吸引老年人和急于治病的患者，进行治疗功效宣传。 打着“合法”旗号。不法分子利用医托或勾结药店定点拉客，诱骗消费者稀里糊涂地将他们推销的保健食品当作药品买下。据了解，他们骗的往往是有病乱投医的患者或老年人。有的不法分子为了躲避监管部门的打击，打“擦边球”，钻政策不完善的空子。他们事先以宣传保健食品的名义到工商部门备案，交上所谓的手续费，当食品药品监督管理部门接到群众举报前往查处时，他们则拿出交费清单以示行为“合法”，并强调宣传的就是保健食品而非药品。由于他们多以口头宣传为主，不易现场取证，使监管部门常感无可奈何。
1 ---真理惟一可靠的标准就是永远自相符合 行动隐蔽。活动地点由室外的广场、公园等公共场所，改变为小街小巷、小房间小会议室等便于隐蔽的地方。 活动时间短。不法分子从落脚到离开的时间仅个把小时，甚至只有几十分钟，而且多在清晨六七点钟，骗几个人就走。 低成本售出天价。例如将几十元的保健品当作治疗癌症药品卖到两千多元。■监督者的杀手锏 常言道：狐狸再狡猾也斗不过好猎手。只要监管人员多动脑筋，不怕
信息过滤技术及应用 【摘要】信息过滤作为解决网络信息超载问题而发展起来的技术与方法，目前主要集中运用于不良信息过滤和获取与用户需求密切相关的信息。本文对信息过滤技术的分类及应用进行了研究探讨。 【关键词】信息过滤；技术；应用 信息过滤（information filtering，IF）作为解决网络信息超载问题而发展起来的技术与方法，最初运用于新闻和电子邮件过滤，后来被用于各类信息源过滤。目前国内外关于信息过滤的研究主要集中在两个方面：一是不良信息过滤，主要目的在于维护网络信息的健康，净化网络环境；二是获取相关信息过滤，过滤掉无用或不相关的信息，主要目的在于获取与用户需求密切相关的信息。 本文着重探讨网上不良信息的过滤，不良信息是一个主观的、相对的概念，同一信息相对于不同的用户、不同的监管者和不同的环境条件来说，可能会有不同的定位。我国自1996年以来，已经制定了20多个涉及互联网非法内容的法律文件。一般情况下，凡是违背社会主义精神文明建设要求，违背中华民族优良文化传统与习惯，以及其他违背社会公德的各类文字、图片、音视频信息都可视为不良信息。 1.信息过滤技术的分类 目前国内外的各种不良信息过滤软件或系统，在网页信息鉴别上主要使用四种过滤技术，即基于因特网内容分级平台过滤（PICS）、数据库过滤（IP库、URL 库）、关键词过滤以及基于内容理解的过滤。 1.1基于因特网内容分级平台过滤（PICS） 为了保护用户免受网络不良信息的侵扰，W3C（World Wide Web Consortium）于1995年8月组织当时因特网上的主导力量共同商讨制定一套技术规范，即因特网内容分级平台（platform for Internet content selection，简称PICS），它是一种分级过滤软件标准，为网上信息内容的标记、分级提供一个平台，使用户或组织能够根据各自认同的分级体系对网络内容进行分级，分级体系（rating system）规定了分级的类目、类目的级别和分级的标准。 分级得到被称为分级标记（content rating）的数据集，分级标记产生以后，凡是遵循PICS技术规范开发的软件都可以对其进行处理。用户可以通过分级标记了解到分级机构和分级体系的情况，从而在使用时下载合适的过滤系统分级档案，并在浏览器中设置不同的向度，在浏览网页时，浏览器会依据用户设定的向度级别筛选出合适的信息。 利用网页内容分级法，采取人工分级方法过滤不良信息，其错误率相对较低，并可以准确地对图像、视频等多媒体信息进行准确分级，尤其是网页作者能主动采用标准的分级体系分级时，将对过滤不良信息、净化网络环境有较大的推动作用。但这与网页作者希望更多的人浏览其网页的初衷是相违背的，如果网页作者是恶意地传播不良信息的话，用户对其是无法控制的。 1.2数据库过滤 数据库过滤就是通过对网上各种信息进行分类后，精确地匹配URL和与之对应的页面内容，形成一个预分类的网址库。网址库有两种类型的列表，一种为“黑名单”，包括禁止访问的目标网站的URL，另一个是“白名单”，包括允许访问的目标网站的URL。在用户访问网页时，依据数据库中的IP地址或URL来判