首都师范大学学报(自然科学版)第27卷 第3期2006年6月
Journal of Capital N ormal University
(Natural Science Edition )
V ol.27,N o.3June 2006
定量构效关系研究进展及其应用
安丽英 相玉红 张卓勇 胡文祥
(首都师范大学化学系,北京 100037)
摘要
定量构效关系是目前国际上一个比较活跃的研究领域.本文简要介绍了定量构效关系的发展历史及定量构效关系研究中常用方法等,其中较为详细地介绍了三维定量构效关系中广泛应用的C oMFA 方法.综述了定量构效关系在环境污染物分析以及在农药、医药设计中的应用,并对定量构效关系研究的发展趋势进行了展望.
关键词:定量构效关系,C oMFA ,环境污染物分析,药物设计,综述.
中图分类号:R 914
收稿日期:2005210227
1 概 述
111 定量构效关系研究的发展过程
构效关系(Structure-Activity Relationship ,S AR )是随着药物化学这门学科的产生而出现的.定量构效关系(Quantitative Structure-Activity Relationship ,QS AR )是由S AR 发展而来的.QS AR 研究通过分析现有活性物质(如一系列有相同药理作用的结构相似的化合物),以化合物的理化参数或结构参数等为自变量,生物活性为因变量,用数理统计方法建立起化合物的化学结构与生物活性之间的定量关系;解释由于分子结构的变化所引起化合物理化参数或结构参数的改变,从而导致化合物生物活性的改变,推测其可能的作用机理,然后根据新化合物的结构数据预测其活性或改变现有化合物的结构以提高其活性.
早在19世纪,就有人开始设法建立化合物生物活性和结构的关系.当时一些研究者认为可以根据某些通用的规则,从化合物的结构推测活性.然而,后来人们发现所谓通用规则并不存在,只不过是一些或多或少带有特异性的规则而已.到了20世纪初,人们普遍认为化合物的生物效应主要取决于它
们的物理性质,如溶解度、分配系数、表面张力等.Meyer 和Overton 曾证明麻醉剂的抑制活性与它们在脂Π水系统中的分配系数存在线性关系.T raube 发现化合物的麻醉效应与表面张力有关.20世纪60年代,Hansch 和藤田将有机化学的Hammett 和Ing old 有关取代基的电性或立体效应对反应中心的影响可以定量地评价并可外延的原则用于处理药物分子与生物系统的相互作用和化学结构的关系,首先确立了定量研究构效关系的科学构思和方法.这在结构—活性关系定量方法的建立过程中是一个重要的里
程碑[1,2]
.11111 二维定量构效关系方法(2D-QS AR )
传统的二维定量构效关系方法很多,有Hansch
法、基团贡献法和分子连接性指数法等[2]
.其中最为著名、应用最为广泛的是Hansch 法.它假设同系列化合物某些生物活性的变化是和它们某些可测量的物理化学性质(疏水性、电性质和空间立体性质等)的变化相联系的,并假定这些因子是彼此孤立的,采用多重自由能相关法,借助多重线性回归等统计方法就可以得到定量构效关系模型.
基团贡献法是Free-Wils on 在对有机物亚结构信息和生物毒性的相关研究基础上建立的一种方法.这种模式认为有机物与受体间的毒性效应是该有机物特定位置上不同取代基团毒性贡献的加和.Free-Wils on 法仅适用于具有相同母体结构的有机
物,常被用来对有机物进行毒性初评.
分子连接性指数法(M olecular connective index, MCI)是由K ier和Hall提出的.它是根据分子中各个骨架原子排列或相连接的方式来描述分子的结构性质.MCI是一种拓扑学参数,有零阶项(0X v)、一阶项(1X v)、二阶项(2X v)等等,可以根据分子的结构式和原子的点价(δ)计算得到,与有机物的毒性数据有较好的相关性.MCI能较强地反映分子的立体结构,但反映分子电子结构的能力较弱,因此缺乏明确的物理意义,但由于其具有方便、简单且不依赖于实验等优点,近年来得到广泛应用和发展[3～7].
11112 三维定量构效关系方法(3D-QS AR)
随着构效关系理论和统计方法的进一步发展, 20世纪80年代,三维结构信息被陆续引入到定量构效关系研究中,即3D-QS AR.与2D-QS AR比较, 3D-QS AR方法在物理化学上的意义更为明确,能间接反映药物分子和靶点之间的非键相互作用特征.因此,近十多年来3D-QS AR方法得到了迅速的发展和广泛的应用.研究方法也很多[8],比如分子形状分析(m olecular shape analysis,MS A),距离几何方法(distance geometry,DG),比较分子力场分析(com parative m olecular field analysis,C oMFA),比较分子相似因子分析(com parative m olecular similarity indices analysis,C oMSI A)以及虚拟受体(phesudo receptor)等方法.其中应用最为广泛的是C oMFA方法.
C oMFA方法的基本原理是:认为在分子水平上,影响生物活性的相互作用主要是非共价性的立体和静电等相互作用.按照此原理,如果一组相似化合物以同一作用方式作用于同一受体,那么它们的生物活性就取决于每个化合物周围分子场的差别.
C oMFA计算可以分为以下几个步骤:(1)确定化合物的活性构象:借助分子力学或量子化学程序得到分子的最优构象.(2)分子叠加:分子重叠方式及重叠程度对C oMFA影响很大.在计算过程中必须保证所有在三维网格中取向一致.通常以活性最大的化合物的最优构象做模板,其余分子都和模板分子骨架上的相应原子相重叠使分子间重叠的均方根偏差最小.(3)计算相互作用能:确定一个足够容得下这一组中所有化合物的三维网格,将化合物放入其中,选择一个合适的探针原子(常用的有SP3杂化的C+,H2O,H+,CH3等),计算每行进一个步长探针与化合物的相互作用能,大于邻界值的取临界值,小于临界值的用具体数值来表示.(4)偏最小二乘法分析:C oMFA方法中由于自变量数目远大于因变量,故采用偏最小二乘法进行回归.首先用交叉验证方法检验所得模型的预测能力,并确定最佳主成分数.再以得出的最佳主成分对变量进行回归分析,拟合QS AR模型,利用非交叉验证的相关系数平方R2、方差比F、绝对标准偏差s作为衡量回归模型的预测能力的判据.最后以三维图形显示.三维构效关系研究是目前计算机化学发展的一个重要方向.现在,比较分子力场分析方法被广泛应用在环境、农药和医药科学等研究领域.
2 应 用
定量构效关系研究在国际上是一个相当活跃的研究领域,是环境化学、农业化学、药物化学中的一个前沿课题.其应用越来越受到重视.
211 在环境化学中的应用
在环境化学领域,QS AR主要应用于有机化学品评价[9],通过定量构效关系预测化合物毒性并研究其作用机理具有重要意义,特别是在实验数据不全或不容易获得的情况下,QS AR被看作是毒理学的可靠预测工具[10].
苯胺类化合物是环境中主要的有机污染物之
一.许禄等[11]利用回归分析、人工神经网络及
C oMFA方法对苯胺类化合物的定量构效关系进行了研究.硝基芳烃是一类来源复杂、种类繁多、应用广泛的有毒有机化学品,王晓栋等[12]分别应用基于分子轨道参数的传统结构2活性关系方法和比较分子场分析方法研究了219种硝基芳烃的致突变性与分子结构之间的关系,从机理解释和预测能力等方面对两种方法进行了比较,在此基础上建立了具有显著预测能力的定量模型.Man Xu[13]等利用C oMFA 和C oMSI A两种方法研究了35个硝基苯类化合物毒性的定量构效关系,结果表明两种方法都能对其毒性机理作出解释.Fabiana等[14]利用半经验的量化方法对67种多环芳烃的光诱发毒性进行了定量构效关系研究.通过高斯函数使其线性化,建立回归模型,得到很好的结果.张庆友等[15]对苯酚类化合物进行三维投影得到了5个形状参数,将其与3个A
m 指数及8个量子化学参数相结合,运用多元回归分析和人工神经网络法分别构造了预测数学模型,得到了满意的结果.Y1Liu[16]研究了氯酚类物质对细胞毒性的定量构效关系,C oMFA和C oMSI A两种方
35
第3期安丽英等:定量构效关系研究进展及其应用
法结果均显示出静电作用比立体场作用对毒性影响更大.苯醛类和含氮芳香化合物是化工生产中应用广泛的有机毒物之一,唐桂刚等[17]利用遗传神经网络G NN法,以宏观物理化学参数为特征变量建立了醛类化合物的结构与毒性关系的神经网络模型,该模型具有较强的预报能力.许旋等[18]应用半经验的PM3量子化学方法计算了13种苯醛类化合物和18种含氮芳香化合物的电子结构,分别对两类化合物的毒性与电子结构的关系进行了研究.林志芬等[19]测定了羟基乙腈与系列醛类化合物和对苯二甲醛与系列腈类化合物对发光菌的联合毒性,探讨了腈醛混合化合物对发光菌的联合毒性机制,并尝试提出了腈醛混合化合物对发光菌联合毒性的QS AR模型.
212 定量构效关系在药物设计合成中的应用近年来分子生物学和计算机技术的迅速发展使得开发新药的技术路线发生了重大变革.计算机辅助分子设计在新药开发中起到越来越重要的作用.计算机辅助分子设计主要分两种情况:一种是在受体结构已知的情况下,采用生成与受体结构互补的配体的方法来寻找新药物.另一种是在受体结构未知的情况下,采用对一组具有类似活性的化合物建立定量结构2活性关系,在此模型基础上进行结构修饰来预测生成新的化合物.迄今为止由于已知的受体结构尚不多,所以QS AR方法得到了广泛应用. 21211 农药领域
农药化学的中心问题之一是怎样设计出对植物病虫害、杂草、细菌或病毒具有特异药理作用的农药分子[20].随着受体对传统农药抗药性的增强以及人类对农药环保要求的提高使得创制新农药的难度加大,如果仍采用传统方法不仅效率低、研制周期长而且浪费资源.随着化合物结构和活性数据的日益积累,农药化合物结构活性关系的研究显得日趋活跃.
含氟农药因其生物活性相对较高,对环境影响较小,应用广泛.陈海峰[21]等人合成了一系列含氟农药分子,通过C oMFA方法进行定量构效关系研究得到了3D-QS AR模型,经验证明该模型具有较好的预测能力,并在此基础上设计了一系列结构新颖的抗小麦赤霉病的新农药分子.拟除虫菊酯类农药是一类高效、安全的新型杀虫剂,其急性毒性因分子结构的不同而相差很大.刘兴泉等[22]用C oMFA法建立起此类化合物结构毒性相关的QS AR模型.从模型给出的三维等高图中可以看出空间体积及区域电荷对分子急性毒性的影响,从而为开发新型高效低毒的拟除虫菊酯类农药提供指导.柳爱平[23]等人合成了一系列全新结构的含硫(氧)肟醚化合物并对这些化合物的杀虫活性进行了比较分子场分析,建立了三维定量构效关系模型.为该类化合物的结构改造提供了理论依据.
研制高效、高选择性的除草剂是农药化学领域的一个重要问题.苏华庆[24]等人利用比较分子力场分析对20种嘧啶(氧)苯甲酸类化合物进行了三维定量构效关系研究,得到了具有较强预测能力的QS AR模型,通过所得模型的立体场、静电场等高线图分析了不同区域内增加或减少取代基体积对活性的影响,并且设计合成了以O、S为桥分子的更高活性的化合物.杨光富[25]等人采用量子药理学分析以及QS AR分析,从空间构象,电子结构和物化性能等三个方面系统地研究了磺酰脲类和稠杂磺酰胺类除草剂的结构与活性关系,提出了磺酰脲类和稠杂磺酰胺类除草剂与乙酰乳酸合成酶(A LS)的初级作用模型.这对于设计合成新型A LS抑制剂具有重要指导意义.氯喹酸类除草剂对植物具有刺激性,杨蕾等[26]加以改进,合成了12种氯喹酸酯类除草剂,用Hansch多元线性回归方法建立QS AR模型,结果表明,含烯丙基取代的氯喹酸酯活性最高,并且作用温和.
21212 医药领域
药物与人类的生存和发展有着非常密切的联系,它可以帮助人们战胜疾病,获得健康.目前,艾滋病,癌症及心脑血管疾病等各种疾病对人类健康产生极大威胁,研制开发高效药物成为全世界普遍关注的问题.
1-(2-羟乙氧基)甲基-6-(苯硫)胸腺嘧啶(HEPT)类化合物是一类具有较高生物活性的抗艾滋病药物.Shovanlal G ayen[27]以物理化学参数及拓扑参数为描述符,采用相关分析和多元线性回归方法对此类物质的HI V逆转录酶抑制活性进行研究建立了QS AR模型,并对药物-受体相互作用进行了解释.林红卫等[28]应用分子电性距离矢量(ME DV)对吡喃酮类化合物进行结构表征和抗人类免疫缺陷病毒(HI V)的活性预测,通过逐步回归方法建立了ME DV 与活性之间的定量构效关系模型,这对吡喃酮类抗艾滋病新药的研究有一定的参考价值.K unal R oy[29]等对5-苯基-1-苯胺基-1H-咪唑衍生物抗HI V细胞毒性采用主因子分析-多元线性回归方法(FA-M LR)及
45首都师范大学学报(自然科学版)2006年
遗传函数近似法(G FA )进行了定量构效关系研究,结果都令人满意.
许多中药都含有天然抗肿瘤成分,然而存在水溶性极差并且资源短缺等问题,可以通过研究定量构效关系对其进行改性,得到有较强的抗癌活性、较低的毒副作用以及一定水溶性的类似物.刘斌等[30]
用比较分子力场分析方法,对含有不同药效基团的紫杉醇类似物进行了三维定量构效研究,建立了具
有较强预测能力的结构与活性关系模型.朱杰等[31]
采用比较分子力场分析方法研究了喜树碱类化合物,建立了具较强预测能力的3D-QS AR 模型.这对于指导合成具有生物活性的新类似物具有重要意义.酚类化合物抗癌研究近年来受到重视.李峰等[32]
将量子化学中扩展的H ückel 分子轨道法和模式识别法相结合,研究酚类及其衍生物的定量构效关系,通过分析活性部位和药效大小,说明在邻对位与间位引入强供电子基则生物活性出现明显差异.
心血管疾病严重危害人类健康,二氢吡啶类化合物是目前临床上特异性最高、作用最强的一类心
血管类药物.丁俊杰等[33]
应用C oMFA 和C oMSI A 分析方法分别对两种构象的9个二氢吡啶衍生物进行研究.通过分析系数等势图,直观地了解二氢吡啶衍生物的结构对生物活性的影响.为进一步设计高活性的二氢吡啶衍生物提供一定的理论依据.方浩等[34]
运用比较分子力场分析法对降压新药DDPH 及其衍生物进行了三维定量构效关系研究.不仅可以帮助推测药物与受体的结合方式,还可以定量预测结构相近的类似物药效强度,并为设计合成新的a 12肾上腺素受体拮抗剂提供了理论依据.
糖尿病已经被列入严重危害人类健康的三大疾病之中,传统降血糖药物主要是磺酰脲类药物,这类
药物疗效小,副作用大1韩莹[35]
等加以改进,合成了一系列香豆素磺酰脲类化合物,利用量化参数与其降血糖活性之间建立定量构效关系.为进一步合成该类化合物提供了理论依据.二肽肽酶I V (DPP -I V )是一类用于治疗Ⅱ型糖尿病具有潜在价值的关键酶,N-取代的甘氨酰氰基吡咯烷衍生物是此类酶的抑制剂,对于二肽肽酶具有高的活性和选择性.郭
宗儒等
[36]
用比较分子力场分析方法建立此类物质
的三维定量构效关系,该模型为设计用于治疗Ⅱ型糖尿病的高效DPP -I V 抑制剂提供结构信息.
在其他药物如强效镇痛药[37]
、抗炎抗菌药[38,39]、神经调节药[40,41]、减肥药[42]等研究与开发中,定量构效关系也有着广泛的应用.
3 结语与展望
目前定量构效关系研究中,三维定量构效关系特别是C oMFA 方法是应用最为广泛的方法.但是C oMFA 方法也存在一定的局限性.主要表现在匹配规则、新场引入、变量选择及数据处理等几个方面[43]
.不少工作者对传统的C oMFA 进行了大量的改进,其中涉及到活性构象的确定,分子叠加规则、分子场势函数的定义以及分子场变量的选取等等,以
期提高计算的成功率[44～47]
.
分子全息定量构效关系(H olographic QS AR ,H QS AR )是近年来发展的一种新方法,所谓分子全息是一种新的分子结构表征技术.基于分子全息的结构—活性关系技术能够将化合物的生物活性与其以分子的亚结构碎片的类型和数量所描述的分子组成之间建立相关关系,应用偏最小二乘回归技术建立定量预测模型,从而对化合物的生物活性进行预测.H QS AR 方法可以避免传统QS AR 方法中参数的自相关问题,同时不需要像三维定量构效关系那样进行三维分子模拟和分子叠合,并且分析快速、预测能力高.该方法也很具有发展前景[48～50]
.
在药物分子设计领域,针对3D-QS AR 存在的局限性,科研工作者又陆续提出了四维、五维定量构效
关系,以提高模型的准确性[51]
.短短40年时间里,随着计算技术和分子生物学、分子药理学的快速发展,定量构效关系已从经典的二维定量构效关系发展到具有直观性的三维定量构效关系,再到可以模拟化合物分子全部构象的四维定量构效关系,直至可以模拟诱导契合的五维定量构效关系,使人们对药物配体2受体的结合过程有了更深入的认识,这对于药物分子设计和先导化合物改造有十分重要的意义.参
考
文
献
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(Department of Chem istry ,Capital N ormal University ,Beijing 100037)
Abstract
Quantitative Structure 2Activity Relationship (QS AR )is now an internationally active research field.In this paper ,the development and comm on methods of QS AR are briefly introduced C oMFA as a m ost popular method is introduced in detail.The Applications of QS AR in environmental pollutant analysis and drug design are reviewed and the prospect of QS AR is als o forecasted.
K ey w ords :Quantitative Structure-Activity Relationship (QS AR ),C oMFA ,environmental pollutant analysis ,drug design ,review.
作者简介 安丽英(1981-),女,首都师范大学化学系硕士研究生.
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5第3期安丽英等:定量构效关系研究进展及其应用