2015年非小细胞肺癌小分子靶向药物耐药处理共识 小分子靶向药物是肺癌治疗史上的里程碑事件，但其无可避免的原发性和继发性耐药现象，成为进一步提高靶向药物疗效的瓶颈。2013 年3 月8~9 日，中国抗癌协会肺癌专业委员会和中国抗癌协会临床肿瘤学专业委员会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）联合主办了第十届“中国肺癌高峰共识会”，最终形成了非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）小分子靶向药物耐药处理共识［1］。近两年新的研究不断出现，对这一共识有了新的更新 共识一：EGFR 突变型肺癌，建议检测BIM 治疗前应检测EGFR 突变型肺癌的BIM 以判断是否出现原发性耐药。BIM 是BCL-2 蛋白家族成员，是活性最强的促凋亡蛋白之一。表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）通过BIM 上调引起带有EGFR 突变的肺癌细胞的凋亡. 其中编码的BH3（the pro.apoptotic BCL-2 homology domain 3）被称为唯一的促凋亡蛋白。东亚人群中BIM 基因的2 号内含子存在缺失多态性。导致这一人群表达的是缺乏促凋亡活性的BIM 亚型（BH3 缺失），从而引起对EGFR TKI 的原发耐药或削弱TKI 的临床疗效。上海市肺科医院研究发现，12.8% （45/352）的患者缺乏BIM 的多态性，并且其对EGFR 的ORR 为25%，PFS 4.7m，多因素分析显示，BIM 多态性的缺失是EGFR 突变者预后差的一个独立预后因子［2］。韩国的团队也报道原发性耐药患者中有19% 的患者具有BIM 多态性［3］。Wu 等的研究显示，桩蛋白介导细胞内信号调节激酶ERK 活化，可通过BIM 的69 位丝氨酸和Mcl-1 的163 位苏氨酸磷酸化从而调节蛋白的稳定性，下调BCL-2 的表达和上升Mcl-1，从而克服EGFR 的耐药性［4］。 共识二：根据分子标志物的个体化管理策略：对EGFR TKI 耐药的突变型肺癌，建议再活检明确耐药的具体机制 Camidge将EGFR TKI 耐药分为4 类，包括：①出现耐药突变，如T790M 突变；②旁路激活，如c-MET 扩增；③表型改变，如腺癌向小细胞肺癌转化，上皮细胞向间叶细胞转化（epithelial to mesenchymal transformation，EMT）；④下游信号通路激活，如BIM 的多态性导致EGFR-TKI 的原发耐药，通过MAPK1 扩增直接激活下游增殖信号通路产生EGFR-TKI 的获得性耐药［5］。 50% 的耐药机制是EGFR20 号外显子第790 位点上的苏氨酸为蛋氨酸所取代 （T790M），从而改变了ATP 的亲和性，导致EGFR TKI 不能有效阻断信号通路而产生耐药。也有一些研究支持T790M 突变具有选择性，经TKI 治疗敏感的克隆被杀灭，而含
抗菌药物耐药性分析报告 齐齐哈尔建华医院临床药学组2017年04月--2017年06月一、目的：了解金黄色葡萄球菌对11种常见抗菌药物的耐药性，为临床治疗提供依据。 结果：(1)本季度红霉素、克林霉素、青霉素、阿奇霉素、诺氟沙星对金黄色葡萄球菌耐药率超过70%，上述五种抗菌药物药物针对金黄色葡萄球菌暂时停止使用，何时恢复待细菌耐药结果而定。 （2）本季度庆大霉素针对金黄色葡萄球菌耐药率超过50%，应参照药敏实验结果选用。 （3）本季度左氧氟沙星、莫西沙星、头孢西丁对金黄色葡萄球菌耐药率超过40%，应慎重经验用药。 （4）本季度抗菌药物四环素、苯唑西林对金黄色葡萄球菌耐药超过30%。对本院医务人员提出预警信息。 二、目的：了解表皮葡萄球菌对12种常见抗菌药物的耐药性，为临床治疗提供依据。 结果：(1)本季度红霉素、诺氟沙星、青霉素、头孢西丁、阿奇霉素对表皮葡萄球菌耐药率超过70%，上述五种抗菌药物针对表皮葡萄球菌暂时停止使用，何时恢复待细菌耐药结果而定。 (2)本季度左氧氟沙星、复方新诺明、苯唑西林针对表皮葡萄球菌耐药率超过50%，应参照药敏实验结果选用。 (3)本季度克林霉素对表皮葡萄球菌耐药率超过40%，应慎重经
验用药。 (4)本季度抗菌药物庆大霉素、莫西沙星、四环素对表皮葡萄球菌耐药超过30%。对本院医务人员提出预警信息。 三、目的：了解大肠埃希菌对11种常见抗菌药物的耐药性，为临床治疗提供依据。 结果：（1）抗菌药物复方新诺明、氨苄西林、环丙沙星、头孢唑林、头孢呋辛、头孢曲松对大肠埃希菌耐药率超过70%；针对大肠埃希菌以上抗菌药物暂时停止使用，何时恢复待细菌耐药结果而定。 （2）抗菌药物左氧氟沙星、庆大霉素、氯霉素对大肠埃希菌耐药率超过50%的抗菌药物药物，应参照药敏试验结果选用。（3）本季度无对大肠埃希菌耐药率超过40%的抗菌药物。（4）头孢吡肟、头孢他啶对大肠埃希菌耐药率超过30%抗菌药物，对本院医务人员提出预警。 四、目的：了解阴沟肠杆菌对10种常见抗菌药物的耐药性，为临床治疗提供依据。 结果：（1）抗菌药物呋喃妥因对大肠埃希菌耐药率超过70%；针对阴沟杆菌以上抗菌药物暂时停止使用，何时恢复待细菌耐药结果而定。 （2）抗菌药物药物庆大霉素、氯霉素、环丙沙星、复方新诺明对大肠埃希菌耐药率超过50%的抗菌药物，应参照药敏试验结果选用。
抗病毒类 1、干扰素（普通干扰素、长效干扰素） 该类药物的优点是有固定疗程、不产生病毒耐药、HBeAg,HBsAg血清转换率高且应答持久、具有调节免疫和抗病毒双重功效；缺点：需皮下注射、价格较高、不良反应较多等（流感样症候群、骨髓抑制、精神异常等）有妊娠、精神病、酗酒、失代偿期肝硬化、甲状腺疾病等禁忌症。 采用干扰素治疗病情阶段：病毒载量低于109、高ALT水平、HBeAg低滴度、女性、非母婴传播、病程短 2、核苷（酸）类似物 这类药物的优点是：三性“有效性、易行性、安全性”，但是也有疗程不固定、易发生病毒耐药、停药后易复发等的缺点。拉米夫定，阿德福韦酯，替比夫定，恩替卡韦，替诺福韦酯，克拉夫定等。 拉米夫定（贺普丁）优点：上市时间最长，疗效确切，不良反应少、且进入医保；缺点：持久应答率低、病毒耐药率高（14%，38%，49%，66%）。 阿德福韦（贺维力、名正、代丁等）优点：耐药变异率低（0、3%、11%、18%、29%），对拉米夫定耐药者仍有效；缺点：抗病毒作用较弱，起效慢，有潜在的肾毒性。 恩替卡韦（博路定）优点：作用强，耐药率低（5年累计耐药率1.2%)；缺点: 价格较贵。 替比夫定（素比伏）优点：作用强，HBeAg转换率高(22%)；缺点：变异率较高，有肌酸激酶升高等副作用，上市时间短，抗病毒作用，长期疗效和安全性都有待证实。 拉米夫定耐药患者优先选择联合阿德福韦酯治疗，不推荐交替使用阿德福韦酯和换用高剂量的恩替卡韦治疗。阿德福韦酯耐药患者可改用或联合替比夫定，拉米夫定或恩替卡韦治疗。临床研究显示，核苷类似物耐药患者改用干扰素治疗可能是有效的治疗方法。 替诺福韦
·实验技术及其应用·细菌耐药机制的国内外最新研究进展 丁元廷 （贵阳中医学院第一附属医院检验科，贵州贵阳550001） 摘要：全球性的细菌抗生素耐药是近年来感染性疾病治疗所面临的一大难题，细菌可对某类抗菌药物产生耐药性，也可 同时对多种化学结构各异的抗菌药物耐药。随着各种新型抗生素在临床的应用，细菌的耐药也越来越广。本文对细菌耐 药机制近年来国内外的研究进展进行简要综述，并探索有效的防治措施。 关键词：细菌耐药性；耐药机制；进展 中图分类号：R446.5文献标志码：A文章编号：1003-8507（2013）06-1109-03 The research progress on mechanism of bacterial resistance at home and aboad DING Yuan-ting. Department of Clinical Laboratory，The First Affiliated Hospital，Traditional Chinese Medical College of Guiyang， Guiyang550001，China Abstract：A big problem we meet during the treatment of infectious diseases is the global antibiotic resistance of baceria.Bacte- ria can develop resistance to not only a certain kind of antimicrobial agent，but also a variety of different chemical structure of the antimicrobial drugs.With a variety of new antibiotics applied in clinical practice，more and more extensive drug-resistant bacteria appear.The aim of this paper was to give a brief overview of the progress of bacterial resistance at home and abroad in recent years，and also to explore effective control measures. Key words：Bacterial resistance；Mechanisms of resistance；Progress 随着抗菌药物的大量使用，尤其抗生素的滥用导致细菌在抗生素及环境压力下，细菌群体中的敏感株被灭杀，耐药株被选择或诱导出来并繁殖生长而成为优势菌群，通过多种形式获得了对抗生素耐药性。细菌耐药性不仅可通过基因水平在相同或不同种属细菌中传播，而且结构完整的耐药菌株还可以在医院之间乃至全球播散，所致感染治疗棘手，病死率高，严重威胁人类健康，已成为全球关注的热点［1］。而临床在应用抗生素过程中，不适当治疗和滥用更加速和扩大了细菌对抗生素产生耐药性。据报道，一种新抗生素从研制到临床应用一般需要5～10年，而产生细菌耐药仅需要2年［2］。因此，在临床上减缓耐药性产生与追求抗菌疗效同等重要。了解细菌耐药发生机制的研究状况对于指导合理应用抗生素、预防菌株耐药和有效抗感染治疗具有重要的意义，本文就有关细菌耐药机制主要从基因水平、蛋白质水平及细菌多重耐药性角度对近年来研究进展进行综述。 1细菌耐药性概况 细菌在接触过抗菌药物后，就会千方百计地制造出能灭活抗菌药物的物质，例如各种灭活酶，或通过改变自身代谢规律来使抗菌药物失效，这样就形成了细菌的耐药性。早期细菌的耐药性主要表现在某种细菌对某类药物的耐药，20世纪30年代末磺胺药上市，40年代临床广泛使用磺胺药后，1950年日 作者简介：丁元廷（1975-），男，硕士，副主任检验技师，研究方向：分子生物学本报道80%～90%的志贺痢疾杆菌对磺胺药耐药了；1940年青霉素问世，1951年发现金黄色葡萄球菌能产生β－内酰胺酶灭活青霉素；60～70年代，细菌耐药性主要表现为金黄色葡萄球菌和一般肠道阴性杆菌由于能产生β-内酰胺酶使青霉素类和一代头孢菌素抗菌作用下降；80～90年代，阴性杆菌产生的超广谱β－内酰胺酶和染色体介导的I类酶，三代头孢菌素在内的多种抗生素耐药的多重耐药革兰阴性杆菌，阳性球菌中出现了非常难治的多重耐药菌感染。近年来由于出现了万古霉素中介金葡菌，关注对耐万古霉素MRSA的监测。近年来还开始注意红霉素耐药β－溶血性化脓性链球菌的发展，特别是耐大环内酯类－林可霉素类－链阳霉素B的β－溶血性化脓性链球菌的耐药性发展。 2细菌耐药机制 2.1基因水平（耐药性产生的遗传方式）遗传学机制 细菌可通过自身基因的突变产生耐药性，也可以通过染色体垂直传播和通过质粒或转座子水平传播而获得外源耐药性基因，还可通过整合子捕获外源基因并使之转变为功能性基因来传播耐药性基因。包括细菌先天固有耐药和染色体突变或获得新的脱氧核糖核酸分子。 2.1.1固有耐药天然或基因突变产生的是细菌染色体基因决定的代代相传的天然耐药性，亦称突变耐药。通过染色体遗传基因DNA发生突变，细菌经突变后的变异株对抗生素耐药。一般突变率很低，由突变产生的耐药菌生长和分裂缓慢，故由突变造成的耐药菌在自然界中不占主要地位，但染色体介导的
肺癌靶向药物（靶点机制划分） EGFR 突变 EGFR又叫 HER1 或者 ErbB1，是 ErbB 受体家族四大成员之一。EGFR 过分频繁表达能激活下游重要的信号通路（如 ALK），从而导致细胞增殖，存活，转移及血管生成等。因此，在 NSCLC 的研究中，EGFR 一直是一个热点。像吉非替尼和厄洛替尼这样早期的小分子EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在刚问世时是面向所有既往接受过化疗的 NSCLC 患者的。而像阿法替尼（afatinib）和达克替尼（dacomitinib）这样新推出的 EGFR TKI 则在此基础上有了长足的发展。回顾性研究显示，亚裔、女性、腺癌、既往少量 / 无吸烟史等临床特点可以增加 EGFR TKI 治疗的敏感率。这个结论的分子基础是，18-21 号外显子突变（最常见的是 19 号外显子的缺失和 21 号外显子上的 L858R 位点突变）能编码出大量 EGFR 酪氨酸激酶，上述突变分别占总突变情况的 45% 和 40%。另外还有 18 号外显子的突变及 20 号外显子的插入突变，占总突变情况的 5%-10%。18 号外显子的突变能增加 EGFR TKI 的敏感性，而 20 号外显子的突变却会导致 EGFR TKI 原发耐药。EGFR 突变在拥有前述临床特征的患者中更加常见。肺腺癌患者中，大约有 15% 的白种人和 30-50% 的东亚人拥有 EGFR 基因突变。而对于那些无吸烟史的东亚人，这项比例高达 50-60%。多项研究表明，对于初发的敏感性 EGFR 突变的 NSCLC 患者，应用 TKI 治疗在反应率（ORR）、无进展生存期（PFS）和生活质量上均优于化疗。易瑞沙泛亚洲研究（IPASS）结果表明，对于
抗菌药物耐药性总结分析 一、监测情况： 1、革兰阳性球菌（前两位）金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌对抗生素耐药见下（1）金黄色葡萄球菌对抗菌药物耐药率： 耐药率超过75%：青霉素。 耐药率50-75%：红霉素。 耐药率40-50%：庆大霉素。 耐药率30-40%：复方新诺明、克林霉素。 （2）表皮葡萄球菌抗菌药物耐药率： 耐药率超过75%：青霉素、红霉素、苯唑西林、复方新诺明。 耐药率50-75%：庆大霉素、四环素。 耐药率40-50%：诺氟沙星。 耐药率30-40%：左氧氟沙星、克林霉素。
2、肠杆菌和其他革兰阴性杆菌对抗生素耐药率 （1）大肠埃希菌对抗生素耐药率见下： 耐药率超过75%：无。 耐药率50-75%：头孢噻吩、复方新诺明、庆大霉素、头孢呋辛。 耐药率40-50%：头孢他啶、环丙沙星、头孢噻肟、头孢吡肟、妥布霉素。 耐药率30-40%：哌拉西林、哌拉西林+他唑巴坦、替卡西林、替卡西林+棒酸。 （2）肺炎克雷伯菌肺炎亚种抗生素耐药率： 耐药率超过75%：阿莫西林、替卡西林、哌拉西林。 耐药率50-75%：无。 耐药率40-50%：无。 耐药率30-40%：替卡西林+棒酸。 （3）阴沟肠杆菌抗生素耐药率： 耐药率超过75%：阿莫西林、阿莫西林+棒酸、头孢噻吩、头孢西丁、头孢呋辛。
耐药率50-75%：替卡西林、替卡西林+棒酸。 耐药率40-50%：哌拉西林、头孢噻肟、头孢他啶、复方新诺明、妥布霉素、庆大霉素、奈替米星、头孢吡肟。 耐药率30-40%：无。 3、假单胞菌和非发酵菌抗生素耐药见下： （1）铜绿假单菌抗生素耐药率： 耐药率超过75%：氨苄西林+舒巴坦、复方新诺明。 耐药率50-75%：无。 耐药率40-50%：无。 耐药率30-40%：头孢吡肟、头孢他啶、庆大霉素。 （2）鲍曼不动杆菌抗生素耐药率： 耐药率超过75%：替卡西林、氨苄西林+舒巴坦、哌拉西林、哌拉西林+他唑巴坦、替卡西林+克拉维酸、头孢他啶、头孢吡肟、环丙沙星、复方新诺明。 耐药率50-75%：阿米卡星、庆大霉素、妥布霉素。 耐药率40-50%：无。
细菌的耐药性 1.细菌对抗生素的耐药性分类 耐药性分为两类,固有耐药性和获得性耐药性。前者是染色体介导的代代相传的天然耐药性；后者多由质粒介导，也可由染色体介导，当微生物接触抗菌药物后，通过改变自身的代谢途径，从而避免被药物抑制或杀灭。 1.2耐药基因 细菌特别是条件致病菌，因经常有机会与各种抗菌药物接触，故在细菌细胞内的质粒、染色体、转座子、整合子上可有耐药基因和多种耐药基因的积聚并借结合、转导和转化而在不同种细菌、革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌间彼此频繁交换，耐药基因一旦获得较长期存留，转座子和整合子(以及更小的DNA片段)由于分子量小和活动自如，所以在耐药基因转移和MDR形成中起主导作用。 1.3染色体和质粒介导产生的耐药菌 需要指出的是,在正常情况下，由染色体介导而产生耐药性的细菌往往有一定缺陷，而质粒介导产生的耐药菌则与敏感菌一样，可迅速生长繁殖。但质粒与染色体介导的耐药性，一般只发生于少数细菌中，难以与占压倒优势的敏感菌竞争，只有当敏感菌因抗菌药物的选择性压力而被大量杀灭后，耐药菌才得以迅速繁殖而成为优势菌，并导致各种感染的发生。 2.细菌耐药的机理 抗生素成功使用的同时，也带来了严重的细菌耐药性问题，目前已成为全球性的难题。细菌产生耐药性可能是基于以下几种机制。 2.1水解酶和修饰酶水解和修饰抗生素 ⑴水解酶：如β-内酰胺酶可水解β-内酰胺类抗生素 ⑵修饰酶（钝化酶或合成酶）：可催化某些基团结合到抗生素
的羟基或氨基上，使抗生素灭活。多数对氨基糖甙类抗生素耐药的革兰氏阴性杆菌能产生质粒介导的钝化酶。 2.2细菌体内靶位结构的改变 如青霉素结合蛋白(PBPs) 的改变是革兰氏阳性菌耐药的主要机制；链霉素耐药株的细菌核蛋白体30s 亚基上链霉素受体P10 蛋白质发生改变等。 2.3其它原因 ⑴细菌泵出系统增多、增强,以排出已进入细菌内的药物； ⑵细胞膜主动转运减少； ⑶建立了新的代谢途径； ⑷细菌对磺胺类药的耐药则可能系对药物具有拮抗作用的底物PABA的产生增多所致。 3.近年来细菌耐药性发展的现状 3.1细菌耐药情况的变迁 ?1920～1960年G+菌葡萄球菌 ?1960～1970年G--菌铜绿假单胞菌等 ?70年代末至今G+，G--菌 _MRSA 耐甲氧西林葡萄球菌 _VRE 耐万古霉素肠球菌 _PRP 耐青霉素肺炎链球菌 _ESBLs 超广谱β-内酰胺酶(G--) _AmpC Ⅰ型β-内酰胺酶(G--) 3.2葡萄球菌的耐药现状 近年来，国内耐药严重的耐甲氧西林金葡菌(MRSA)在医院内的流行已引起临床微生物学、临床抗生素学和感染病学专家的广泛重视。MRSA株同时也不同程度的耐所有β-内酰胺类抗生素、卡巴配能类及配能类。这
细菌耐药机制研究进展 发表时间：2013-01-08T13:58:09.640Z 来源：《中外健康文摘》2012年第42期供稿作者：黄碧娇 [导读] 药物作用靶位的改变，菌体类有许多抗生素结合的靶位，细菌可以通过靶位的改变使抗生素不易结合是耐药发生的重要机制 黄碧娇 (井冈山大学附属医院江西吉安 343000) 【中图分类号】R915 【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2012）42-0085-02 【摘要】了解细菌对β—内酰胺类，喹诺酮类及大环内酯类等临床常用抗菌药物耐药机制的研究进展，有助于抗菌药物的正确使用，尽量减少抗菌药物的耐药出现，为新的抗菌药物的开发及利用打下坚实的基础。 【关键词】细菌耐药性抗菌药物 细菌耐药，为人类战胜病原菌提出了一个严峻的挑战，细菌耐药机制非常复杂，通常认为涉及到以下几个方面： 1 细菌对抗菌药物产生耐药性的可能性机制 主要有四种：①产生灭活酶和钝化酶，细菌能产生破坏抗生素或使之失去抗菌作用的酶，使药物在作用于菌体前即被破坏或失效；②抗菌药物渗透障碍，细菌外层的细胞膜和细胞壁结构对阻碍抗生素进入菌体有着重要的作用，膜上有亲水性的药物通过蛋白，称外膜蛋白，主要有两种分子较大的为ompf和分子较小ompc，最近又发现了第三种蛋白phoe，外膜蛋白的缺失可导致细菌耐药性的发生，在某些药物的外膜上含有特殊药物泵出系统，使菌体药物的浓度不足以发挥抗菌作用而导致耐药；③药物作用靶位的改变，菌体类有许多抗生素结合的靶位，细菌可以通过靶位的改变使抗生素不易结合是耐药发生的重要机制；④代谢途径的改变绝大多数细菌不能利用已有叶酸及其衍生物必须自行合成四氢叶酸，肠球菌属等某些营养缺陷细菌能用外源性胸苷或胸腺嘧啶，表现对磺胺和甲氧嘧啶等药物的耐药。 从分子生物学角度认识细菌的耐药机制过去主要集中在基因突变的研究中，认为基因突变的积累使细菌产生耐药性的重要机制，但近来研究发现，没有接触过抗生素的病原菌，对抗生素也有抗药性，耐药性具有转移的特点，螯分子被认为是抗性基因在水平传播的重要因子，由两部分组成，5’与3’端保守区域（简称cs）以及中间的基因簇，选择性的整合到螯分子上面获得耐药性，通过螯合子的螯合作用，抗性基因之间能够互相转换，再借助于转化，转导与结合作用，使得耐药性在畜禽与畜禽，畜禽与人类，人类与人类之间的病原菌广泛传播，给人类健康造成严重威胁。 2 细菌对β—内酰胺类抗药性的耐药机制。 2.1产生β—内酰胺酶 β—内酰胺环为β—内酰胺类抗菌药物的活性部位，一旦被β—内酰胺酶水解就将失去其抗菌活性，细菌对β—内酰胺类抗菌药物的耐药性约80%通过产生β—内酰胺酶实现，β—内酰胺酶种类繁多，已经报道通过的就有200余种。具有不同特性的β—内酰胺酶的细胞对不同的β—内酰胺酶抗菌药物的耐受性不同。G+菌、G-菌、分枝杆菌和诺卡菌种都发现有各种不同特性的β—内酰胺酶。 针对这一耐药机制，临床上目前应用的药物有2类：①具有对β—内酰胺酶稳定的化学结构的药物，包括苯唑西林、双氯西林、甲氧西林、异口恶唑青霉素等半合成青霉素以及亚胺培南、美罗培南等碳青霉烯类药物等。②β—内酰胺酶抑制剂，包括克拉维酸，舒巴坦、他唑巴坦等，它们与β—内酰胺类药物联用，对产酶菌有很强的增效作用。其复合制剂有：由阿莫西林与克拉维酸组成的奥格门汀，由羧苄西林与克拉维酸组成的替门汀，由氨苄西林与舒巴坦组成的优立新及由哌拉西林与他唑巴坦组成的他唑辛等。 2.2药物作用的靶蛋白改变 β—内酰胺类抗菌药物的作用靶位为青霉结合蛋白（PBP），对β—内酰胺类抗菌药物耐药的细菌除了由于产生大量β—内酰胺酶破坏进入胞内的抗菌药物外，还由于PBP发生了改变使之与这类抗菌药物（如青霉素类、头孢菌素类、单环β—内酰胺类和碳青霉烯类等）的亲和力降低，或是出现了新的PBP所致，这种耐药机制在金萄球菌、表皮葡萄球菌、皮炎链球菌、大肠杆菌、绿脓杆菌和流感嗜血杆菌等耐药菌种均已证实。 2.3细胞外膜渗透性降低细菌的细胞膜使细菌与环境离开。细胞外膜上的某些特殊蛋白即孔蛋白是一种非特异性的、跨越细胞膜的水溶物质扩散通道。一些半合成的β—内酰胺类抗菌药物很容易透过肠细菌的孔蛋白通道；但一些具有高渗透性外膜的对抗菌药物敏感的细菌可以通过降低外膜的渗透性产生耐药性，如原来允许某种抗菌药物通过的孔蛋白通道由于细菌发生突变而使该孔蛋白通道关闭或消失，则细菌就会对该抗菌药物产生很高的耐药性。亚胺培南是一种非典型的β—内酰胺类抗菌药物，其对铜绿假单胞菌的活性，主要是通过一个特殊的孔蛋白通道OprD的扩散而实现的，这就意味着一旦这一简单的孔蛋白通道消失，则铜绿假单胞菌对亚胺培南就会产生耐药性。事实上，最近已经分离到许多具有这种耐药机制的耐亚胺培南的铜绿假单胞菌。 3 细菌喹诺酮类抗菌药物的耐药机制 3.1喹诺酮类药物的作用机制是通过抑制DNA拓扑异构酶而抑制DNA的合成，从而发挥抑菌和杀菌作用，细菌DNA拓扑异构酶有Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ分2大类：第一类有拓扑异构酶Ⅰ、Ⅲ主要参与DNA的松解；第二类包括拓扑异构酶Ⅱ、Ⅳ，其中拓扑异构酶Ⅱ又称DNA促旋酶，参与DNA超螺旋的形成，拓扑异构酶Ⅳ则参与细菌子代染色质分配到子代细菌中，但拓扑异构酶Ⅰ和Ⅲ对喹诺酮类药物不敏感，喹诺酮类药物的主要作用靶位是DNA促旋酶和拓扑异构酶Ⅳ。革兰阴性菌中DNA促旋酶是喹诺酮类的第一靶位，而革兰阳性菌中拓扑异构酶Ⅳ是第一靶位。 DNA促旋酶是通过暂时切断DNA双链，促进DNA复制转导过程中形成的超螺旋松解，或使松弛DNA链形成超螺旋空间构型，喹诺酮类药物通过嵌入断裂DNA链中间，形成DNA—拓扑异构酶—喹诺酮类3者复合物，阻止DNA拓扑异异构变化，妨碍细菌的DNA复制转录，已达到杀菌的目的。 3.2作用靶位的改变，编码组成DNA促旋酶的A亚单位和B亚单位及组成拓扑异构酶Ⅳ和ParC和ParE亚单位中任一亚基的基因发生突变均可引起喹诺酮类药物的耐药性，在所有的突变型中，以gxyA的突变为主，主要为Thr—83→Ile，Ala和ASp—87→Asn，Gly、Thr两者均占75%以上，而其他的突变型罕见，GyrA双点突变仅发生在喹诺酮类高度耐药的菌株中，这是因为gyxA上的83和87位的氨基酸在提供喹诺酮类结合位点时具有重要的作用，而gyrB的突变株则较gyrA上突变少见，主要为Glu—470→Asp，Ala—477→val和ser—468→phe，Parc 的突变主要为Ser—87→Leu，Trp位值得注意的是所有存在parc改变的发生是在gyxA突变之后才发生的，在同时具有gyxA和parc突变的菌株中，以gxyA上的Thx—83→Ile和parc上的ser—87→leu类型为最多见，ParE的突变型为ASp—419→Asn、Ala—425→val但现在parE出现突变极为罕见3/150 3.3 膜通透性改变，喹诺酮类药物与其他抗菌药物一样，依靠革兰阴性菌的外膜蛋白（oMp）和脂多糖的扩散作用而进入细菌体内，
合理应用抗菌药物避免细菌耐药性的产生 【摘要】在明确指征下选用适宜的抗菌素，并采用适当的剂量和疗程，以达到杀死致病菌、控制感染，同时采取各种相应措施以增强患者的免疫力和防止不良反应的发生，尤其是避免细菌耐药性的产生。 【关键词】抗菌药物；耐药性 抗菌药物应用于临床已近百年，使很多严重感染和传染病的预后大有改观，病死率大幅度下降，但抗菌药物应用的同时，也带来很多不良后果，如毒性反应、过敏反应、二重感染、细菌产生耐药性等，严重者导致死亡或残疾。合理使用抗菌药物是指在明确指征下选用适宜的抗菌药物，并采用适宜的剂量和疗程，以达到杀灭致病微生物和控制感染的目的，同时采取相应的措施以增强患者的免疫力和防止各种不良的后果发生。这里牵涉到的问题很多，如应用抗菌药物及其各种组合的适应症，抗菌药物的药物代谢动力学，抗菌药物的选择及其剂量和疗程，抗菌药物副作用的防治，细菌耐药性的变迁情况，特殊情况下（肝肾功能减退时、年老、年幼、免疫缺陷、难治感染等），抗菌药物的应用等。现在我们主要讨论临床应用抗菌药物的基本原则、抗菌药物的预防性应用、抗菌药物的治疗性应用、抗菌药物的联合疗法等。 1临床应用抗菌药物的基本原则 1.1应熟悉选用药物抗病原微生物的活性，药动学，适应症和不良反应。 1.2要及早确立病原学的诊断：确立正确诊断为合理选用抗感染药的先决条件，临床上有些疾病如丹毒，猩红热，立克次体病，伤寒，布氏杆菌病，炭疽等，系由固定种属的微生物所引起，确诊即可选用相应抗生素，有些疾病如肺炎，脑膜炎，败血症，尿路感染等，其病原微生物常有多种，而病原微生物间的药敏有较大差别，因而常致用药错误，对这类疾病应尽一切努力找到病原微生物再选择用药。有些病原采用常规方法不易分离者亦应尽量选用其他辅助诊断技术，包括各种免疫学实验，分离出和鉴定病原菌后必须作细菌的药物敏感度测试，必要时并测定联合药敏实验，共选用药物参考。 1.3应按患者的生理、病理、免疫等状态而合理用药。新生儿体内酶系发育不良，血浆蛋白结合药物的能力较弱，肾小球滤过率较低。老年人的血浆蛋白大多减少，肾功能也见减退，应用常规剂量后血药浓度和半衰期常有增高和延长，故用量以偏小为益，有条件时宜定期监测血中峰、谷浓度。 1.4病毒性疾病或估计为病毒性疾病不宜用抗菌药物，除肯定为细菌所引起或有继发细菌感染者外，一般无应用抗菌药物的指征。发热原因不明者不宜用抗菌药物，除病情严重同时高度怀疑为细菌感染者外，发热原因不明者不宜用抗菌药物，因应用后常使致病微生物不易被查出和使临床表现不典型，致正确诊断难以及时建立而延误了及早恰当的治疗。以抗菌药物作为确立诊断的措施也不适
第九章化学治疗药Chemotherapeutic Agents
第五节抗病毒药物Antiviral Agents ?抗病毒药物分类： ?三环胺类（金刚烷胺） ?核苷类（利巴韦林、阿昔洛韦） ?其它类（膦甲酸钠）
金刚烷胺类 Amantadine为一种对称的三环状胺，它可抑制病毒颗粒穿入宿主细胞，也可以抑制病毒早期复制和阻断病毒的脱壳及核酸宿主细胞的侵入 NH2NH2 H 金刚烷胺Amantadine 金刚烷乙胺Rimantadine
利巴韦林 Ribavirin N N N H 2N O O HO OH OH
?化学名为1-b-D-呋喃核糖基-1H-1，2，4-三氮唑-3-羧酰胺（1-b-D-ribofuranosyl-1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide）。又称为三氮唑核苷，病毒唑（Virazole） ?利巴韦林（Ribavirin）于1972年由美国加州核酸研究所首先报道。该研究所 J.T.Witkowski等人发现核糖核苷抗生素吡唑呋喃菌素（Pyrazomycin）、间型霉素（Formycin）和焦土霉素（Showdomycin）除了有抗菌活性外，在体外还有一定的抗病毒活性，但是其抗病毒活性不高或抗病毒谱很窄
在体外还有一定的抗病毒活性，但是其抗病毒活性不高或抗病毒谱很窄，于是根据这些结构合成了一系列的b-D-呋喃核糖的咪唑和1，2，4-三氮唑核苷的衍生物。后来经体外动物实验表明，其中Ribavirin 对呼吸道合疱病毒、流感病毒、甲肝病毒、腺病毒等多种RNA 和DNA 病毒均有明显抑制作用，是一种效果良好的广谱抗病毒药物 焦土霉素Showdomycin 吡唑呋喃菌素Pyrazomycin 间型霉素Formycin H N H 2N O N O HO OH OH HO O HO OH OH N H N N N NH 2 O HO OH OH H N O O
肺癌靶向药物（靶点机制划分） 突变EGFREGFR又叫HER1或者ErbB1，是ErbB受体家族四大成员之一。EGFR 过分频繁表达能激活下游重要的信号通路（如ALK），从而导致细胞增殖，存活，转移及血管生成等。因此，在NSCLC的研究中，EGFR一直是一个热点。像吉非替尼和厄洛替尼这样早期的小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在刚问世时是面向所有既往接受过化疗的NSCLC患者的。而像阿法替尼（afatinib）和达克替尼（dacomitinib）这样新推出的EGFRTKI则在此基础上有了长足的发展。回顾性研究显示，亚裔、女性、腺癌、既往少量/无吸烟史等临床特点可以增加EGFRTKI 治疗的敏感率。这个结论的分子基础是，18-21号外显子突变（最常见的是19号外显子的缺失和21号外显子上的L858R位点突变）能编码出大量EGFR酪氨酸激酶，上述突变分别占总突变情况的45%和40%。另外还有18号外显子的突变及20号外显子的插入突变，占总突变情况的5%-10%。18号外显子的突变能增加EGFRTKI的敏感性，而20号外显子的突变却会导致EGFRTKI原发耐药。EGFR突变在拥有前述临床特征的患者中更加常见。肺腺癌患者中，大约有15%的白种人和30-50%的东亚人拥有EGFR基因突变。而对于那些无吸烟史的东亚人，这项比例高达50-60%。多项研究表明，对于初发的敏感性EGFR突变的NSCLC患者，应用TKI治疗在反应率（ORR）、无进展生存期（PFS）和生活质量上均优于化疗。易瑞沙泛亚洲研究（IPASS）结果表明，对于经选择的NSCLC患者，吉非替尼效果优于紫杉醇+卡铂的化疗。但对于EGFR野生型患者，TKI治疗效果并不理想，1.5个月的PFS完败于化疗组的6.5个月。在其他随机研究中，吉非替尼、厄洛替尼及阿法替尼均能改善有EGFR基因突变患者的ORR和PFS。这些研究为晚期NSCLC的合理治疗提供了依据。因此，晚期NSCLC患者应常规进行EGFR基因检测，并根据突变情况选择是否行EGFRTKI一线治疗。常见的副作用包括痤疮形式皮疹，皮肤EGFRTKI耐受性良好。EGFRTKI一般情况下患者对． 瘙痒和腹泻。相比化疗，很少出现3级-4级不良反应，故较少出现调整剂量和停药。坏消息是，所有接受TKI治疗的患者最终会出现耐药，并最终导致肿瘤进展和死亡。好消息是，人们经过反复活检已经发现了TKI治疗耐药的部分分子机制。比如，大约有50%的获得性耐药患者身上出现了前文提及的20号外显子 （T790M）变异。此外，MET扩增（5%）、HER-2扩增（8%）、PI3K突变（5%）及NSCLC转变为小细胞肺癌（18%）等也是常见的耐药机制。基于此，新一代的分子靶向治疗药物开始针对上述获得性耐药的途径，如T790M、HER2、MET及PI3KCA 等。比如第二代的不可逆EGFRTKI阿法替尼和达克替尼是泛ErbB抑制剂。这意味着他们能在抑制EGFR突变表达的同时还能抑制T790M耐药变异。虽然临床前研究显示成果喜人，不过阿法替尼和达克替尼治疗一代EGFRTKI耐药的临床研究却并不尽如人意。一项随机研究表明阿法替尼对经一代EGFRTKI治疗过的晚期非小细胞肺癌患者OS与安慰剂相当。另一项研究证明达克替尼也一样。但在最新的指南中，阿法替尼已被推荐作为EGFR突变的非小细胞肺癌一线治疗方案。第三代EGFRTKI（CO-1686和AZD9291）对T790M的选择性更高，临床效果更佳且毒性更小。早期的研究表明，CO-1686和AZD9291对经一代EGFRTKI治疗过，且T790M变异的晚期非小细胞肺癌患者，ORR分别达到58%和64%。这些结果进一步证明了在疾病进展阶段及时的进行分子分析以选择最佳治疗方案的重要性。）
大肠埃希菌耐药机制研究进展 【摘要】大肠埃希菌是典型的革兰氏阴性杆菌，致病性大肠埃希菌更是临床上最常见的病原菌之一。近年来，大肠埃希菌的耐药株不断增多，特别是多重耐药株的出现增多，使临床大肠埃希菌病的预防和治疗十分困难。本文对大肠埃希菌耐药现状以及耐药性机制的研究进行了综述，为防治大肠埃希菌耐药性的产生及合理用药提供帮助。 【关键词】大肠埃希菌；耐药机制；细菌生物膜 【文章编号】1004-7484（2014）05-2897-02 大肠埃希菌是存在于人和动物肠道内的一类正常菌群，但当大肠埃希菌侵入到人体其他部位或器官时，则会导致感染。近些年，致病性大肠埃希菌特别是泛耐药大肠埃希菌临床监测率逐年升高，本文针对大肠埃希菌耐药性机制以及耐药现状的研究进行综述。 1 大肠埃希菌的生物学特性 1.1大肠埃希菌概述 大肠埃希菌（E. coli）是肠杆菌科埃希氏菌属的代表菌，于1885年被Escherichia首次发现并命名为大肠埃希菌，简称大肠埃希菌。为兼性厌氧菌，生长温度范围为15～45℃。营养要求不高。大多数大肠埃希菌能发酵多种糖类并产气。一般大小为0.4-1μm，长1.7-3μm。无芽孢，多数菌株周身有鞭毛，能运动。有菌毛。
大肠埃希菌有O、K、H、F四种抗原，抗原构造比较复杂，O抗原为脂多糖，组成细胞壁的耐热成分；K抗原位于O抗原外层，与细菌的侵袭力有关，为酸性多糖；H抗原是位于鞭毛上的蛋白质，氨基酸的含量及排列顺序决定其特异性； F 抗原与大肠埃希菌的粘附作用有关。 1.2 大肠埃希菌分类和致病机理 大肠埃希菌是肠道内重要的正常菌群，在宿主免疫力下降或细菌侵入肠道外组织器官后就可以成为条件致病菌，引起肠道外感染。根据引起疾病的不同可将病原性大肠埃希菌分为三个致病型：肠道感染/腹泻型、尿道感染型和化脓性/脑膜炎型。致病性大肠埃希菌除具有一般的毒力因子，如内毒素、荚膜、Ⅲ型分泌系统等还具有自身一些特殊的毒力因子如粘附素与外毒素，二者主要能引起泌尿道感染和肠道感染。 肠道感染/腹泻型大肠埃希菌根据携带毒力因子的不同可以分为5类：肠产毒性大肠埃希菌（ETEC）、肠致病性大肠埃希菌（EPEC）、肠出血性大肠埃希菌（EHEC）、肠粘附性大肠埃希菌（EAEC）、肠侵袭性大肠埃希菌（EIEC）。引起泌尿道感染的大肠埃希菌大多来源于结肠，污染尿道，上行至膀胱，甚至肾脏与前列腺，为上行性感染。化脓性/脑膜炎型大肠埃希菌感染则可能得大肠埃希菌败血症。常由大肠埃希菌尿道和胃肠道感染引起。据陈立涛的研究的血流感染中产ESBLs大肠埃希菌检出阳性率约60%，且多药耐药严重[1]。此外新生儿脑膜炎的主要致病因子即为大肠埃希菌与B组链球菌约75%的大肠
随着生物医药技术的不断发展，靶向药物的研究愈加成熟、完善。靶向药物主要分为小分子靶向药物和单克隆抗体两类。小分子靶向药物通常为细胞信号传导抑制剂，一般通过特异性阻断肿瘤生长、增殖过程中所需的信号传导通路，达到治疗的目的。单克隆抗体为淋巴细胞杂交瘤产生的、只针对复合抗原分子上某一单个抗原决定簇的特异性抗体，一般通过激活和加强人体自身免疫系统来抵御病毒细胞的入侵。本文将主要围绕小分子靶向药物进行分析。 小分子靶向药物根据其作用靶点有相应的分类。现临床检测及肿瘤治疗常见的靶点有几下几种：KIT蛋白（CD117）；EGFR表皮生长因子受体；VEGFR血管内皮生长因子受体；HER2蛋白（c-erbB-2）；TOP2A；ER和PR（激素受体）。此外，还有一些处于研究阶段的较有潜力的靶点如KRAS。目前市面上靶向药物主要代表品种有美罗华、希罗达、赫赛汀、格列卫、Iressa、爱必妥、Tarceva，国产药物有凯美纳、恩度等，除此之外，还有一些新的靶向药物，尚处于较早期的临床实验阶段，有些已经取得了不错进展，如KRAS抑制剂安卓健，此类药物被称为探索性靶向药，前景可观。 尽管分子靶向治疗已深入多种肿瘤的治疗当中，其临床使用中依旧面临一些问题，此类问题中，针对靶向药物的耐药现象研究，一直为关注热点之一。对于分子靶向药物耐药问题，广州中医药大学第一附属医院大肿瘤科主任林丽珠教授表示：“对于特定的靶向药物，使用前应做相关的基因检测，弄清楚患者体内的肿瘤细胞上是否有符合相关靶向药物“打击”的位点。有了“敏感”的靶点，药物才能起效。”由此可知，避免靶向治疗耐药，治疗前的基因检测很重要。 目前靶向治疗临床中出现耐药现象较多，且针对其耐药性研究已有一定进展的一类分子靶向药物主要有非小细胞肺癌表皮生长因子-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR TKIs）。目前临床上常用的EGFR TKIs为Iressa（Iressa）、Tarceva （Tarceva），其耐药分为原发性耐药和继发性（获得性）耐药。原发性耐药是指使用EGFR TKIs治疗后未见获益，其原因主要为患者自身EGFR基因未发生突变，也有研究表明，KRAS基因发生突变，与EGFR TKIs原发耐药相关（KRAS基因突变可能导致EGFR TKIs原发性耐药）。继发性耐药是指接受EGFR TKIs治疗后出现疗效（肿瘤缓解、进展延迟、症状改善等）而后又恶化，其耐药机制仍未完全明确，已有研究表明，EGFR TKIs继发性耐药可能与肿瘤细胞二次突变、T790M突变、 C-Met基因扩增等原因相关。 对于EGFR TKIs的耐药处理，第10届中国肺癌高峰论坛发布的非小细胞肺癌小分子EGFR TKIs耐药处理共识中提供的策略为： 1、EGFR突变型肺癌，建议检测BIM和L747S，以发现原发性耐药患者。 2、对EGFR TKIs耐药的突变性肺癌，建议重新活检以明确耐药的分子机制，鼓励患者参加相应的临床试验。 3、对EGFR TKIs继发耐药的无症状缓慢进展突变型肺癌，建议继续使用EGFR TKIs。
抗菌药物细菌耐药监测与预警制度 1．根据临床微生物标本检测结果合理选用抗菌药物，接受限制使用级抗菌药物治疗的住院患者抗菌药物使用前微生物检验样本送检率不低于50%;接受特殊使用级抗菌药物治疗的住院患者抗菌药物使用前微生物送检率不低80%。 2．及时向临床科室通报全院的细菌耐药情况，做到每季度通报1次，建立细菌耐药预警机制。检验科每月及时开展感染病例的病原微生物检测工作，及时把细菌药敏试验结果上报院感科，院感科每季度通报1次，以指导临床医师正确选用抗菌药物；检验科每月进行全院细菌耐药性监测工作，并列出细菌耐药谱报抗菌药物使用管理工作小组，抗菌药物使用管理工作小组负责对数据进行分析、评价和总结，细菌耐药分析结果由抗菌药物使用管理工作小组定期向全院公布，以指导临床用药。检验科按要求向全国细菌耐药监测网上报耐药菌分布和耐药情况等相关信息。 3．针对主要目标细菌耐药率的不同，采取不同的预警及处理措施，以指导临床抗菌药物合理应用。 (1)对主要目标细菌耐药率超过30%的抗菌药物，应及时将预警信息通报本机构医务人员。 (2)对主要目标细菌耐药率超过40%的抗菌药物，应提示临床医务人员慎重经验用药。 (3)对主要目标细菌耐药率超过50%的抗菌药物，应提示临床医务人员参照药敏试验结果选用。 (4)对主要目标细菌耐药率超过75%的抗菌药物，应暂停该类抗菌药物的临床应用，根据追踪细菌耐药监测结果，再决定是否恢复其临床应用。 4．严格控制围手术期抗菌药物预防性应用的管理，特别是要重点加强I类切口手术预防用药的管理。 5．治疗性应用抗菌药物需要有指征，应尽早查明感染病原，根据病原种类及细菌药物敏感试验结果选用抗菌药物。在开始抗菌治疗前，先留取相应标本，立即送细菌培养，以尽早明确病原菌和药敏结果。危重患者在未获知病原菌及药敏结果前，先给予抗菌药物经验治疗，获知细菌培养及药敏结果后，对疗效不佳的患者调整给药方案。 6．严格执行抗菌药物分级管理制度，特别是加强“特殊使用级”抗菌药物的使用和管理。 7．医院药事管理与药物治疗委员会委员会每月对全院抗菌药物情况进行评价分析，并将各科室抗菌药物使用情况列入考核目标。
第一部分、眼用抗生素的合理应用及细菌耐药 一、眼科细菌感染的流行病学 谢立信院士 山东省眼研所的抗生素销量占全所药品销量的第一位。现在做玻切、白内障手术等各种眼科常规手术术后一般都不静脉注射、也不口服抗生素，而是使用抗菌滴眼剂预防感染。 所有细菌感染性眼病的报道见于北京、广东、山东、湖北、河南等十余个地区，其中大宗病例统计（50例以上）近20年来仅20余篇，大多为个案报道。主要分为结膜炎，角膜炎，眼内炎，泪囊炎等等。 1．细菌性结膜炎：从全国资料看十余年来，细菌性结膜炎主要以革兰氏阳性球菌感染为主，特别是表皮葡萄球菌已经成为首要致病菌，金葡菌次之。革兰氏阳性杆菌和革兰氏阴性杆菌也占有一定的比例。总体上革兰氏阳性球菌的感染有下降的趋势，革兰氏阴性杆菌感染有上升的趋势。细菌的分布状况存在地域性差异。 表皮葡萄球菌在结膜炎的检出率明显上升的原因是什么？这需要进一步研究。绿脓杆菌和金葡菌的检出率呈下降趋势可能和广谱抗生素的应用及卫生条件 的改善有Array关。 2，细菌性 角膜炎： 近20年 中细菌性 角膜炎主 要致病菌 为表皮葡 萄球菌、 金黄色葡 萄球菌和 铜绿假单 胞菌，致 病菌谱呈 现与结膜 炎相似的变迁规律，即弱毒力的表皮葡萄球菌在角膜炎患者中的检出率呈明显上升趋势，在部分地区成为角膜炎的首要致病菌，而以往认为致病性强的金黄色葡萄球菌及铜绿假单胞菌检出率有明显下降趋势。值得注意的是，不管是结膜炎还是角膜炎铜绿假单胞菌在南方地区的检出率比北方高，说明中国的结膜和角膜的细菌感染 存在着地域性的差异。
炎主要致病菌是表皮葡萄球菌，同时也是眼内炎的主要致病菌，而且它的检出率逐年在升高，铜绿假单孢菌的眼内炎检出率有下降的趋势。