研究准备
在这一章中我们将讨论进行临床研究之前必须要做的准备事项，它们包括：确定研究设计、方案和病例报告表。因为上述内容是CRA工作的重要部分，即使他们不参与决定这些内容，CRA也必须对每一项内容有很好的了解。我们将从一些试验设计方面的问题开始，到试验方案、病例观察表逐一讨论，这也是形成研究计划的通常模式。
这一章主要是介绍一些基本信息。随后以划线注释形式给出的更多材料向你提供关于设计这些文件的基本思路。
试验设计
CRA应该对研究设计的重要方面都有个基本的了解。在这一部分，我们先看CRA 熟悉的一些术语和常见的研究设计。一般来讲，统计学家在咨询过临床监察员之后将决定哪一种设计是合理的。我们还要讨论研究方法中的样本大小、研究中使用的对照方法和使误差最小化的方法。
确定样本大小
当考虑需要多少人加入试验的时候有很多的因素需要考虑。第一个就是样本大小。一个试验的样本大小通常由统计学家计算后得出，也取决于如下3个可变因素：
1、试验中期望得到的效果程度
2、试验终点的变化
3、对观察到的疗效带有多大的期望值。（这一点是试验的决定因素，通常占至
少80%）
试验结果的不同取决与你希望看到自己的药和参照药（安慰剂或别的药）。有多大的区别。例如，如果你希望自己的药有70%的疗效，同时你用作比较的药只有50%的疗效，差异是20%。在评估测定效果差异的时候都要有点猜测的，特别是在II期研究中研究一个新的化合物的时候。因为在研究未完成前，你对疗效的差异方面无法掌握更多的信息。
在任何研究之前可以通过合理的猜测估计疗效。估计结果近似程度的问题就象鸡和蛋的关系——你需要知道估计的情况以计算样本的大小，而没有预测你又是不能计算的。在Ⅱ期临床研究的早期你需要先做个预测，接下来在研究中收集到的数据将有助于确认效果，然后用这些信息在后面的研究中计算样本大小。随着研究的进行，可以获得越来越多研究对象的信息，对效果的估计也越来越准确，样本容量
就很容易计算了。到Ⅲ期临床研究进行的时候，对疗效的估计将是相当准确的。
伴随着疗效数据的增加，必要的样本数量开始下降；也就是说，只需要更少的病人参与试验就可以获得有统计学意义的显著区别，而且在治疗中这样的区别是有巨大意义的。
关于疗效方面，对于可变性的评估首先建立在对Ⅰ期和Ⅱ期起始阶段研究的合理预测的基础上，但是随着Ⅲ期研究的深入，它会越来越准确。可变性是一个统计学参数，将由统计学家决定，它是建立在前期工作掌握的信息和参与试验的临床医生的基础上的。
关于疗效和可变性，统计学家可以设计出针对不同选择所需要的样本容量曲线。这些将确保有足够的对象进入试验以证实治疗效果。
计算出来的样本容量可以告诉我们在试验结束进行有效分析的时候需要多少病人的参与。然而要求参加试验的每一个人都完成试验也很难的，研究对象退出有很多原因（详见12章）。因此，你必须要求多于试验需要的人数开始研究以弥补那些不能完成试验的人。如果预计25%的对象将无法完成试验，那么至少要有多于原来的容量25%的人加入。例如，如果样本大小是每个治疗组300人，那么将至少再增加75人（25%）到每个治疗组共计375人。
更多的时候大样本要比小样本好很多，但是随着样本容量的增加费用和时间管理也越来越难。
安慰剂反应和安慰剂效果
在试验中接受安慰剂治疗的研究对象根本没有收到任何治疗效果，如果能够预见到这点就好了，但是现实往往不是这样的。人们对安慰剂治疗的反应有时相当明显。例如，在治疗沮丧或焦虑的试验中，观察到安慰剂反应可达到25%到40%，这也是很十分普通。
在临床试验中，受试者受到了很多的照顾，包括频繁的探望，许多的医学检验，来自研究者和协调者的关注——所有的这些都能使他们感觉好很多，即使他们只接受到了安慰剂的治疗。大量的研究表明现有疾病对安慰剂也有一些可以观察到的反应，包括降低血压，缓解术后疼痛，减轻焦虑、沮丧、恐惧和精神分裂等症状。数字指示测试器已经表明安慰剂将成为下一种神奇的药物。
关于安慰剂反应方面有很多的论著，但是不在本书的讨论范围之内，因此不做深度的探讨。但是，你必须认识到这是一种真实存在的现象并且对临床试验有着重
精心整理一、I期临床试验方案设计要点 I期；临床试验方案应包括依次进行的三部分，即单次给药耐受性试验方案、单次给药药代动力学试验方案、连续给药药代动力学试验方案。? I期临床试验方案应包括以下内容：⑴首页；⑵试验药物简介，包括中文名、国际非专利药名（INN）、结构式、分子式、分子量、理化性质、药理作用与作用机制、临床前药理与毒理研究结果、初步临床试验结果；⑶研究目的；⑷试验样品，包括样品名称、号、制剂规格、制剂制备单位及制备日期、批号、有效期、给药途径、储存条件、样品数量并附药检质量人用合格报告单；⑸受试者选择，包括志愿受试者来源、人选标准、排除标准、入选人数及登记表；⑹筛选前受试者签署知情同意书；⑺工期试验方案、病例报告表（CRFs）及知情同意书应报送医学伦理委员会审批，批准后才能开始I期临床试验⑻试验设计与研究方法（要点见后）；⑼观察指标（见后）；⑽数据处理与统计分析；⑾总结报告；⑿末页。? 1、单次给药耐受性试验设计与研究方法要点? ①一般采用无对照开放试验，必要时设安慰剂对照组进行随机双盲对照试验。? ②最小初试剂量按Blackwell改良法计算并参考同类药物临床用量进行估算（见李家泰主编《临床药理学》第二版1998：298）。? ③最大剂量组的确定（相当于或略高于常用临床剂量的高限）。?
④剂量组常设5个单次给药的剂量组，最小与最大剂量之间设3组，剂量与临床接近的组人数8～10人，其余各组每组5～6人。由最小剂量组开始逐组进行试验，在确定前一个剂量组安全耐受前提下开始下一个剂量，每人只接受一个剂量，不得在同一受试者中在单决给药耐受性试验时进行剂量递增连续试验。? ⑤方案设计时需对试验药物可能出现的不良反应有充分的认识和估计，方案应包括处理意外的条件与措施。? ⑥与试验方案同时设计好病例报告表（CaseReportforms,CRFs）、流程图（Chart）与各项观察指标。? 2、单次给药药代动力学试验设计与研究方法要点? ①剂量选择选择单次给药耐受性试验中全组受试者均能耐受的高、中、低3个剂量，其中，中剂量应与准备进行临床Ⅱ期试验的剂量相同或接近，3个剂量之间应呈等比或等差关系。? ②受试者选择选择符合入选标准的8~10名健康男性青年志愿者，筛选前签署知情同意书。? ③试验设计采用三向交叉拉丁方设计。全部受试者随机进入3个试验组，每组受试者每次试验时分别接受不同剂量的试验药，3次试验后，每名受试者均按拉丁方设计的顺序接受过高、中、低三个剂量，两次试验间隔均超过5个半衰期，一般间隔7~10天。+++++++?
药物临床试验GCP培训考核试题 第一部分单选题（每题2分） 1 保障受试者权益的主要措施是：C A有充分的临床试验依据B试验用药品的正确使用方法 C伦理委员会和知情同意书D保护受试者身体状况良好 2 下列哪一类人员不必熟悉和严格遵守《赫尔辛基宣言》？D A临床试验研究者B临床试验药品管理者 C临床试验实验室人员D非临床试验人员 3 下列哪一项不是伦理委员会的组成要求？D A至少有一人为医学工作者B至少有5人参加 C至少有一人应从事非医学专业D至少有一人来自药政管理部门 4 伦理委员会的工作应：D A接受申办者意见B接受研究者意见 C接受参试者意见D是独立的，不受任何参与试验者的影响 5 经过下列哪项程序，临床试验方可实施？D A向伦理委员会递交申请 B已在伦理委员会备案 C试验方案已经伦理委员会口头同意 D试验方案已经伦理委员会同意并签发了赞同意见 6 伦理委员会做出决定的方式是：C A审阅讨论作出决定B传阅文件作出决定 C讨论后以投票方式作出决定D讨论后由伦理委员会主席作出决定 7 在伦理委员会讨论会上，下列什么人能够参加投票？A A参加会议的伦理委员会委员B非医学专业委员 C非委员的专家D非委员的稽查人员 8 伦理委员会书面签发其意见时，不需附带下列哪一项？C A出席会议的委员名单B出席会议的委员的专业情况 C出席会议委员的研究项目D出席会议委员的签名 9 伦理委员会从下列哪个角度审阅试验方案？A A保护受试者权益B研究的严谨性 C主题的先进性D疾病的危害性 10 下列哪项不是知情同意书必需的内容？C A试验目的B试验可能的受益和可能发生的危险 C研究者的专业资格和经验D说明可能被分配到不同组别 11 下列哪项不是受试者的权利？C A自愿参加临床试验B自愿退出临床试验 C选择进入哪一个组别D有充分的时间考虑参加试验 12 受试者在任何阶段有权退出试验，但退出后无权要求下列哪一项？D A不受到歧视B不受到报复 C不改变医疗待遇D继续使用试验药品 13 关于签署知情同意书，下列哪项不正确？D A 受试者在充分了解全部试验有关情况后同意并签字 B 受试者的合法代表了解全部试验有关情况后同意并签字 C见证人在见证整个知情过程后，受试者或其合法代表口头同意，见证人签字D无行为能力的受试者，必须自愿方可参加试验
创新药物Ⅰ期临床试验设计与实施 南昌大学临床药理研究所 熊玉卿
合成筛选I 期临床试验II 期临床试验III 期临床试验 临床前安全有效性药物制剂候选化合物 初步安全有效性研究设计申请证书上市 Process of Drug Development ---The Long Road to a New Medicine
? 从动物实验到Ⅰ期临床试验的安全之路在哪?---Ⅰ期临床试验大象人事件的惨痛教训? 2006年在英国发生的大象人事件，震惊世界。?抗CD28人源化单克隆抗体(TGN1412) Ⅰ期临床试验使多位受试者出现多器官功能衰竭，这充分说明创新药物I 期临床试验中存在未知的风险是令人震惊的。 创新药物Ⅰ 期临床试验灾难性意外
Ⅰ期临床试验研究尤其是FIH的 三高 高风险性： 初次进入人体的临床研究，从动物实验的基础数据迈向人体研究的 第一步 （如履薄冰、战战兢兢） 高专业要求： 以尽可能少的受试者尽早发现药物特点，尽量降低风险，对Ⅰ期临 床试验科学与规范的设计要求尤为突出 高规范性： Ⅰ期临床试验入选例数相对较少、但获取得数据和信息量却很多， 大量的分析必须基于实施规范的数据和信息 综上可见，创新药物I期临床试验须尽早的发现药物的特点，尽量降低受试者的风险，因此更具风险、更高的专业要求，这就是自主设 计、规范实施临床研究的挑战！ 创新药物Ⅰ期临床试验的特征
探索最大耐受剂量（maximum tolerated dose,MTD ） 探索剂量限制性毒性（dose limited detixitien,DLT ） 寻找人体可接受的剂量范围 了解创新药物在人体内的吸收、分布、代谢、排泄过程特征为Ⅱ期临床试验给药方案（剂量和间隔及给药方法）提供依据 I 期临床试验主要目标是什么？
临床试验一期至三期的内 容是什么 The Standardization Office was revised on the afternoon of December 13, 2020
大家都知道，新药临床试验是分期进行的，而且每一期试验的内容和目的都是不同的。下面就给大家介绍下临床试验一期至三期的主要内容和特点，一起来了解下吧! 一期：也是安全试验，主要的试验设计是测试新药的安全剂量，仅需少数病例参加即可。当您已尝试各种有效的治疗方案，而您的转移病灶仍无好转趋势时，您有可能被邀请作为一名参加此试验的志愿者。少数患者可能从参加此试验获益，但多数患者并不能从中获益，因为此一期试验是为二期试验作准备的，当通过一期试验确定最佳剂量后，在二期实验中就有可能取得肿瘤缩小之效。 二期：此期试验设计的目的是明确新药杀死患者肿瘤细胞的有效性，一般须有20-50名患者的群体参加此试验。当您的乳腺癌用其他有效的治疗方案失败时，有可能会被推荐参加此试验。您的病灶将被仔细的测量并动态观察，以评估此药物的疗效。部分参与者能从此试验中获益。但其余的患者可能并不获益，要有充分的思想准备。 三期：此期试验的主要目的是在二期试验已显示此新药有效的基础上，比较其与标准治疗的优劣。此期试验常需较多的志愿者参与，且须采用随机分组研究的方法，一般常需上千病例才能得出可靠结论。需比较其生存期、生活质量、不良反应及肿瘤的复发等。 一般而言，参加临床试验的风险并不大。首先新药进入临床试用国家有一非常严格的审批过程，就该药的有效性、毒性及质量控制须经过一系列严格的体内、外试验，在合乎人体试用的条件后才被批准进入临床。此过程需历时多年及大量研究经费的投入，我国自主开发的一类新药甚少，其主要原因也在于此。进入临床试验的药物尤其是一期临床试验不但须有国家审定有资质的医疗机构才能施行，而且要有固定的专门病床，配有专门的专业医师及相应的仪器设备等，以确保受试者的安全。
临床试验中对于对照选择的考虑 临床试验中对照组选择是一个常见问题，本文简单叙述了安慰剂对照的临床试验的优点，重点阐述阳性药对照的临床试验应关注的问题。 在设计临床试验时，选择对照组常常是一项关键性的决定。这一选择对研究的许多方面都会产生影响，包括：对试验的推理，在研究进行和分析中能最大限度地减少偏倚的程度，被招募的受试者类型和募集的速度，研究终点的种类，研究结果的公众可信度，研究结果对于管理当局的可接受性，以及研究的许多其他特点，包括其实施和解释。 设置对照组一个主要目的，就是可以将受试药物给病人带来的结果(症状、体征或其他病状的改变)与其他因素，如疾病的自然进展、观察者或者病人的期望、其他治疗措施等造成的结果区分开来。 从试验的实施情况看，对照分为历史对照和并行对照。仅在少数情况下，疾病的病程在特定人群中是可以预测的，并且可以使用以往研究过的类似的病人组作为'历史对照'。然而，在多数情况下，需要有一个并行的对照组。 并行的对照组是从与试验组相同的人群中选出的，并且作为研究受试药物的同一个试验的一部分按规定的方法接受治疗。试验组和对照组的所有基线值，以及除了试验治疗外的其他可能影响结果的有关变量都应当相似。达不到这样的相似性就可能在研究中引入偏倚，从而使对治疗结果的估计偏离它的真实值。随机化和盲法是常用的两种技术，用以预防这种偏差的发生，以及保证试验组和对照组在开始研究时彼此相似，并在研究过程中接受相似的处理。试验设计是否包括有这些特性是决定临床试验质量和说服力的关键因素。 本文主要讨论并行对照中最常用的两种对照(安慰剂和阳性药)特别是采用阳性药作为对照的临床试验需要关注的问题。 一、总体考虑 在临床试验中，选择安慰剂还是阳性药作为对照组，根据临床试验目的、目标适应症人群、临床研究阶段、药政管理当局的要求等而不同。总体来说，在临床试验中选择安慰剂作为对照有许多优点。 首先，对于良好执行的临床试验而言，安慰剂对照试验能够可靠地证明研究药物的疗效，不像非劣效性设计试验，需要引入外在药效灵敏度的假设，以及需要考虑试验的检测灵敏度；其次，安慰剂对照的临床试验能够明确研究药物的绝对疗效；第三，能够较好地区分不良事件是由药物引起还是由于某些潜在的疾病或其他因素造成；第四，具有较高的效率，相对于任何其他并行对照研究相比，它需要的患者样本数较小；第五，可以减少来自于受试者和临床研究人员所期望的疾病改善程度，增加检测研究药物真实疗效的能力。 二、选择阳性药作为对照组的临床试验需要关注的问题
在临床试验设计中设对照组的重要性 中国医学论坛报社名誉总编辑照日格图 Ｄｒａｚｅｎ教授在这一次来访期间，参观访问了北京的３家医院和１个专科疾病研治中心，与不少专家教授和科研人员进行了面对面的交流。他反复强调，他此次北京之行的目的是为推动中国临床医学科研的发展。在言谈话语中提到的最多的是临床研究的设计问题。在临床研究的设计方面，提到和讨论的最多的是设对照组的问题。 这个问题看起来似乎很简单，我们在国内开展的和在国内期刊上刊登的许多临床研究文章都设有对照组。大家对设对照组的目的和方法也并不陌生。但实际上这个问题并不简单。有不少已经设的对照组实际上并不合适，因此研究的结果和结论缺乏说服力。目前还有不少研究没有设对照组。有些临床工作者认为，一些临床研究，特别是有创性治疗方法的临床研究，似乎不能设对照组。例如，Ｄｒａｚｅｎ教授在参观了北京西山医院神经疾病研治中心黄红云医师用细胞移植方法治疗肌萎缩性侧索硬化症（ＡＬＳ）及脊髓损伤的病房后，建议其开展一项设有假手术（ｓｈａｍｓｕｒｇｅｒｙ）对照的临床研究。黄红云医师则提出设假手术对照组完全是不可行的，其原因有多种，包括伦理学、假手术本身对病人可能造成伤害、病人不可能接受、有关管理部门不会批准，等等。黄医师还提出了极具挑战性的反问：“为什么心脏移植、肾脏移植和肝脏移植这样全世界在普遍开展的手术治疗的疗效没有经过随机对照的研究去证实？”Ｄｒａｚｅｎ教授对这些问题的意见如何？我们究竟应当如何看待这些问题？以下介绍Ｄｒａｚｅｎ教授发表的意见和与这些问题相关的文献资料中有关的一些内容。 有创性疗法临床研究中设假手术对照的先例 当今世界上对病人进行新疗法临床研究时，有没有设立假手术对照组的先例呢？回答是有的，虽然不太多。我们以“ｓｈａｍｓｕｒｇｅｒｙ”为主要检索词，年代限制设为１９９５年３月至２００５年３月，文献类型设为“临床试验”，未加其他限制条件情况下，检索Ｍｅｄｌｉｎｅ结果得到１１１篇文章。其中有相当一部分文章虽然提到“ｓｈａｍｓｕｒｇｅｒｙ”但真正以有创性操作为对照的文章也许不到一半。但毕竟还是有一些。现举其中的几例。美国科罗拉多大学医学院Ｆｒｅｅｄ等报告的用胚胎多巴胺神经元脑内移植治疗重症帕金森病的研究（ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ２００１３４４７１０）中，假手术对照组的病人也与治疗组病例一样接受局部麻醉，在前额部颅骨上钻４个孔，但不打开硬脑膜。另一项研究是美国休斯敦市退伍军人事务医学中心Ｍｏｓｅｌｅｙ等报告的关于关节镜手术治疗膝关节骨关节炎的临床试验（ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ２００２３４７８１）。全部病例都提供了知情同意书，其中包括这样的内容：“我了解到，进入本项研究后我可能只接受安慰手术。我进一步了解到，这意味着我的膝关节将得不到手术治疗。这种手术对我的膝关节炎将没有益处”。３２４例连续就诊并且满足入选条件的病人中，１４４例（４４％）拒绝参加该研究。随机分组后，治疗组病例在气管插管后常规全麻下接受关节镜下清创和关节腔冲洗治疗。对照组的病例则接受了短效静脉内镇静剂和一种阿片类药并自主呼吸术者在膝关节处皮肤上切开了３个１ｃｍ长的切口，没有将任何器械插入关节腔，但模拟了关节镜下手术，包括使盐水发出一定的如同手术中的声音以及在手术室中停留的时间与清创手术相近等。该试验证实，经关节镜行关节腔清创和冲洗疗法对膝关节骨关节炎的疗效并不优于假手术对照组的效果。澳大利亚悉尼市的Ｔｏｏｕｌｉ等在一项奥狄括约肌功能紊乱的内镜括约肌切开术治疗研究中，对被随机分配到假手术对照组的病人，也用内镜将乳头切开刀送到十二指肠内，但并没有进行切开术Ｇｕｔ２０００４６９８。有趣的是，三个亚组中对照组即奥狄括约肌狭窄（１３例）、运动障碍（１０例）和胆管压力正常（１９例）病人，经过假手术后分别有５例、５例和８例在术后２４个月时，疼痛均有好转，其中只有第一个亚组括约肌切开术引起了比假手术更大的改善（Ｐ＝０．０
第13章临床试验设计 思考与练习参考答案 一、最佳选择题 1. 赫尔辛基宣言问世的年份是（ D ）。 A. 1961年 B. 1962年 C. 1963年 D. 1964年 E. 1965年 2. 以下未参加ICH的国家是（ E ）。 A. 美国 B. 日本 C. 加拿大 D. 欧盟 E. 澳大利亚 3. 我国《药品注册管理办法》规定，新药Ⅱ期临床试验,试验组病例数不得少于（ B ）。 A. 60 B. 100 C. 200 D. 300 E. 400 4. 在一般临床试验中，通常受试者的服药量在（ C ）以下，认为依从性比较差。 A. 60% B. 70% C. 80% D. 90% E. 95% 5. 在注册药品的临床试验中，盲底可以保存在（A）处。 A.申办者 B.研究者 C.监察员 D.统计人员 E.稽查员 二、思考题 1.临床试验通常分为哪四期，各期的主要目的分别是什么？ 答：Ⅰ期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。 Ⅱ期临床试验：治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应证患者的治疗作用和安全性，也包括为Ⅲ期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。 Ⅲ期临床试验：治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应证患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。 Ⅳ期临床试验：新药上市后由申请人进行的应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应、评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。 2.在临床试验开始之前，应做哪些必要的准备工作？
Ⅰ期临床试验的定义和目的 邵庆翔 Ⅰ期临床试验是初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。 Ⅰ期研究是人体药理学研究，通常是非治疗目的。一般在健康志愿者或某类患者中进行；具有显著潜在毒性的药物通常选择患者作为研究对象。Ⅰ期研究可以是开放、自身对照的，也可以为了提高观察有效性，采用随机和盲法。 Ⅰ期临床试验的内容 根据我国药品临床试验指导原则，Ⅰ期临床试验包括： 人体耐受性试验 单剂量递增耐受性试验 多剂量耐受性试验(视临床给药方案而定) 人体药物代谢动力学试验 3个不同剂量的单次给药的药代动力学研究 推荐临床剂量的多次给药药代动力学Ⅰ期临床试验的一般程序单剂量递增耐受性试验 3个不同剂量单次给药的药代动力学研究 多次给药的耐受性研究和多次给药的药代动力学研究
单剂量递增耐受性试验设计要点 一、前言 1、背景：临床前研究摘要(急性毒性、慢性毒性等) 2、研究责任：申办者、承担者 3、研究目的 4、研究时间表 二、试验 1、伦理：伦理委员会，知情同意书 2、临床数据记录：病例报告表 3、研究志愿者：例数和性别 4、研究药物：试验药，安慰剂，药物计数 5、试验前程序：志愿者病史、体检和临床实验室分析，接纳标准，排除标准。 6、研究程序：中上和替代程序，给药途径，剂量方案，给药程序。 (1)、试验设计：治疗计划，标准化饮食，身体活动标准，体位标准，吸烟限制，伴随用药。 (2)、耐受性评价和安全性：生命指征和ECG，对中枢神经系统的影响，临床分析，不良反应，继续下一个较高剂量的标准，应急程序。 7、研究后程序(关于安全评价)：体检和临床实验分析 三、数据分析
临床实验设计原则 设立对照，研究对象随机分组和盲法是临床实验设计三项原则。 一、设立对照 有比较才干鉴别。某种治疗办法只有与其她治疗办法比较，才干理解其优劣。因而，设立对照是科学地评价一项治疗办法必不可少。 （一）设立对照意义 1.科学地评估药物疗效临床医学虽较前有了长足进展，当前依然有不少疾病（特别是慢性病）自然史不能预测，而判断某一患者预后尤为困难。临床医生正是运用疾病自然史和预日后评价疗效。如在某些急性自限性疾病，像上呼吸道感染或胃肠炎等，患者虽然不治疗也可因其自然转归，症状可消失而自愈。在慢性非自限性疾病时，其自然史也会浮现缓和、复发、缓和和活动交替过程，如系统性红斑狼疮，在用药物治疗该病时，若未设对照组，则极易将疾病缓和误以为是药物疗效。 2.排除非研究因素对疗效影响临床实验中，除研究因素外，研究对象所具备其她因素如年龄、性别、疾病类型、病程、严重限度和治疗经历等均可影响疗效。研究人员欲排除上述各种非研究因素对疗效影响，进而拟定研究因素真实疗效，只有设立对照才干做到。 3.拟定治疗毒副反映可靠办法药物临床实验中，某些患者浮现不同限度异常反映是常用。临床医师应能对的地判断上述反映是疾病自身体现，还是药物毒副作用，这只有与对照组比较才干做到。国外学者曾开展一项研究以观测安妥明、烟酰胺等降脂药对冠心病患者长期疗效。服药过程中一某些患者浮现心律失常。可是研究人员仅依照上述资料无法判断异常症状是疾病自然现象，还是药物副作用，因未同步设立对照。设立后则发现服上述两种降脂药组与对照药组心律失常发生率分别为33.3%、32.7%和28.2%。经记录学解决显示前两种药心律失常发生率与对照药差别无记录学意义。显然，只有设立对照组才干拟定降脂药副作用。因而，未设对照临床实验报告毒副作用，我胶有理由对其待怀疑态度。 （二）对照类型 临床上惯用对照类型如下：
临床试验常用的英文 Accuracy准确度 Active control, AC阳性对照，活性对照 Adverse drug reaction, ADR药物不良反应 Adverse event, AE不良事件 Adverse medical events不良医学事件 Adverse reaction药物不良反应 Alb白蛋白 ALD（Approximate Lethal Dose）近似致死剂量 ALP碱性磷酸酶 ALT丙氨酸氨基转换酶 Analysis sets统计分析的数据集 Approval批准 Assistant investigator助理研究者 AST天门冬酸氨基转换酶 ATR衰减全反射法 AUCss稳态血药浓度－时间曲线下面积Audit稽查 Audit or inspection稽查／视察 Audit report稽查报告 Auditor稽查员 Bias偏性，偏倚 Bioequivalence生物等效应 Blank control空白对照 Blind codes编制盲底 Blind review盲态审核 Blinding method盲法 Blinding/ masking盲法，设盲 Block分段 Block size每段的长度 BUN尿素氮 Carryover effect延滞效应 Case history病历 Case report form/ case record form, CRF病例报告表，病例记录表
Categorical variable分类变量 Cav平均浓度 CL清除率 Clinical equivalence临床等效应 Clinical study临床研究 Clinical study report临床试验的总结报告Clinical trial临床试验 Clinical trial application, CTA临床试验申请Clinical trial exemption, CTX临床试验免责Clinical trial protocol, CTP临床试验方案Clinical trial/ study report临床试验报告 C max峰浓度 Co-investigator合作研究者Comparison对照 Compliance依从性 Composite variable复合变量 Computer-assisted trial design, CATD计算机辅助试验设计Confidence interval可信区间Confidence level置信水平Consistency test一致性检验Contract research organization, CRO合同研究组织Contract/ agreement协议／合同 Control group对照组Coordinating committee协调委员会 Crea肌酐 CRF(case report form)病例报告表Crossover design交叉设计 Cross-over study交叉研究 Css稳浓度 Cure痊愈 Data management数据管理 Database建立数据库Descriptive statistical analysis描述性统计分析 DF波动系统Dichotomies二分类 Diviation偏差Documentation记录／文件 Dose-reaction relation剂量－反应关系Double blinding双盲
临床研究中对照组的设定 茅益民 临床试验中设立对照组的目的是为了判断受试者治疗前后的变化是由试验药物引起的,还是由其他原因引起。对照组的设置通常包括五种类型,即安慰剂对照、空白对照、剂量对照、阳性药物对照和外部对照。前四种对照方式需要试验组和对照组来自同一个病人总体,并且随机地进入各组别;第五种外部对照受试者来自与试验组不同的病人总体,它只适合于一些特殊目的或特殊情况的试验。保证各对照组间患者分布的均一性、基础情况的均衡性是对照临床试验取得科学结论的前提。对照可以是平行对照,可以是交叉对照;可以是盲法,也可以是非盲法;同一个临床试验可以采用一个或多个类型的对照组形式,需视具体情况或试验目的而定。本文重点介绍安慰剂对照和阳性药物对照。 一、安慰剂对照 设置安慰剂对照的目的在于克服研究者、受试者、参与评价疗效和安全性的工作人员等由于心理因素所形成的偏倚,控制安慰作用。准确地说,安慰剂对照控制了除受试药物药理作用之外的所有对真实和表观病程的潜在影响,这些影响包括自发性的改变(疾病的自然史)、受试者或研究者的期望、使用其他治疗以及诊断或评估中的主观因素。 安慰剂对照试验是安慰剂与受试药进行比较的试验,常常是双盲临床试验。临床试验中,受试药和安慰剂之间所测得结果的差异就是在这种研究条件下受试药物作用的大小,这种安慰剂对照设计方式,不仅可反映受试药物作用是否存在,而且可测定受试药物的绝对药物作用大小。但需要指出的是,不是每一项含有安慰剂的试验都是安慰剂对照试验。例如,在阳性药物对照试验中,为了保证双盲试验的执行,常采用双模拟技巧,受试药和阳性对照药都制作了安慰剂以利于设盲,这样的临床试验是阳性药物对照试验,而不是安慰剂对照试验。
第一章总则 第一条为加强药物Ⅰ期临床试验（以下简称I期试验）的管理，有效地保障受试者的权益与安全，提高Ⅰ期试验的研究质量与管理水平，根据《中华人民共和国药品管理法》、 《药品注册管理办法》、《药物临床试验质量管理规范》等相关规定，参照国际通行规范，制定本指导原则。 第二条本指导原则适用于Ⅰ期试验，旨在为Ⅰ期试验的组织管理和实施提供指导。人体生物利用度或生物等效性试验应参照本指导原则。 第二章职责要求 第三条申办者应建立评价药物临床试验机构的程序和标准，选择、委托获得资格认定的I期试验研究室进行Ⅰ期试验。 第四条申办者应建立质量保证体系，对I期试验的全过程进行监查和稽查，确保临床试验的质量，保障受试者的权益与安全。 第五条申办者可以委托合同研究组织（CRO）执行I期试验中的某些工作和任务。委托前对合同研究组织的研究条件、能力、经验以及相应的质量管理体系进行评价。当合同研究组织接受了委托，则本指导原则中规定的由申办者履行的责任，合同研究组织应同样履行。申办者对临床试验的真实性及质量负最终责任。 第六条Ⅰ期试验研究室负责Ⅰ期试验的实施。研究者应遵循临床试验相关法律法规、规范性文件和技术指导原则，执行临床试验方案，保护受试者的权益与安全，保证临床试验结果的真实可靠。 第七条药物临床试验生物样本分析应在符合《药物临床试验生物样本分析实验室管理指南》（以下简称《实验室管理指南》）的实验室进行。从事药物临床试验生物样本分析的实验室均应接受药品监督管理部门的监督检查。 第八条伦理委员会应针对Ⅰ期试验的特点，加强对受试者权益与安全的保护，重点关注：试验风险的管理与控制，试验方案设计和知情同意书的内容，研究团队的人员组成、资质、经验，受试者的来源、招募方式，实施过程中发生的意外情况等。 第三章实施条件 第九条Ⅰ期试验研究室应设有足够的试验病房，也可以设有临床试验生物样本分析实验室（以下简称实验室）。试验病房应符合本指导原则的要求，实验室应符合《实验室管理指南》的要求。均应具备相应的组织管理体系、质量管理体系及能满足I期试验需要的场所和设施设备等。 第十条I期试验研究室应配备研究室负责人、主要研究者、研究医生、药师、研究护士及其他工作人员。所有人员应具备与承担工作相适应的专业特长、资质和能力。实验室人员应符合《实验室管理指南》的要求。 （一）研究室负责人。研究室负责人总体负责I期试验的管理工作，保障受试者的权益与安全。研究室负责人应具备医学或药学本科以上学历并具有高级职称，具有5年以上药物临床试验实践和管理经验，组织过多项Ⅰ期试验。 （二）主要研究者。研究室负责人和主要研究者可以是同一人。主要研究者负责I期试验的全过程管理，熟悉与临床试验有关的资料与文献，确保试验顺利进行。主要研究者应
临床试验中RR，OR，AR，HR的区别 一、相对危险度（RR）——队列研究中分析暴露因素与发病的关联程度 队列研究是选择暴露及未暴露于某一因素的两组人群，追踪其各自的发病结局，比较两组发病结局的差异，从而判定暴露因素与疾病有无关联及关联大小的一种观察性研究。通常，暴露可以指危险因素，比如吸烟、高血压，也可指服用某种药物。而事件可以是疾病发生，比如肺癌、心血管病，也可指服药后的治疗效果。 RR也叫危险比（risk ratio）或率比（rate ratio），是反映暴露与发病（死亡）关联强度的最有用的指标。RR适用于队列研究或随机对照试验。 RR表明暴露组发病或死亡的危险是非暴露组的多少倍。RR值越大，表明暴露的效应越大，暴露与结局关联的强度越大。即暴露组发病率或死亡率与非暴露组发病率或死亡率之比。 例题：Doll和Hill从1970年至1974年随访观察英国医生的吸烟情况，得到如下资料：重度吸烟者为160／10万，非吸烟者为8／10万，所有英国医生为80／10万。假设肺癌死亡率可反映肺癌发病率。 RR的计算公式是：RR＝暴露组的发病或死亡率/ 非暴露组的发病或死亡率 本例中，与非吸烟者相比，重度吸烟者患肺癌的相对危险度是：RR＝160/8＝20 二、归因危险度（AR） 又叫特异危险度、率差（rate difference, RD）和超额危险度（excess risk）， 是暴露组发病率与对照组发病率相差的绝对值，它表示危险特异地归因于暴露因素的程度。 相对危险度指暴露组发病率与非暴露组的发病率之比，它反映了暴露与疾病的关联强度，说明暴露使个体发病的危险比不暴露高多少倍，或者说暴露组的发病危险是非暴露组的多少倍。暴露对疾病的病因学意义较大。 归因危险度指暴露组发病率与非暴露组发病率之差，它反映发病归因于暴露因素的程度，表示暴露可使人群比未暴露时增加的超额发病的数量，如果暴露去除，则可使发病率减少多少(AR的值)。减少暴露对疾病的预防作用较大。
1期临床试验的定义和目的 Ⅰ期临床试验是初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。 Ⅰ期研究是人体药理学研究，通常是非治疗目的。一般在健康志愿者或某类患者中进行；具有显著潜在毒性的药物通常选择患者作为研究对象。Ⅰ期研究可以是开放、自身对照的，也可以为了提高观察有效性，采用随机和盲法。 Ⅰ期临床试验的内容 根据我国药品临床试验指导原则，Ⅰ期临床试验包括： 人体耐受性试验 单剂量递增耐受性试验 多剂量耐受性试验(视临床给药方案而定) 人体药物代谢动力学试验 3个不同剂量的单次给药的药代动力学研究 推荐临床剂量的多次给药药代动力学Ⅰ期临床试验的一般程序 单剂量递增耐受性试验 3个不同剂量单次给药的药代动力学研究 多次给药的耐受性研究和多次给药的药代动力学研究 单剂量递增耐受性试验设计要点 一、前言 1、背景：临床前研究摘要(急性毒性、慢性毒性等) 2、研究责任：申办者、承担者
4、研究时间表 二、试验 1、伦理：伦理委员会，知情同意书 2、临床数据记录：病例报告表 3、研究志愿者：例数和性别 4、研究药物：试验药，安慰剂，药物计数 5、试验前程序：志愿者病史、体检和临床实验室分析，接纳标准，排除标准。 6、研究程序：中上和替代程序，给药途径，剂量方案，给药程序。 (1)、试验设计：治疗计划，标准化饮食，身体活动标准，体位标准，吸烟限制，伴随用药。 (2)、耐受性评价和安全性：生命指征和ECG，对中枢神经系统的影响，临床分析，不良反应，继续下一个较高剂量的标准，应急程序。 7、研究后程序(关于安全评价)：体检和临床实验分析 三、数据分析 四、临床报告草案 五、遵循GCP：详细程序，存档，质量保证，归档的文件，资料，设计书修改规定。 六、参考文献 单剂量递增耐受性试验设计的考虑 1、对象筛选标准 2、Ⅰ期临床试验中健康成人志愿者治疗的最大推荐起始剂量的估算 3、起始剂量、最高剂量和剂量递增方法 4、剂量递增的中止标准
临床试验常用的英文 Accuracy 准确度 Active control, AC 阳性对照，活性对照 Adverse drug reaction, ADR 药物不良反应 Adverse event, AE 不良事件 Adverse medical events 不良医学事件 Adverse reaction 药物不良反应 Alb 白蛋白 ALD（Approximate Lethal Dose）近似致死剂量 ALP 碱性磷酸酶 ALT 丙氨酸氨基转换酶 Analysis sets 统计分析的数据集 Approval 批准 Assistant investigator 助理研究者 AST 天门冬酸氨基转换酶 ATR 衰减全反射法 AUCss 稳态血药浓度－时间曲线下面积Audit 稽查 Audit or inspection 稽查／视察 Audit report 稽查报告 Auditor 稽查员 Bias 偏性，偏倚 Bioequivalence 生物等效应 Blank control 空白对照 Blind codes 编制盲底 Blind review 盲态审核 Blinding method 盲法 Blinding/ masking 盲法，设盲 Block 分段 Block size 每段的长度 BUN 尿素氮 Carryover effect 延滞效应 Case history 病历 Case report form/ case record form, CRF 病例报告表，病例记录表
Categorical variable 分类变量 Cav 平均浓度 CL 清除率 Clinical equivalence 临床等效应 Clinical study 临床研究 Clinical study report 临床试验的总结报告Clinical trial 临床试验 Clinical trial application, CTA 临床试验申请Clinical trial exemption, CTX 临床试验免责Clinical trial protocol, CTP 临床试验方案Clinical trial/ study report 临床试验报告 C max峰浓度 Co-investigator 合作研究者Comparison 对照 Compliance 依从性 Composite variable 复合变量Computer-assisted trial design, CATD 计算机辅助试验设计Confidence interval 可信区间Confidence level 置信水平Consistency test 一致性检验Contract research organization, CRO 合同研究组织Contract/ agreement 协议／合同 Control group 对照组Coordinating committee 协调委员会 Crea 肌酐 CRF(case report form) 病例报告表Crossover design 交叉设计 Cross-over study 交叉研究 Css 稳浓度 Cure 痊愈 Data management 数据管理Database 建立数据库Descriptive statistical analysis 描述性统计分析 DF 波动系统Dichotomies 二分类 Diviation 偏差Documentation 记录／文件 Dose-reaction relation 剂量－反应关系Double blinding 双盲
小胖说统计之一：认识α,β 要了解生物统计在临床试验中的应用，首先需从认识α,β开始，就是这两个不起眼的符号贯穿了临床试验生物统计的始终。α和β的定义是比较拗口的，特别是对于那些没学过统计的人来说，这两个东西是怎么也搞不明白具体是怎么回事。虽然比较拗口，但咱还得在这里重复一下α和β的科学定义：α又称第I类错误或显著性水平，指拒绝了实际上成立的H0，β又称第II类错误，指不拒绝实际上不成立的H0。对应β的还有一个概念叫power，国内翻译为把握度，它等于1－β，指拒绝实际上不成立的H0的概率。 说得通俗一点，临床试验中你会犯俩错误，一种错误就是两种药本来没啥区别，却说 成您的药优于人家的药，这就是α；另一种错误就是你的药的确优于人家的药，却说成两 种药没啥区别，这就是β。那1－β呢，就是咱的优秀药物被发现的概率啊。 不知道，上边的解释，您听明白了吗？如果听明白了，小胖要问您了，谁应该最关心α啊，那又谁应该最关心β啊？ 最关心α的当然是我们伟大的SFDA以及诸如FDA之类的药品审批机构啊，为啥？他们当然不希望一种药明明和别的药没啥区别，却被药厂说成疗效更好，换言之，他们可不希 望审批无效的药物进入市场。所以啊，它们要限定这种错误发生的概率，也就是我们的α了，一般情况下，α被限定为0.05。 最关心β的当然是我们的药厂了，为啥？为钱，哈哈！药厂当然不希望明明他的药优 于别人的药，却被说成两种药没啥区别吧，所以它们希望降低这种错误发生的概率，也就 是降低β了。换言之，他希望提高把握度（1－β），使自己的药能有更高的概率作出来优于别的药物，从而进入市场，赚取钞票。。。一般情况下，β应小于0.2，甚至0.1，对应的把握度为80％或90％。 当然药厂降低β，也就是提高把握度，会提高你试验成功的概率，但这也同时意味着 同等条件下样本量的增加，样本量的增加就意味着money的增加，这些都是矛盾的，没办法，谁让这世界本来就是一个矛盾的世界呢，你只好去权衡利弊，找个平衡点呗。。。 今天就到这里吧，休息，休息。。。
第13章临床试验设计 案例辨析及参考答案 案例13-1 某制药企业开发了一个治疗抑郁症的新药，欲与安慰剂对照进行Ⅱ期临床试验，初步评价新药的临床疗效和安全性。按《药品注册管理办法》要求，样本含量需要200例，考虑20%脱落率，最终样本含量确定为240例，治疗组和对照组各120例。这样确定样本量是否正确？脱落率一定要考虑到20%吗？10%可以吗？ 案例辨析①样本含量不能简单地按照《药品注册管理办法》所要求的最低样本含量来确定；②不估算，根据不足。 正确做法 （1）样本含量应当经过统计学计算。 （2）尽可能进行样本含量估算。 （3）如果经过统计学计算，样本含量多于《药品注册管理办法》的规定，按照计算结果确定。 （4）如果经过统计学计算，样本含量少于《药品注册管理办法》的规定，按照国家要求确定。 （5）新药临床试验，特别是Ⅱ期临床试验，通常考虑20%脱落率，但是，如果有比较详实的预试验资料，可以参考预试验确定脱落率。 案例13-2 某制药企业开发了一个治疗糖尿病的新药，欲与二甲双胍对照在四个临床试验中心进行Ⅱ期临床试验，初步评价新药改善餐后血糖的临床疗效和安全性。样本含量为240例，每个中心60例。经抽签决定，第一、四中心负责观察新药组，第二、三中心负责观察对照组。这样进行随机化是否正确？应当怎样做？ 案例辨析以上几个问题都是很基本的，应该从概念和方法上弄清楚。 正确做法多中心临床试验的随机化原则是整体随机，即从整体上来讲，这是一个试验，而不是四个试验，需要把中心看作是分层因素（stratify），同时考虑分段，因为是两组，段的长度应当是2的倍数并大于等于2。具体随机化方法可以利用大型统计软件（如SAS、SPSS）的随机程序实现。 案例13-3 某制药企业开发了一个治疗感冒的中药，名为抗感胶囊，欲与感冒清热颗粒对照，进行Ⅲ期临床试验。如何设计双盲试验？
附件 新药I期临床试验申请技术指南 一、前言 为帮助新药注册申请人（药品企业、科研机构和科研人员）申请I期临床试验，提高新药研发与审评效率，保护受试者安全与权益，保证临床试验质量，特发布本技术指南。 本指南阐述了新药在我国开展首次临床试验时需要向国家食品药品监督管理总局药品审评中心（以下简称药审中心）提供的信息。 本指南的目的是：明确新药I期临床试验的技术要求，提高I 期临床试验申报资料的质量；通过规范I期临床试验资料的数据要求，缩短新药研发周期，加快新药上市进程。 本指南适用于创新药和改良型新药，包括化学药品和治疗用生物制品（细胞和基因治疗产品除外）。 二、咨询与沟通交流 如果申请人在研发及申请临床试验过程中有疑问，可通过药审中心网站查询相关指导原则，也可以按照相关规范通过药审中心网站“申请人之窗”就相关问题进行咨询。 递交新药临床试验申请前，申请人可按照《药物研发与技术审评沟通交流管理办法》所规定的方法与工作程序，申请与药审中心召开临床试验申请前会议。 —1 —
申请人与药审中心间的沟通有助于提高临床试验申请的质量，加快后续研究与审评的进程。 三、I期临床试验申请的技术要求 （一）资料格式及内容 I期临床试验申请的申报资料应以纸质资料和电子资料方式提交，电子资料可以CD的形式送交。格式和内容可参照研究人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）通用技术文件（CTD）的要求整理提交。 （二）介绍性说明和总体研究计划 介绍性说明应包括新药的名称、所有的活性成分、药理作用类别、结构式（如果已知）、剂型、制剂处方、给药途径、临床试验目的等。如果有所研究药物用于临床的经验，应提供简短概述，包括在其他国家的研究和上市的经验；若没有，标题下写“无”。 总体研究计划应总结申请临床试验方案的设计依据，主要为拟定的适应症、受试者人群、受试者数量、给药方案（剂量、给药间隔、给药持续时间等）、药物安全性评价方法、风险控制计划等，根据已有信息预期的任何安全性（重要的已确定风险、重要的潜在风险、重要的缺失的资料等）的风险论证。 （三）研究者手册 研究者手册是有关试验药物在进行人体研究时已有的药学、非临床与临床研究（如有）资料总结，旨在为临床研究者提供所研究药物的信息，以保证受试者安全。 —2 —
临床试验设计原则 设置对照，研究对象随机分组和盲法是临床试验设计的三项原则。 一、设置对照 有比较才能鉴别。某种治疗措施只有与其他治疗方法比较，才能了解其优劣。因而，设置对照是科学地评价一项治疗措施必不可少的。 （一）设置对照的意义 1.科学地评定药物疗效临床医学虽较前有了长足的进展，目前依然有不少疾病（尤其是慢性病）的自然史不能预测，而判断某一患者的预后尤为困难。临床医生正是运用疾病自然史和预后来评价疗效的。如在某些急性自限性疾病，像上呼吸道感染或胃肠炎等，患者即使不治疗也可因其自然转归，症状可消失而自愈。在慢性非自限性疾病时，其自然史也会出现缓解、复发、缓解和活动的交替过程，如系统性红斑狼疮，在用药物治疗该病时，若未设对照组，则极易将疾病的缓解误认为是药物的疗效。 2.排除非研究因素对疗效的影响临床试验中，除研究因素外，研究对象所具备的其他因素如年龄、性别、疾病类型、病程、严重程度和治疗经历等均可影响疗效。研究人员欲排除上述各种非研究因素对疗效的影响，进而确定研究因素的真实疗效，只有设置对照才能做到。 3.确定治疗的毒副反应的可靠方法药物临床试验中，部分患者出现不同程度的异常反应是常见的。临床医师应能正确地判断上述的反应是疾病本身的表现，还是药物的毒副作用，这只有与对照组比较才能做到。国外学者曾开展一项研究以观察安妥明、烟酰胺等降脂药对冠心病患者长期疗效。服药过程中一部分患者出现心律失常。可是研究人员仅根据上述资料无法判断异常症状是疾病的自然现象，还是药物的副作用，因未同时设置对照。设置后则发现服上述两种降脂药组与对照药组心律失常发生率分别为33.3%、32.7%和28.2%。经统计学处理显示前两种药心律失常发生率与对照药的差异无统计学意义。显然，只有设置对照组才能确定降脂药的副作用。因此，未设对照的临床试验报告的毒副作用，我胶有理由对其待怀疑态度。 （二）对照的类型 临床上常用对照类型如下：