第26卷 第6期2014年6月V ol. 26, No. 6Jun., 2014
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
文章编号：1004-0374(2014)06-0571-12
DOI: 10.13376/j.cbls/2014082
收稿日期：2014-05-22
基金项目：国家重点基础研究发展计划(“973”项目)(2012CB517902)；国家自然科学基金项目(81330027， 81161120544)
*通信作者：E-mail: xiakun@https://www.doczj.com/doc/0f10819838.html,
孤独症的遗传病因学研究进展及基因型
-表型关联研究计划
郭 辉1,2，胡正茂1,2，夏 昆1,2*
(1 中南大学医学遗传学国家重点实验室，长沙 410078；2 中南大学生命科学学院，长沙 410013)
摘 要：孤独症谱系障碍是一组严重影响儿童健康，具有高度临床和病因异质性的神经发育障碍性疾病，其典型的临床症状包括社会交往障碍，语言交流障碍以及刻板、重复的行为。近年来依靠基因组学研究的发展，孤独症的遗传学研究取得了巨大进展。主要体现在利用基因组学方法对大样本量的孤独症散发患者和家系进行全基因组关联研究、拷贝数变异研究以及外显子组或全基因组测序研究，鉴定了一大批孤独症的易感或致病基因以及位点。虽然取得了瞩目的进展，但这些研究的结果也提出了极具挑战性的问题，即高度的遗传异质性。将对孤独症已有的遗传学研究进展做一综述，并基于已有的研究进展提出几种孤独症的病因学模型。同时，为了解决遗传异质性的问题，提出了孤独症基因型-表型关联研究计划。这一计划将是孤独症下一步临床遗传学研究的重点方向。
关键词：孤独症；ASD ；遗传病因；罕见变异；常见变异；基因型-表型关联；GPCA ；ACGC 中图分类号：Q987；R748；R596 文献标志码：
A Progress of the genetic etiology of autism spectrum disorders and the proposed genotype and phenotype correlation project
GUO Hui 1,2, HU Zheng-Mao 1,2, XIA Kun 1,2*
(1 State Key Laboratory of Medical Genetics, Central South University, Changsha 410078, China; 2 School of Life
Sciences, Central South University, Changsha 410013, China)
Abstract: Autism spectrum disorders (ASDs) are a group of neurodevelopmental disorders with impairments in
夏昆，教授，博士生导师。国家“973”项目首席科学家，国务院政府特殊津贴获得者，新世纪百千万人才工程国家级人选，教育部新世纪优秀人才，教育部创新团队带头人，美国中华医学基金会杰出教授，科技部中青年科技创新领军人才。夏昆课题组主要致力于开展儿童孤独症的遗传基础及致病机制研究。主要利用基因组学技术，如全基因组关联/拷贝数变异研究及重测序等，鉴定孤独症的易感或致病基因以及相关的神经生物学通路，探索常见变异和罕见或新发变异在孤独症发病机制中的作用。同时，利用果蝇和小鼠等动物模型探索孤独症易感或致病基因参与疾病发生的分子致病机制和相关的神经环路。此外，夏昆课题组还致力于某些神经精神性单基因遗传疾病的致病基因的鉴定及发病机制研究
。
脑科学研究专刊第26卷572
孤独症谱系障碍(autistic spectrum disorder, ASD)是一组严重影响儿童健康，具有高度临床和病因异质性的神经发育障碍性疾病[1]。ASD起病于婴幼儿期，一般三岁前发病，男性发病率为女性的4~5倍，其典型的临床症状包括社会交往障碍，语言交流障碍以及刻板、重复的行为[1]。美国精神病学诊断手册第四版修订版(DSM-IV-TR)，国际疾病分类第十版(ICD-10)和中国精神障碍诊断与分类标准第三版(CCMD-3)将ASD分为五个亚类，即典型的孤独症(autistic disorder)、阿斯伯格综合征(Asperger’s syndrome)、其他待分类的广泛发育障碍(pervasive developmental disorder-not otherwise specified PDD-NOS)、雷特综合征(Rett’s syndrome)以及童年瓦解性障碍(childhood disintegrative disorder)。2013年，新出版的美国精神病学诊断手册第五版(DSM-V)[2]对ASD进行了重新定义，删除了原来的5种分类，将其统一归类为孤独症谱系障碍，而且将ASD在DSM-IV-TR中的三个主要的临床症状减少到了两个，排除了语言发育障碍，只包括社交障碍以及刻板、重复的行为。
ASD的患病率近年呈急剧上升趋势。美国疾病控制中心(CDC)调查显示在过去10年的时间中(2001~2010年)，ASD的发病率增加了2.2倍(图1)。2014年,美国CDC报道2010年每68个儿童中就有1个患有ASD (1.47%)。其他国家也陆续有ASD 发病率的报道：2009年，英国报道大约64个儿童中有1个患有ASD (1.57%) [3]；2011年韩国的一项流行病学调查报道每38个儿童中就有一个罹患ASD (2.64%)[4] (图1)。我国缺少广泛严格的ASD 流行病学调查，只有个别地区的零星报告：天津市2004年报告患病率为1.1‰ [5]；北京市2007年报告患病率达1.34‰ [6]；台湾2011年报道的患病率为2.9‰[7] (图1)。国家统计局数据显示，截止2011年末，我国0~14岁的人口总数为22 164万。如果按照目前各国普遍发病率计算，我国的儿童ASD患者约为300万~600万。这些数字显示ASD 已成为危害严重的全球公共健康问题。
ASD是一个累及遗传和环境病因的复杂疾病。流行病学调查显示，遗传因素在ASD的发病中起到非常重要的作用。双生子研究显示，同卵双生共患ASD的几率为60%~80%，异卵双生的共患率为3%~10%。家族聚集性研究显示，同胞患ASD的几率为3%~5%，是群体中ASD患病率的50~100倍[8]。根据同卵双生、异卵双生共患的差异以及患者同胞再患的危险度推断，ASD的遗传度在90%以上[9]。因此，ASD的遗传学研究受到了高度重视。近10年来主要从经典细胞遗传学、全基因组连锁分析、候选基因重测序和关联分析、全基因组关联分析、全基因组拷贝数变异研究、外显子组和全基因组测序等方面对ASD的遗传病因进行研究，取得了显著进展，发现了大批易感或致病基因。
遗传变异的频率和变异对疾病(表型)的贡献度或外显率成正比，高频率的遗传变异的效应值(effect size by odds ratio)较低，因此对表型的贡献度或外显率(penetrance)较小；低频率的遗传变异的效应值较高，因此对疾病的贡献度或外显率较大[10]。针对ASD的遗传学研究也主要集中在这种遗传变异频率谱的两端，即罕见变异和常见风险变异(图2)。下面将从高外显率的罕见变异(包括传递的(transmitted)和新发的(de novo))以及常见风险变异两个方面对ASD的遗传病因学研究进展进行阐述，随后提出几种ASD的病因学模型，并探讨
reciprocal social interaction and communication, and the presence of restricted and repetitive behaviors. Epidemiology study has demonstrated that ASD has a high heritability. In the last decades, the genetic study of ASD has progressed strikingly, and more than hundreds of genes or loci have been identified by large cohort studies, such as genome wide association study, copy number variation study, whole exome or genome sequencing study. Although the progress is striking and the achievement is fruitful, a very challenging issue was emphasized: the extremely high genetic heterogeneity. In this paper, the recent progress of autism genetic study systematically are reviewed, and several genetic etiology models based on the existed progress are suggested. Lastly and most importantly, a project called “Genotype and Phenotype Correlation for Autism (GPCA)” aiming to resolve the genetic heterogeneity problem is proposed. This proposal will be the direction of ASD genetic study in the near future.
Key words: autism; ASD; genetic etiology; rare variant; common variant; genotype and phenotype correlation; GPCA; ACGC
郭 辉，等：孤独症的遗传病因学研究进展及基因型-表型关联研究计划第6期573
下一步ASD 遗传学研究的方向。1 孤独症相关的罕见和新发变异的遗传学研究进展
1.1 全基因组连锁研究定位高致病效应遗传变异的连锁区间
连锁研究主要是利用患者同胞对或家系对疾病的高致病效应位点进行基因组定位的一种方法。第一篇ASD 全基因组连锁研究的文章发表在1998年，国际孤独症分子遗传学研究小组(IMGSAC )首次对87个含有孪生同胞和12个含有非孪生同胞的99个ASD 家系进行连锁分析，在4、7、10、16、19和22号染色体上得到大于1的多点最大LOD 值[11]。紧接着多个研究小组利用ASD 家系进行了全基因组连锁分析[12-26]。至今，全基因组连锁研究发现了
与ASD 连锁的位点几乎遍及了每一条染色体。然而，这些位点中只有少数的几个能够在其他的独立研究中得到重复(如7q22-7q31、7q34-7q36、17q11-17q21)，而且大多数连锁分析研究结果的LOD 值并未达到全基因组完全连锁(LOD>3)水平。这一方面说明这些位点中的相关变异的外显率相对单基因遗传效应较低，没有达到完全外显；另一方面也说明ASD 具有高度的遗传异质性，每个遗传变异或基因只能解释极少部分患者或家系的病因，多个不同遗传病因的家系或同胞对降低了连锁分析的统计效能。尽管如此，几个能够在不同小组中验证的连锁区间为后期寻找ASD 的候选基因提供了很好的位点，如后期的候选重测序及细胞遗传学研究确定了连锁区
间7q22-7q31内的CNTNAP2为ASD 的易感基因[27]
，该基因的敲除小鼠模型也表现出了孤独症样的行为
蓝色线条表示1975年至2014年美国CDC 报道的ASD 发病率的情况。橙色方框内的数据为迄今为止报道的发病率最高的几个地区。其中，2011年韩国的ASD 流行病学调查数据显示，每38个儿童中就有1个患有ASD ，这是迄今为止ASD 最高的发病率报道。中国几个地区的流行病学调查均为小范围的时点调查报告，更加严格和广泛的中国人群ASD 流行病学调查研究急需出台。
图1 不同地区ASD
发病率
脑科学研究专刊第26卷
574学表型[28]。
1.2 染色体核型分析和重测序鉴定高致病效应的断裂位点和致病基因
细胞遗传学研究表明，极少数的ASD 患者携带了疾病相关的异常核型，如大片段的重复或缺失、异位和倒位等。这些罕见的携带异常核型的患者为鉴定ASD 高外显率的致病基因提供了特殊的样本。通过对携带异常核型患者的断裂点定位或候选突变筛查，已经鉴定了多个ASD 的致病基因，如NLGN4、NLGN3、SHANK3、CNTNAP2、NRXN1等
[27,29-31]
。这些基因在后期大样本量的突变筛查和
拷贝数变异研究中也得到了证实。由于这些基因的ASD 相关变异是通过异常核型的鉴定和突变筛查等验证发现的，因此，这些基因在疾病发生中的外显率很高，很多变异趋于单基因遗传效应，因此这些基因也成为构建ASD 动物模型研究其发病机制的目标基因。近两年，已经有多篇文章报道了这些基因的敲除小鼠模型
[28,32]
，而且大多数的小鼠模型都
表现出了一个或多个孤独症的行为学异常表型。目前认为核型异常在ASD 患者中所占的比例大约在1%~3%左右，我们的前期研究对大约700例ASD
患者进行了核型筛查，发现有10例患者携带异常核型，比例约为1.4%。经典的细胞遗传学结合新一代的高通量测序技术为鉴定趋于单基因遗传效应的ASD 致病基因提供了契机。2012年，Talkowski 等
[33]
通过对携带新发平衡异位或倒位等异常核型的ASD 患者和ASD 相关的发育异常患者进行高通量测序，定位了这些平衡异位或倒位的断裂位点，这些断裂位点所累及的基因大多与神经发育相关，如FOXP1、CDKL5、MBD5、CHD8、ZNF507、TCF4、ZNF804A 、PDE10A 、GRIN2B 以及 ANK3等。这些基因参与的神经生物学机制的异常可能是ASD 发生的重要分子致病机制。
1.3 全基因组拷贝数变异研究鉴定罕见和新发的拷贝数变异
基于大样本量高通量技术的全基因组拷贝数变异研究被认为是目前ASD 遗传学研究最为显著的进展。第一篇系统的对ASD 进行拷贝数变异研究
的论文发表在2007年。Sebat 等
[34]
通过分析118个ASD 单患家系和47个多患家系以及99个对照家系的全基因组拷贝数变异(copy number variation,
CNV)，首次报道ASD 与新发CNVs 显著相关，而
高频率的遗传变异的效应值较低，因此对表型的贡献度或外显率较小；低频率的遗传变异的效应值较高，因此对疾病的贡献度或外显率较大。目前针对ASD 的遗传学研究主要集中在等位基因频率谱的两端。罕见变异主要是利用异常核型、拷贝数变异、外显子组和全基因组测序的方法进行鉴定，而常见变异主要利用候选基因和全基因组关联研究的方法进行鉴定。(图片修改自[10])
图2
遗传变异等位基因频率与遗传效应强度或外显率成正相关
郭 辉，等：孤独症的遗传病因学研究进展及基因型-表型关联研究计划
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且新发CNVs倾向于发生在单患(simplex family)家系中，多患家系(multiplex family)新发CNVs较少。这一研究同时发现了几个ASD相关的拷贝数变异和易感基因。2008年，Weiss等[35]发现染色体16p11.2区间约500 kb的新发拷贝数缺失和重复与ASD的发生相关，这一结果在多个独立的样本中得到验证。随后，多个研究小组分别进行了大样本量的全基因组拷贝数变异研究(表1)，发现了多个频发的新发缺失/重复位点或基因，如7q11.23、15q11- 13、16p11.2、15q24、NRXN1、CNTN4、NLGN1、ASTN2、UBE3A、PARK2、RFWD2、FBXO40、SHANK3、NLGN4X、DPP6、DPP10、PCDH9、ANKRD11、DPYD、PTCHD1、SHANK2、SYNGAP1、DLGAP2以及DDX53-PTCHD1等[23,36-41]。目前为止，约7%~20%的ASD患者携带疾病相关罕见或新发CNVs，这些CNVs几乎遍及所有的染色体[42]。本实验室对400个中国人群的孤独症核心家系进行了拷贝数变异研究，验证了15q11-13、NRXN1、SHANK3、NLGN4X以及CNTN4等多个已经发现的罕见或新发CNVs，同时在2、3、5、10、15号等染色体发现了几个新的候选位点或基因；整合了这几个拷贝数变异研究的结果，发现这些新发或罕见的拷贝数变异的突变频率非常低，大多数CNVs只出现在一个患者中，频发的CNVs最多也只能解释大约1%的患者。因此，罕见和新发的拷贝数变异研究也表明ASD具有高度的遗传异质性。
1.4 基因组测序研究鉴定罕见和新发的单核苷酸变异或小的插入/缺失
拷贝数变异研究的成果促使研究人员将ASD 相关的变异类型缩小到了罕见或新发的单核苷酸突变和小片段的插入或缺失。近年来，新一代高通量测序技术被应用到复杂疾病，特别是神经精神性疾病的遗传学研究，鉴定罕见和新发的单核苷酸变异或小的插入/缺失。2011年，O'Roak等[43]首次通过对20个ASD散发患者及其父母进行外显子组测序，在4个患者中发现可能与ASD相关的新发突变，发现了几个ASD候选易感基因FOXP1、GRIN2B、SCN1A和LAMC3。2012年，四个独立的研究小组利用外显子组测序技术对一共965个ASD家系进行外显子组测序发现了类似的结果，即新发变异与ASD发病风险显著相关，并且与患者父亲的生育年龄成正相关[44-47](表2)，其中两个小组还发现ASD 患者罕见传递变异的发生率与对照也存在显著性的差异。这4项研究同时鉴定了几个比较可信的频发新发变异和基因，如CHD8、SCN2A、KATNAL2、NTNG1、POGZ、DYRK1A等。随后，其中一个研究小组对其前期发现的44个候选基因在2 446个ASD患者中进行突变筛查，验证了六个频发的新发变异基因CHD8、DYRK1A、GRIN2B、TBR1、PTEN 和TBL1XR1，并且发现这6个基因大概能够解释约
表1已发表的几个大样本量的拷贝数变异研究
样本来源样本数目参考文献SFARI 1 124 families Sanders et al.[36] SFARI 915 families Levy et al.[37] AGP 996 case VS 1 287 controls Pinto et al.[38] AGRE 119 simplex families Itsara et al.[40]
1 638 multiplex families
AGRE 859 cases VS 1 409 control Glessner et al.[39]
1 336 cases VS 1 110 controls
UToronto 427 cases VS 1 652 controls Marshall et al.[41] AGRE and NIMH 118 simplex families Sebat et al.[34]
47 multiplex families
99 control families
表2四个大样本量的外显子组测序研究的样本描述
家系Neale et al.Sanders et al.O'Roak et al.Iossifov et al.总数Trios a 175 38 159 0 372 Quarters b 0 200 50 343 593总数 175 238 209 343 965注：a，核心家系，即一个患者和正常表型的父母亲；b，四人家系，即一个患者和一个未患病的同胞以及父母亲。
脑科学研究专刊第26卷576
1%的ASD患者[48]。通过结合临床表型分析，他们还发现CHD8和DYRK1A两个的突变与患者头围相关，CHD8突变患者头围显著大于正常对照，而DYRK1A患者头围显著小于正常对照。另外，利用这批外显子组测序的数据，Lim等[49]发现，ASD 患者携带纯合或复合杂合的功能缺失变异是正常对照的2倍，这些变异对发病风险的贡献度约为3%，并且这一结果在另外一批独立的样本中得到验证。与此同时，利用近亲结婚的特殊家系，Yu等[50]利用外显子组测序鉴定了几个隐性遗传的ASD致病基因(AMT、PEX7、SYNE1、VPS13B、P AH、POMGNT1)。这两项研究结果说明，隐性突变在ASD的遗传病因中也起到重要作用，部分患者由于某些基因的隐性突变致病或增加了患病风险。
2 孤独症相关的常见变异的遗传学研究进展
常见风险变异与复杂疾病的关系主要依靠常见变异与疾病的关联研究鉴定。在全基因组关联研究出现之前，ASD的关联研究主要依靠功能候选策略，挑选ASD的一个或几个候选基因进行与疾病的相关性分析。ASD的候选基因关联研究发现了一大批候选易感基因，但绝大多数的阳性结果无法在其他研究小组独立的研究样本中验证。尽管如此，MET、EN2和CNTNAP2这三个基因的常见变异在多个独立的且样本量较大的研究样本中能够被重复验证，并且功能机制研究也支持这些常见变异与ASD发生的关系[51-59]。
全基因组关联研究(genome wide association study, GWAS)已经成为目前研究复杂疾病常见风险变异的成熟方法，很多复杂疾病的GWAS取得了很大进展。目前为止，国际上已经发表了4项大样本量的孤独症GWAS (表3)。这4项研究的样本主要来自美国的两个最大的ASD遗传资源样本库(AGRE和AGP)和中国孤独症973项目收集的临床遗传学样本库(SKLMG)。2009年，Wang等[60]通过对来自于AGRE的780个家系和来自于ACC的8 695个病例-对照样本分别进行家系传递不平衡检验和病例对照关联分析，发现染色体5p14.1区域的6个SNPs与ASD显著相关，并且在其他两组独立的样本中得到验证。这6个SNPs位于一个介于神经粘附分子CDH9和CDH10之间约100 kb的连锁不平衡区间。与此同时，Weiss等[25]通过对来自AGRE的1 031个家系和来自于NIMH的341个家系进行核心家系的传递不平衡关联分析，发现位于染色体5p15区域的一个SNP与ASD显著相关，该SNP位于基因SEMA5A和TAS2R1之间。基因表达分析发现，SEMA5A在ASD患者脑中表达下降，提示SEMA5A可能是ASD的易感基因。这两项研究是最早的关于ASD的全基因组关联研究。2010年，Anney等[61]利用来自AGP的样本，通过GW AS 发现MACROD2的常见变异与ASD显著相关。随后，他们又对AGP的样本进行了第二期GWAS研究，新增了1 301个家系。第二期样本的关联分析发现，位于CNTNAP2基因内部的一个SNP与ASD的表型达到了全基因组显著相关水平。但是新增加的样本没能验证第一期中MACROD2的结果[62]。2013年，本研究组利用中国人群的290个孤独症核心家系和1 280个病例对照样本进行了全基因组关联研究，发现位于染色体，1p13.2区域的一个连锁不平衡区间内的多个SNP与孤独症接近全基因组显著相关，结合其他三个欧美人群孤独症GWAS数据的META 分析发现1p13.2区间的多个SNPs达到了全基因组显著关联水平。单体型分析和表达定量性状位点及基因差异表达分析发现，这个区间内的几个基因(TRIM33、CSDE1、NRAS、AMPD1)可能与孤独症发病风险相关[63]。
与其他复杂疾病相比，ASD的全基因组关联研究发现的风险变异似乎较少，而且不同独立研究样本之间的结果很难重复验证。与常见风险变异相比，ASD罕见和新发变异似乎在疾病的发生过程中贡献度更大。但是，目前的GWAS研究都是基于单点的关联分析，而且没有考虑环境与基因以及不
表3已经完成的全基因组关联研究及发现的易感位点或基因
主要样本来源样本数目位点或基因参考文献
AGRE 780 families 5p14.1/CDH9、CDH10 Wang
et al.[60]
AGRE 1 031 families 5p15/SEMA5A Weiss
et al.[25]
AGP Stage 1 1 558 families MACROD2 Anney
et al.[61]
AGP Stage 2 1 558+1 301 families CNTNAP2 Anney
et al.[62]
SKLMG 275 trios+1 120 cc 1p13.2/TRIM33、CSDE1、AMPD1、NRAS Xia
et al.[63]
注：a，只列出用于第一阶段discovery的样本来源；b，只列出用于第一阶段discovery的样本数目。
郭 辉，等：孤独症的遗传病因学研究进展及基因型-表型关联研究计划第6期577
同基因之间的交互作用，这可能会低估了常见变异在ASD 发病中的作用。有研究人员利用复杂的多位点关联研究统计模型对常见变异进行整合分析，发现多个常见变异的累积增大了ASD 的发病风险
[64]
。另外，尽管GWAS 的研究结果相互之间无法验证，但GWAS 研究得到的候选易感基因在罕见变异研究中多次被发现。如已有的大样本量的拷贝数变异研究在ASD 患者中发现了MACROD2的罕见新发拷贝数变异
[36,38]
。笔者研究小组在前期的
拷贝数变异研究中也发现一个孤独症患者携带了罕见的拷贝数变异打断了CHD10基因。另外，一个大样本量的外显子组测序研究在一个孤独症家系中
发现了CSDE1的一个新发终止突变[46]
。
3 基于已有研究进展假设的几种孤独症病因学模型
基于已有的遗传学研究进展，本研究组认为ASD 的病因可能包括以下几个病因学模型。首先，多种ASD 相关的单基因综合征致病基因(如FMR1、PTEN 、 TSC1等)突变会表现出ASD 的多种临床表型，而这些综合征的致病基因在散发的ASD 患者中也被发现有新发或罕见的突变。某些拷贝数变异(如15q11-13拷贝数重复)和单基因新发功能缺失突变(如CHD8新发框移或终止突变)的外显率为100%，接近于完全外显。因此，某些染色体拷贝数变异或单基因突变可以直接导致孤独症表型的发生(图3，Model 1)。第二，某些极其罕见
的高外显率的罕见变异并没有表现出完全外显的现象，如染色体16p11.2位点缺失和重复在极少数表型正常的个体中也被发现[35]，某些大的拷贝数变异是由正常表型的父亲或母亲传递的，如CNTN4 [65]。这些现象说明除了这种具有高外显率的变异外，其他因素也参与了孤独症表型的发生。在这其中可能会有其他具有高外显率的罕见变异的参与(图3，Model 2)，也可能存在其他的易感遗传背景或常见风险遗传变异(图3，Model 3)。第三，尽管罕见变异的遗传学研究已经解释了一部分患者的遗传病因，但还有绝大部分患者的遗传病因(~70%)未知。这部分患者的病因模型可能是之前的几种Model ，只是目前尚未发现致病或易感基因，也可能存在另外两种病因学模型：(1)多个常见变异的累积导致孤独症表型的发生(图3，Model 4)；(2)复杂的病因，包括常见风险变异造成的遗传背景，加上环境和/或由环境或其他因素导致的表观遗传变异等因素等(图3，Model 5)。当然还可能有其他未知的病因学模型，但随着ASD 遗传学研究的不断深入，本研究组提出的病因学模型会逐渐被验证，新的病因学模型也可能被逐渐揭示，各种病因学模型导致的患者比例也会逐渐明朗。
大样本量的拷贝数变异和外显子组测序研究提示，罕见和新发变异在ASD 的病因中似乎起到更为重要的作用。这将为验证ASD 的病因学模型提供切入点。由于罕见和新发变异具有较高的外显率，可以先从Model 1、Model 2和Model 3开始，鉴定
ASD 的遗传结构非常复杂，患者个体的病因学模型也很难确定。基于目前的研究进展，本研究组认为ASD 的病因模型主要集中在该图描述的5种类型。Model 1为单基因遗传模式，单个遗传变异直接导致ASD 表型的发生。Model 2为two-hit 或multiple-hit 模式，即两个或多个具有高致病效应的罕见变异共同导致表型发生。Model 3为一个罕见高致病效应的主效变异加上常见风险变异的背景基因型共同导致疾病表型。Model 4为多个常见变异共同导致表型发生。Model 5为复杂的遗传病因：常见易感变异加上环境风险因素以及表观遗传变异等共同导致了表型的发生。
图3 假设的ASD
病因学模型
脑科学研究专刊第26卷
578由这3种模型导致的ASD 患者。下面将要提出的基因型-表型关联研究计划也需要以这3种模型为出发点。
4 孤独症遗传学研究的方向：基因型-表型关联研究计划
毫无疑问，ASD 的遗传学研究已经取得了巨大成功，鉴定了超过100多个易感基因[66]。但不管是罕见变异研究还是常见风险变异研究都提示了一个当前急需解决而又极具挑战性的问题：高度的遗传异质性。目前所发现的罕见或新发变异/基因或位点单独最多只能够解释1%~2%的患者，所有已发现的新发或罕见遗传变异也只能解释大约30%的ASD 患者。高度的临床异质性是ASD 遗传异质性的主要原因。除核心症状外，ASD 绝大多数还伴发其他并发症状，如头围异常、睡眠障碍、癫痫、
胃肠道疾病、免疫失调、代谢异常等[1]
。这些不同的临床表型可能具有不同的遗传病因(图4)，因此
造成了高度的遗传异质性。如CNTNAP2常见风险
变异已发现与语言发育相关
[51,67]
，CHD8和DYRK1A 与头围大小有关[48] (图4)。为了解决ASD 高度遗
传异质性的问题，本研究组在此提出ASD 基因型-表型关联研究计划(genotype and phenotype correlation
for autism, GPCA )。GPCA 研究计划的提出旨在解决如何将ASD 的遗传病因和它们表现出的不同临床亚型进行关联研究。该计划也是国家重点基础研究发展计划“儿童孤独症的遗传基础及其发病的机制研究”后三年的主要研究内容之一。 本研究组提出从两个对立但同时又互补的方向对这一计划
进行研究：即 “从表型到基因型(From Phenotype to Genotype )”和“从基因型到表型(From Genotype to Phenotype )”(图5)。从表型到基因型的思路为：首先对大样本量的ASD 患者进行临床表型研究，分
类出不同的ASD 临床亚型，如伴发睡眠障碍、大头或小头畸形、代谢异常以及胃肠道共发病等，然后针对不同的临床亚型进行高通量测序等遗传学分析，找出相同临床表型患者可能共同的遗传病因，例如相同基因的变异，或具有相同功能(如处于同一个功能网络)的一组基因的变异(图5左)；从基因型到表型的研究思路为：首先通过新一代测序等技术对大样本量的ASD 患者进行外显子组或全基因组测序，分析具有共同遗传病因的患者(如相同基因的变异或相同生物学功能的一组基因的变异)的表型，找出表型的共性从而对这部分患者进行临床亚型分类(图5右)。
相信GPCA 研究计划将是ASD 遗传学研究下
左侧为临床表型谱，右侧为基因型谱。关联研究已经发现CNTNAP2常见风险变异与ASD 语言发育障碍表型相关(从临床表型到基因型)；外显子组和候选重测序发现CHD8和DYRK1A 新发突变与ASD 患者头围相关，CHD8新发突变携带患者头围显著大于正常值，而DYRK1A 新发突变携带患者头围显著小于正常值(从基因型到临床表型)。其他ASD 合并症状，如运动异常、癫痫、睡眠障碍以及胃肠道疾病等，可能与某个或某些特定的基因突变相关。而已经发现的ASD 致病或风险变异，如15q11-13、SHANK3、GRIN2B 等可能与某个或某些特定的临床表型相关。
图4 ASD
临床表型与基因型对应关系示意图
第6期579郭 辉，等：孤独症的遗传病因学研究进展及基因型-表型关联研究计划
左侧为“从基因型到表型”研究策略：首先对大样本量的ASD患者进行临床表型研究，分类出不同的临床亚型，然后针对不同的临床亚型进行遗传学研究，找出相同临床表型患者可能的共同遗传病因。右侧为“从表型到基因型”研究策略：首先通过新一代测序等方法对大样本量的ASD患者进行外显子组测序，分析具有共同遗传病因患者的表型，找出表型的共性，从而对这部分患者进行临床亚型分类。
图5 GPCA方案示意图
临床遗传学样本的收集覆盖了全国东(南京)、西(重庆)、南(广州、长沙)、北(黑龙江)的五个地区，长沙和北京为主要的遗传学研究基地。随着GPCA的逐步实施，更多的临床和遗传学研究单位将不断加入这一网络，中国孤独症临床遗传学资源数据库(Autism Clinical and Genetic Resources in China, ACGC)也将不断得到完善。
图6儿童孤独症973计划项目的临床和遗传学研究基地分布
脑科学研究专刊第26卷580
一步的重点方向。由于ASD遗传病因和临床表型具有高度的异质性，因此不管从表型到基因型还是从基因型到表型，GPCA计划的顺利实施都需要收集非常大的样本量，这要求多个ASD临床实验室的共同参与。另外，这一计划需要ASD遗传研究实验室和临床研究实验室的紧密结合，特别是对临床表型的收集和分析要有规范化的标准，制定一套对表型进行全面评估的量表，并整合脑成像、神经电生理、生化代谢等指标开展临床亚型的分型工作。同时，收集的患者要保证能够顺利的回访和长期跟踪，这对从基因型到表型研究策略尤为重要。很多表型在临床诊断时未被纳入量表，但当找到共同的遗传病因以后重新回访，可能会发现一些表型上的共性。
我国目前ASD的临床遗传学研究已逐渐与国际接轨。临床和遗传学研究实验室也已经开展了紧密的合作(图6)。下一步本研究组将努力构建中国孤独症GPCA的研究网络，从正在开展的973项目内的临床和遗传学研究实验室开始，逐步扩大覆盖至全国，利用973项目制定的统一标准收集ASD 的临床遗传资源并构建中国孤独症临床遗传资源数据库(autism clinical and genetic resources in China, ACGC)。相信随着GPCA研究计划的实施，将会鉴定出一批新的表型特异的ASD致病或易感基因，并分类出一批新的ASD临床亚型。这些成果一方面将有助于孤独症儿童的早期诊断和筛查从而进行早期干预；另一方面，随着ASD遗传病因的阐明，其分子发病机制也将逐渐被揭示，新的治疗方法也会被不断提出，而GPCA研究计划的成果将对未来不同临床亚型孤独症患者的个体化治疗起到至关重要的作用。
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·学习园地· 高血压分子遗传学研究现状 宋卫华，惠汝太 关键词高血压；基因 高血压的家族聚集性间接证明了遗传因素在高血压发病机制中的作用，由家系研究从而引发了高血压遗传学的研究。而遗传高血压动物模型的成功更进一步支持遗传在高血压发生发展中的关键作用。依据目前国内外研究资料，公认高血压是环境因素和遗传因素共同作用的复杂疾病，遗传因素对高血压的影响占20% 55%［1］。 1单基因高血压 单基因遗传性高血压是由某个基因突变造成的，符合孟德尔遗传定律，又称孟德尔型高血压。目前明确为单基因高血压的至少有6种：糖皮质激素可治疗性醛固酮增多症（GRA）、Liddle氏综合征、类盐皮质激素增多征（AME）、盐皮质激素受体活性突变（MR mu-tations）、Gordon’s综合征（也称为假性低醛固酮血症Ⅱ型）、高血压伴短指畸形（也称Bilginturan综合征）。单基因高血压较为少见，通过基因突变筛查可做出准确的基因诊断，指导治疗。但是对单基因高血压致病基因的研究，拓新了对原发性高血压发病机理和防治的认识，使高血压发病机制的研究深入到肾脏离子通道基因水平，同时也为依据基因变异不同（基因诊断）个体化抗高血压治疗提供了良好的范例。 2原发性高血压易感基因 原发性高血压是复杂的多基因疾病。基因研究已经表明不同人群间有多个共同的高血压相关基因定位区域，即人类血压相关的数量性状遗传位点（BP-QTLs）。目前正在对定位于这些区域的基因功能以及影响血压变异的功能变异位点进行研究。近年发展的全基因组扫描技术使人们认识到，多个高血压致病基因可能位于传统血压调节通路内外。个体间血压差异约30%是遗传变异造成的，而70%由环境因素及环境与基因的相互作用造成的。目前关于原发高血压相关的易感基因的研究现状：1号染色体位于1p36.1的ECE1基因以及1q42-q43的AGT基因是人类血压调节的候选基因［2］。2号染色体2p25-p24是原发高血压的易感位点［3］。3号染色体位于3q21-q25的AGTR1A基因以及3p14.1-q12.3是与原发高血压相关。4号染色体位于4p16.3的ADD1基因与盐敏感性原发性高血压相关。7号染色体位于7q22.1的CYP3A5基因与盐敏感性原发性高血压相关；位于7q36的NOS3基因与妊娠高血压相关。11号染色体研究提示位于11q的数量性状遗传位点与血压的调节相关［4］。12号染色体位于12p13的GNB3基因是原发性高血压的易感基因［5］。17号染色体位于17cen-q11的NOS2A基因是原发性高血压的易感基因［6］。18号染色体位于18q21的MEX3C基因原发性高血压的易感基因［7］。20号染色体位于20q13的PTGIS基因是人类血压调节的候选基因［8］。 3继发性高血压的遗传因素 遗传因素在继发高血压的发病机制中同样起着关键作用。比如：原发性色素性结节状肾上腺皮质病（PPNAD），常染色体显性多囊肾病（ADPKD）和嗜铬细胞瘤。这些都是少见病，嗜铬细胞瘤只占新发高血压的0.1%。但在难治性高血压和反复看病的高血压人群中，这些疾病的患病率较高。假性嗜铬细胞瘤一种新的继发性高血压，特征是发作性和不稳定性血压升高。 目前已能成功对单基因高血压和继发性高血压进行基因检测，清楚的表明基因研究的进展已有助于高血压的临床诊断和治疗。另外，家系筛选和基因筛查正逐渐成为新的临床手段。继发性高血压的遗传研究进展令人鼓舞，有希望将分子生物学和标准临床诊断整合在一起。 4参考文献 ［1］Jeanemaitre X，Gimenez-Roqueplo A，Disse-Nicodeme S，et al．Em-ery and rimoin’s principles and practice of medical genetics e-dition principles of medical genetics，5th ed．philadelphia：Churchill Liying- ston Elsevier，2007，283-330． ［2］Caulfield M，Lavender P，Farrall M，et al．Linkage of the angio-tensinogen gene to essential hypertension．N Engl J Med，1994，330： 1629-1633． ［3］Angius A，Petretto E，Maestrale GB，et al．A new essential hyper-tension susceptibility locus on chromosome2p24-p25，detected by genomewide search．Am J Hum Genet，2002，71：893-905． ［4］Rutherford S，Cai G，Lopez-Alvarenga JC，et al．A chromosome11q quantitative-trait locus influences change of blood-pressure measure- ments over time in Mexican Americans of the San Antonio Family Heart Study．Am J Hum Genet，2007，81：744-755． ［5］Siffert W，Rosskopf D，Siffert G，et al．Association of a human G-protein beta-3subunit variant with hypertension．Nat Genet，1998，18：45-48． ［6］Rutherford S，Johnson MP，Curtain RP，et al．Chromosome17and the inducible nitric oxide synthase gene in human essential hyperten- sion．Hum Genet，2001，109：408-415． ［7］Guzman B，Cormand B，Ribases M，et al．Implication of chromosome 18in hypertension by sibling pair and association analyses：putative in- volvement of the RKHD2gene．Hypertension，2006，48：883-891．［8］Nakayama T，Soma M，Watanabe Y，et al．Splicing mutation of the prostacyclin synthase gene in a family associated with hypertension． Biochem Biophys Res Commun，2002，297：1135-1139． （收稿日期：2012-02-07） （编辑：常文静） 551 中国循环杂志2012年4月第27卷第2期（总第174期）Chinese Circulation Journal，April，2012，Vol.27No.2（Serial No.174） 作者单位：100037北京市，中国医学科学院北京协和医学院心血管病研究所阜外心血管病医院高血压诊治中心作者简介：宋卫华副主任医师博士研究方向为高血压临床与基础研究Email：songweihua926@https://www.doczj.com/doc/0f10819838.html, 通讯作者：惠汝太hurutai@https://www.doczj.com/doc/0f10819838.html, 中图分类号：R54文献标识码：C文章编号：1000-3614（2012）02-0155-01doi：10.3969/j.issn.1000-3614.2012.02.023
④分多个小组调查, 其正确的顺序是 获得足够大的群体调查数据 A.①③②④ ③①④② C.①③④② ①④③② 2. （2014上海卷）分离比的模拟实验中，如图准备了实验装置，棋子上标记的 D 、d 代表基因。实验时需分别从甲、乙中各随机抓取一枚棋 子，并记录字母。此操作模拟了 ①等位基因的分离 ②同源染色体的联会 ③雌雄配子的随机结合 ④非等位基因的自由组合 A .①③ B .①④ C .②③ D .②④ 下面是对基因型和表现型关系的叙述，其中错误的是（ 表现型相同，基因型不一定相同 基因型相同，表现型一定相同 在相同生活环境中，基因型相同，表现型一定相同 D.在相同生活环境中，表现型相同，基因型不一定相同 4 .通过豌豆的杂交实验，孟德尔认为 （） 亲代所观察到的性状与子代所观察到相同性状无任何关联 A. B. C. A. B. 性状的遗传是通过遗传因子的物质进行传递的 C. 遗传因子的是DNA 片断 D.遗传因子的遗传仅来源于其中的一个亲本 5 .孟德尔观察出，亲代个体所表现的一些性状在 F i 代个体中消失了，在F 2代个体中又重新 表现出来。他所得出的结论是： （） 只有显性因子才能在 F 2代中表现 A. B. C. 在F i 代中，显性因子掩盖了隐性因子的表达 只有在亲代中才能观察到隐性因子的表达 D. 在连续的育种实验中，隐性因子的基因型被丢失了 6.有了发现了一种现象，有三种玉米籽粒。第一种是红的；第二种是白的；第三种也是白 的，但若在成熟期暴露于阳光下就变成红的。 据你推测：第三种玉米的颜色是由哪种因素决 定的？ 高考总复习8遗传学研究方法及其应用 【巩固练习】 一、单选题 1. 下列是生物兴趣小组开展人类遗传病调查的基本步骤。 ① 确定要调查的遗传病，掌握其症状及表现 ② 汇总结果，统计分析 ③ 设计记录表格及调查要点 甲 1■世 ￡Atl Z.
线粒体及其相关疾病的遗传学研究进展（作者:___________单位: ___________邮编: ___________） 作者：齐科研相蕾陈静宋玉国霍正浩杨泽 【关键词】线粒体DNA 基因突变疾病 线粒体广泛分布于各种真核细胞中，其主要功能是通过呼吸链(电子传递链和氧化磷酸化系统)为细胞活动提供能量，并参与一些重要的代谢通路，维持细胞的钙、铁离子平衡，以及参与其他生命活动的信号传导。 此外，线粒体还与活性氧(reactiveoxygen species，ROS)的产生及细胞凋亡有关［1-3］。组成线粒体的蛋白质有1000多种，除呼吸链复合体蛋白受mtDNA与核基因双重编码，其他蛋白均由核基因编码。mtDNA突变或核基因突变都能引起线粒体功能紊乱［1，4］。早在1963年，Nass等人就发现有遗传物质DNA的存在。1981年，Anderson等发表了人类mtDNA全序列。1988年，Holt和Wallace分别在线粒体脑病和Leber’s遗传性视神经病(LHON)患者的细胞中发现了mtDNA突变，从此开辟了研究mtDNA突变与人类疾病的新领域。随着对mtDNA研究的深入，人们对mtDNA的突变和人类疾病的相关性
日益重视。芬兰的数据显示人群单个点突变(3243A＞G)的比率为1∶6000，然而，英国资料表明mtDNA疾病的患病率或易患比率为1∶3500［5］。动物模型和人类研究证据均证明，mtDNA突变是引起人类多因素疾病，部分遗传性疾病以及衰老的重要原因之一。本文将从以下几个方面对mtDNA突变和相关疾病进行阐述。 1 线粒体DNA的遗传学特征 线粒体DNA是存在于线粒体内而独立于细胞核染色体的较小基因组。与核基因相比，线粒体DNA具有一些显著特征。 1.1 母系遗传 Giles等［6］通过对几个欧洲家系线粒体DNA进行了单核苷酸多态性分析时，发现mtDNA 分子严格按照母系遗传方式进行传递。母系遗传是指只由母亲将其mtDNA分子传递给下一代，然后再通过女儿传给后代。有研究表明［7］，在受精过程中，精子线粒体会被卵子中泛素水解酶特异性识别而降解，这很好地解释为什么父源性mtDNA不能传播给后代。 1.2 异质性和突变负荷 核基因突变所产生的突变体分为纯合子(homozygote，等位基因都发生突变，含量为100％)和杂合子(heterozygote，等位基因中的一个发生突变，突变含量为50%)与核基因不同，线粒体基因突
浅谈表观遗传学 摘要：表观遗传学改变包括DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA作用等，产生基因组印记、母性影响、基因沉默、核仁显性、休眠转座子激活等效应。表观遗传变异是环境因素和细胞内遗传物质间交互作用的结果，其效应通过调节基因表达，控制生物学表型来实现。本文则从以上几个方面简述了表观遗传学的改变以及基本原理。 经典遗传学认为，核酸是遗传的分子基础，生命的遗传信息储存在核酸的碱基序列。每个个体内虽然所有细胞所含有的遗传信息是相通的，但由于基因的选择性表达，即不同细胞所表达的基因种类不同，这些来源相同的细胞经过增殖分化后将变成功能形态各不相同的细胞，从而组成机体内不同的组织和器官。几年来发现，在DNA序列不发生改变的情况下，基因表达也可发生能够遗传的改变，这种现象就被定义为表观遗传。它的主要论点是生命有机体的大部分性状是由DNA序列中编码蛋白质的基因传递的，但是DNA序列以外的化学标记编码的表观遗传密码，对于生命有机体的健康及其表型特征，同样也有深刻的影响。 表观遗传学的调节机制主要包括组蛋白修饰、DNA甲基化、非编码RNA作用等，通过这些调节模式，影响基因转录和(或)表达，从而参与调控机体的生长、发育、衰老及病理过程。这些调节模式相比核酸蛋白质的经典遗传途径更容易受环境的影响，因此表观遗传学更加关注环境诱导的表观遗传变异。因为表观遗传的这些调节机制易受环境影响，而任何一种调节机制发生异常都可能导致细胞状态、功能等发生紊乱，进而引起各种疾病，同时又由于许多表观遗传变异是可逆的，导致表观遗传异常引发的疾病相对容易治疗，因此近年来表观遗传学致病的研究成为了热门的话题之一。 组蛋白在DNA组装中发挥了关键作用, 利用核心组蛋白的共价修饰包括组蛋白甲基化、乙酰化、磷酸化、泛素化、ADP-核糖基化及特定氨基酸残基N-末端的SUMO化传递表观遗传学信息。修饰的主要靶点是组蛋白氨基末端上的赖氨酸、精氨酸残基，这些组蛋白翻译后修饰对基因特异性表达的调控，是其表观遗传学的重要标志。正常机体内，组蛋白修饰保持着可逆的动态平衡，当平衡打破，组蛋白去乙酰化则使得乙酰基从乙酰化组蛋白转移到乙酰辅酶A上,形成了致密的染色质状态, 从而使基因转录下降或沉默。
第一章
公元前4000年，伊拉克 的古代巴比伦石刻上记 载了马头部性状在５个 世代的遗传。
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绪
论
第一节 遗传学研究的对象 和任务
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1．遗传学的研究内容： 1．遗传学的研究内容：
(1).是研究生物遗传和变异的科学： 遗传学与生命起源和生物进化有关。 (2).是研究生物体遗传信息和表达规律的科学： 解决问题：物种 代代相传； 性状 遗传。 (3).是研究和了解基因本质的科学： 遗传物质是什么？ 遗传物质 性状？
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∴ 遗传学是一门涉及生命起源和生物进化的理论科学， 同时也是一门密切联系生产实际的基础科学，直接指导 医学研究和植物、动物、微生物育种。
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2．遗传和变异的概念： 2．遗传和变异的概念：
(1)．遗传(heredity)：亲子间的相似现象。 “种瓜得瓜、种豆得豆” (2)．变异(variation)：个体之间的差异。 “母生九子，九子各别” (3)．遗传和变异是一对矛盾。 (4)．遗传、变异和选择是生物进化和新品种选育的 三大因素： 遗传 + 变异 + 自然选择 遗传 + 变异 + 人工选择 形成物种 动、植物品种
自然选择
人工选择
(5)．遗传和变异的表现与环境不可分割。
浙江大学 遗传学第一章 5 浙江大学 遗传学第一章 6
3．遗传学研究的对象： 3．遗传学研究的对象：
以微生物(细菌、真菌、病毒)、
植物和动物以及人类为对象，研究其 遗传变异规律。
4．遗传学研究的任务： 4．遗传学研究的任务：
(1)．阐明：生物遗传和变异现象 (2)．探索：遗传和变异原因 (3)．指导：动植物和微生物育种 表现规律； 物质基础 内在规律；
提高医学水平。
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第二节
遗传学的发展
一、现代遗传学发展前
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1．遗传学起源于育种实践：
人类 生产实践 遗传和变异 选择
2. 18世纪下半叶和19世纪上半叶期间，拉马克和达尔文对
生物界遗传和变异进行了系统的研究： (1)．拉马克（Lamarck J. B., 1744~1829）： ①．环境条件改变是生物变异的根本原因； ②．用进废退学说和 获得性状遗传学说 如长颈鹿、家鸡翅膀。
育成优良品种。
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什么是行为遗传学行为遗传学的意义 行为遗传学是研究支配生物的向光、向地、摄食、求偶、育儿、攻击、逃避以及学习与记忆等行为的基因和基因表达的时间、场所及作用途径等的遗传学分支学科。那么你对行为遗传学了解多少呢?以下是由我整理关于什么是行为遗传学的内容，希望大家喜欢! 行为遗传学的意义 深入了解动物行为的形成和发展的遗传机制将会提高人类利用动物资源的能力了，推动仿生学的发展。此外，在阐明基因-神经(脑)-行为之间的关系之后的，也将为防治行为异常的遗传疾病提供理论依据。 行为遗传学的发展历史 行为与遗传的关系 20世纪初期，遗传学发展早期的一些遗传学者曾注意到行为与遗传的关系。但是在后来的遗传学的迅速发展中，那些容易被识别的形态性状(例如果蝇的体色、眼色、刚毛性状等)成了主要的研究对象。 50年代中期J赫什和美国遗传学家T多布然斯基等曾一度从事果蝇趋光性的行为的遗传学研究。他们通过多代的选择得到了为多基因所控制的具有明显正、负趋光性的群体，但是人工选择一旦停止，差别就迅速消失。独立的学科 60年代后期，行为遗传学逐渐发展成为一门独立的学科。以美国的M德
尔布吕克和S本泽、英国的S布伦纳为代表的一些分子遗传学家陆续转向行为遗传学的研究。他们在多种生物中通过诱变处理得到影响许多行为(如趋光性、趋化性、回避运动、求偶行为等)的突变型。然后从神经生理学、生物化学、组织胚胎学、细胞遗传学等学科的角度，运用多种技术对这些突变型进行分析，探寻行为遗传的机理。 20世纪末期，细胞与分子层次的系统生物学与系统遗传学的兴起，基因组、蛋白质组、代谢组学生物技术和计算生物学、计算神经生物学等方法的进展，神经元、神经网络生理生化功能、发育生物与遗传学的研究进入了细胞信号传导、细胞通讯、神经内分泌与基因表达调控的发展时期。行为遗传学的主要研究对象 大肠杆菌 大肠杆菌对于多种化合物具有趋向或趋避行为，这一行为过程涉及化合物识别、信号输入和鞭毛运动三个环节。通过对失去趋向或趋避行为的大肠杆菌突变型的研究得知每一环节的生理活动和一系列基因有关，这些基因的位置已经测定。此外，大肠杆菌对于冷热也有趋向或趋避行为。在同时存在使大肠杆菌趋向的化合物和使它趋避的温差的情况下，大肠杆菌能对这些信号进行分析并做出趋向或趋避的反应。 草履虫 草履虫是一种单细胞的真核生物，当它碰到障碍物时能逆转纤毛摆动的方向而后退，然后再游向新的方向，这种行为称为回避行为。已经分离得到的突变型包括不能后退的直进突变型、超后退型、旋转型、缓慢型等，涉及的基因也有若干个。草履虫的鞭毛摆动方向的改变与体内外钙离子浓
遗传学发展历史及研究进展 湛江师范学院 09生本3班黄佳玲 2009574310 摘要：自从孟德尔发现遗传定律的一个多世纪以来，人们对生物的遗传特性锲而不舍地深入研究。从假设到实验，从宏观到微观，遗传学的羽翼日渐丰满。从遗传因子到基因，从基因的概念到基因的本质、功能，基因的概念逐渐扩展，人们对基因的认识逐渐深化。可以说，基因概念的发展史，就是人们对基因认识的发展史，就是遗传学的发展史。而分子遗传学则主要研究基因的本质、基因的功能以及基因的变化等问题。 关键词：遗传学分子遗传学重组DNA技术 几千年来，人类对生物及人类自身的生殖、变异、遗传等现象的认识不断深入和发展。人类从古代就注意到遗传和变异的现象，并通过人工选择获得所需要的新品种。从19世纪起就对遗传和变异开始作系统的研究。按照不同历史时期的学术水平和工作特点，遗传学的研究进程大体上可以划分为经典遗传学、生化遗传学、分子遗传学、基因工程学、基因组学和表观遗传学等数个既彼此相对独立，又前后互相交融的不同发展阶段[1]。这当中，分子遗传学的地位无疑是相当重要的，它起到了承上启下的作用。它的早期研究都用微生物为材料，其形成和发展与微生物遗传学和生物化学也有密切关系。 分子遗传学的主要研究方向集中在核酸与蛋白质大分子的遗传作为上，重点是从DNA水平探索基因的分子结构与功能的关系，以及表达和调节的分子机理等诸多问题。 早在1927年马勒和1928年斯塔德勒就用 X射线等诱发了果蝇和玉米的基因突变，但是在此后一段时间中对基因突变机制的研究进展很慢。直到1944年，美国学者埃弗里等首先在肺炎双球菌中证实了转化因子是脱氧核糖核酸(DNA)，从而阐明了遗传的物质基础。1953年，美国分子遗传学家沃森和英国分子生物学家克里克提出了DNA分子结构的双螺旋模型，这一发现常被认为是分子遗传学的真正开端，它为有关的科学工作者着手研究构成分子遗传学两大理论支柱，即维系遗传现象分子本质的DNA自我复制和基因与蛋白质之间的关系，提供了正确的思路，奠定了成功的基础。1955年，美国分子生物学家本泽用基因重组分析方法，研究大肠杆菌的T4噬菌体中的基因精细结构[2]，其剖析重组的精细程度达到DNA多核苷酸链上相隔仅三个核苷酸的水平。这一工作在概念上沟通了分子遗传学和经典遗传学。 应该说二十世纪50年代初期至70年代初期，是分子遗传学迅猛发展快速进步的年代。在这短短的二十余年间，许多有关分子遗传学的基本原理[3]相继提出，大量的重要发现不断涌现。其中比较重要的有：1956年，美国科学家科恩伯格在大肠杆菌中发现了DNA聚合酶Ⅰ，这是可以在试管中合成DNA链的头一种核酸酶，从此拉开了DNA合成研究的序幕；1957年，弗伦克尔-康拉特和辛格证实，烟草花叶病毒TMV的遗传物质是RNA，进一步表明RNA同样具有重要的生物学意义；1958年梅塞尔森和斯塔尔发
遗传学研究方法与技术讲义（理论教学部分） 王晓雯 农学与生物科技学院遗传教研室 二O一四年二月
第一讲植物染色体的常规制片技术 第一节染色体制片技术概述 1.染色体制片技术的意义 对染色体的观察是细胞遗传学研究的主要内容之一。可以说，细胞遗传学之所以发展为一门独立的学科，就是通过对染色体行为观察，由些去解释一些遗传现象而发展进来的。观察染色体的目的有两个： 观察染色体的形态、结构和数目的变化； 观察同源染色体在减数分裂中的联会行为，了解染色体之间的同源性，判断物种间亲缘关系的远近。 2.染色体制片的技术流程 2.1概念 染色体的常规制片技术：是指显示染色体的一般形态和结构的技术。 2.2技术类型 压片技术和去壁干燥技术是染色体制片的主要类型。 压片法是以人工外加的机械压力而使染色体分散。 去壁低渗法则是以酶分解细胞壁，以低渗液使细胞膜吸胀和火焰干燥及水表面张力而使染色体自行展开。 图1.1染色体常规制片技术流程图
压片法的优点是操作快速简便，节省材料。 去壁低渗法，染色体易于展开而不易导致染色体变形，尤其对一些含较多成熟细胞的组织，如芽、愈伤组织等效果较好。 两种技术成功的基础和关健是应获得大量染色体缩短适宜的分裂细胞。 第二节取材 一般来说，凡是能进行细胞分裂的植物组织或单个细胞，例如，植物的顶端分生组织(根尖和茎尖)，幼小的花，居间分生组织，愈伤组织，幼胚及胚乳，大、小孢子母细胞的减数分裂时期，以及小孢子发育成雄配子过程中的两次细胞分裂等，都可以作为观察染色体的适宜材料。 在植物的生长发育过程中，各器官的分生组织或细胞的分裂活动，既有其自身发育的阶段性，又受外界环境条件的影响。只有充分掌握这些组织的一般结构和生长发育的一般规律，了解每个具体植物的生长发育特性，创造适宜的环境条件，才便于取得合适的材料。而准确的取材，是制作优良的染色体标本的基础。 1．取材部位 1.1根尖 根尖可以分为根冠、分生区，伸长区和成熟区。 图1.2根尖结构模式图 分生区：此部分约1～2mm长，多为等直径的细胞，细胞质浓厚、细胞核较大并约占整个细胞体积的3/4。分生区细胞均可进行不断的分裂活动，但是，不同部位的细胞分裂的频率是有明显差别的。此外，细胞分裂也是不同步的。 在植物体细胞染色体的研究中，根尖分生组织为最主要的材料，因为取材方
心理学基本概念系列—— 行为遗传学 形而上是人类区别于动物的重要文明之一， 情志，即现在所说的心理学， 在人类医学有重要地位。 本文提供对心理学基本概念 “行为遗传学” 的解读，以供大家了解。
行为遗传学 亦称“心理遗传学”、“行为发生学”。 行为科学与生物遗传学的交叉学科。 运用心理学和遗传学理论研究生物基因型对有机体行为的影响，以及在行为形成过程中遗传和环境之间相互作用的规律。 旨在分析和探讨有机体重要的行为或心理物质(如学习、智力、精神病症等)与遗传的关系。 达尔文和高尔顿最早从事行为遗传学的研究。 达尔文提出，天才和智力迟钝都有明显的家族性。 高尔顿研究过当时杰出人物的身世，1869年发表《遗传的天才》一书，提出天才人物的家庭成员大多是天才，而且能力也有家族遗传的倾向。 他首次用双胎法和统计分析方法，说明获得性行为性状不能遗传。 1918年，R．A．费希尔推广利用孟德尔遗传定律证明基因及环境两者均可影响个体行为。 为确定环境对智力的影响，芝加哥大学科学家把同卵双生儿送到不同家庭抚养，发现通常情况下遗传因素
对双生儿智力的影响远超过环境因素。 研究方法主要有选择性繁殖、双生子研究、家谱分析法、群体调查法等。 许多研究揭示遗传因素对人类个体的能力、人格、气质、社会态度与反常行为的重要影响。 但由于人类基因型约有70万亿个，且基因型与表现型之间并无一一对应关系，故已有研究远未达到确定遗传与行为关系的深度。 运用该学科研究成果解释行为时，注意勿将从特定种族、时代、地区的人群中得到的结论轻易推广到其他人群中，并应同时考虑环境的可能影响。 该学科对支配生物行为的遗传因素及其作用途径进行深入研究，提高人类利用资源的能力、预防行为异常等具有重要参考价值。
遗传学进展概述 作者：戴宝生 克隆水稻分蘖的主控基因MOC1 据国家自然科学基金委员会2003年5月23日报道，最近，我国科学家成功分离和克隆了水稻分蘖的主控基因MOC1，该成果是由中国科学院遗传与发育研究所李家洋院士及其合作者在国内独立完成的。该研究结果已发表在Nature，2003，422：618上，这是我国分子遗传学基础研究领域的第一篇源自国内的Nature文章，标志着我国植物功能基因研究取得了重大突破。 分蘖是水稻等禾本科作物在发育过程中的一个重要的分枝现象，也是一个重要的农艺性状，它直接确定作物的穗数并进而影响产量。虽然对水稻分蘖的形态学、组织学及突变体都有过很多描述，但是控制分蘖的分子机制一直没有弄清。自1996年起，在国家科技部、国家自然科学基金委员会和中国科学院的共同资助下，李家洋和中国农业科学院国家水稻研究所的钱前博士等开始进行此方面的研究。经过不懈努力，项目组鉴定了一株分蘖的极端突变体——单杆突变体MOC1。通过遗传图谱定位克隆技术，分离鉴定了在水稻分蘖调控中起重要作用的基因MOC1，它的缺失可造成分蘖的停止。进一步的功能分析表明，该基因可编码一个属于GRAS家族的转录因子，该转录因子主要在腋芽中表达，功能是促进分蘖和促进腋芽的生长。对这一重要基因的深入研究，将有望解释禾本科作物分蘖调控的分子机制，对于水稻高产品种的培育有重要的理论和应用价值 走出“基因决定论”的误区 自从基因一词在20世纪初进入科学家的词汇表以来，它不仅是生物学家最为常用的词汇之一，也成为当今普通大众最为熟悉的科学术语之一。随着遗传学和分子生物学的进步，人们不仅知道了基因的化学性质——DNA序列，而且还认识到了基因的功能——编码蛋白质的氨基酸序列。由此，逐渐形成了一种广为流行的“基因决定论”：生命的各种性质和活动都是受基因控制的，甚至人类的精神活动也在基因的控制之下。不久前，芬兰赫尔辛基大学和瑞典卡罗林斯卡医学院的研究人员在某些患有诵读困难的病人中，发现了一种名为“DYXC1”的基因发生了突变。也就是说，人类的阅读可能受到这种“DYXC1”基因的控制。不可否认，基因对生命具有非常重要的作用，基因的异常通常就会导致生命的异常。但是，作为开放的复杂系统，生命活动从来就不是由一种因素就能完全决定的。当前越来越多的证据，正在向“基因决定论”挑战。科学家正在以一种全新的视野来理解生命现象。 不再是“垃圾” 随着基因组研究的深入，人们发现，在多细胞真核生物的基因组中，基因仅是其全部DNA 序列的一小部分。在人类基因组中，全部基因序列只占基因组的2％左右。基因组内的非基因序列曾一度被研究者称为“垃圾DNA”（junk DNA）。这些“垃圾DNA”中至少有一半是
支气管哮喘的表观遗传学研究进展 摘要：支气管哮喘(简称: 哮喘)是一种常见的呼吸道疾病，发病率呈逐年上升趋势，其病理机制极其复杂，涉及环境因素、免疫调节紊乱、遗传背景等。近年来越来越多的证据表明表观遗传学在其发病机制中发挥重要作用，哮喘的表观遗传学相关研究主要涉及DNA甲基化、组蛋白修饰、miＲNA调控等方面。随着相关机制研究的深入，哮喘的表观遗传学相关药物研究也在进行中。 关键词：表观遗传;哮喘;甲基化;组蛋白修饰;miRNA 表观遗传学现象包括DNA甲基化、组蛋白修饰、miRNA 调控等，可不改变DNA 序列而改变基因表达水平，产生可遗传性改变。表观遗传调节的异常参与了癌症、炎症、代谢性疾病、神经精神疾病等的发生发展，近年来支气管哮喘的表观遗传学越来越受到关注，取得了一定进展。下面将从DNA甲基化、组蛋白修饰、miRNA 调控以及临床应用四个方面进行阐述。 1．DNA 甲基化 DNA甲基化是指DNA碱基在DNA甲基化转移酶( DNA methyltransferases DNMTs)的催化下与甲基发生共价结合的一种表观遗传修饰现象。大部分DNA 甲基化发生在位于结构基因启动子的核心序列和转录起始点的胞嘧啶-鸟嘌呤( CPG)［1］，DNA甲基化由DNMTs催化，DNMTs包括DNMT1、DNMT3A和DNMT3B，其中DNMT3A和DNMT3B主要功能是起始甲基化，DNMT1维持DNA甲基化水平［2］。基因启动子内的CpG岛高甲基化导致基因转录沉默，而低甲基化促进转录的发生。哮喘患者的Th1/Th2细胞失衡向Th2偏移是哮喘的一个明显特征，T淋巴细胞中Th1/Th2细胞失衡，Th2占优势与哮喘发病密切相关，由幼稚CD + 4T细胞分化为Th2产生多种细胞因子如IL-4、IL-5和IL-13等与过敏反应密切相关。DNA甲基化水平与遗传相关，同时受环境、年龄、疾病影响，遗传易感个体在致病环境暴露后通过DNA甲基化促进哮喘发生发展［3］，儿童哮喘及其他过敏性疾病的国际研究( ISAAC) 显示哮喘发病的时间趋势伴有一定地域性特点，亦提示环境因素与哮喘发病相关［4］，环境中的空气污染物、
分 子 遗 传 学 论 文 生命科学学院 生物科学专业 姓名：王光莉 学号：1004114127
分子遗传学研究进展 【中文摘要】：分子遗传学是在分子水平上研究基因的活动和功能的科学。近年来，分子遗传技术发展极为迅速，并对其它的生物学领域产生了巨大的影响。开始，分子遗传技术仅应用于一些细菌和病毒，而现在的分子遗传工具却能应用于几乎所有方面。 【英文摘要】：Molecular genetics is the activity of genes at the molecular level and function of science. In recent years, molecular genetic technology development is very rapid, and has a huge impact on other field of biology. Beginning, molecular genetic technique applies only to some bacteria and viruses, and now the molecular genetic tools can be applied to almost all aspects. 【关键词】：分子遗传学、中心法则、遗传工程、转基因、PCR、人类基因组计划、克隆 遗传学这个名称，最初是由英国科学家贝特森于1906年根据拉丁文延长（Latin genetikos)之意创造的。根据不同历史时期的学术水平和工作特点，遗传学的研究进程大体上可以分为经典遗传学、生化遗传学、分子遗传学、基因工程学、基因组学和表观遗传学等数个既彼此相对独立，又前后相对交融的不同发展阶段。这当中，分子遗传学的地位无疑是相当重要的，它起到了承上启下等的作用。 遗传学是研究基因的结构、功能、变异、传递和表达规律的学科。分子遗传学是遗传学的一个分支学科，是在分子水平上研究基因的结构与功能以揭示生物遗传和变异以及表达的分子机制。它研究的范畴包含基因在生命系统中的
遗传学发展历史及研究进展 【摘要】从1900年孟德尔的遗传学理论被重新发现时，遗传学才被典礼在科学的基础上。本世纪，遗传学已成为生物科学领域中发展最快的一门学科，几乎所有的生物学科都可以与遗传学形成交叉学科。遗传学作为自然科学的一个学科，有其建立、发展和不断完善的进程。 【关键词】历史进程发展趋势研究进展 什么是遗传学（Genetics）？遗传学就是研究生物的遗传与变异的科学。遗传是生物的一种属性，是生命世界的一种自然现象。遗传使生物体的特征得以延续，变异造成了生物体间的差别，遗传与变异构成生物进化的基础。与所有的学科一样，遗传学也是在人们的生产实践活动中发展起来的，是与生产实践紧密联系在一起的。从遗传学的建立、发展来看，研究遗传学的意义是十分深刻的。 一、遗传学的历史进程 1.远古时代 在远古时代，祖先们稚嫩的思维认为生物和非生物之间不存在什么区别，所有的东西都认为是活的。但是，祖先们在研究过程中都发现了一个事实——有些东西可以自我繁衍。“龙生龙，凤生凤”之类的俗语，可以算的上是最早的遗传学概念。在生产实践中，产生了实用遗传学，祖先们开始控制种畜的交配，选育优良的种子，淘汰较差的种畜和种子，以满足他们的需求。 2.中世纪 中世纪有一种观念严重地阻碍了科学的发展——自然发生论（Spontaneous Generation）。然而十七世纪一位意大利科学家雷迪用实验成功地否定了自然发生论。接下来，荷兰一位业余的科学家列文·虎克发明了显微镜并发现了细胞、证实了精细胞的存在和了解到多种生物都是拥有性别的。与此同时，科学家威廉·哈维也开始研究女性在生殖过程中的作用。到十九世纪为止，科学家们已发现动物和植物都有性别，自然生长论几近穷途末路。 3.十九世纪 十九世纪是一个不断进步的时代，科学家们和生产实践的工作者们碰到的问题不断地促进了对基因的探索。通过大量努力的探索，遗传规律开始被发现。一位来自奥地利布鲁恩的修道士，他用豌豆作为实验材料，进行了大量研究遗传问题的育种试验，1866年，他发表了《植物杂交试验》的论文，揭示了性状分离和独立分配的遗传规律。他就是现代遗传学的创始人——孟德尔。然而，当时的科学家正热衷于研究达尔文的进化论而忽视了这一重大发现。直到1900年，孟德尔遗传规律才被重新发现，这也标志着现代遗传学的开端。 二、现代遗传学的发展
表观遗传学修饰与肿瘤耐药关系的研究进展本文就DNA甲基化和组蛋白乙酰化与恶性肿瘤耐药的关系及其在逆转耐药中的作用方面的研究进展述之如下。 1DNA甲基化和组蛋白乙酰化 1.1DNA甲基化DNA甲基化是指在DNA复制以后，在DNA甲基化酶的作用下，将S-腺苷甲硫氨酸分子上的甲基转移到DNA分子中胞嘧啶残基的第5位碳原子上，随着甲基向DNA分子的引入，改变了DNA分子的构象，直接或通过序列特异性甲基化蛋白、甲基化结合蛋白间接影响转录因子与基因调控区的结合。目前发现的DNA甲基化酶有两种：一种是维持甲基转移酶；另一种是重新甲基转移酶。 1.2组蛋白乙酰化染色质的基本单位为核小体，核小体是由组蛋白八聚体和DNA缠绕而成。组蛋白乙酰化是表观遗传学修饰的另一主要方式，它属于一种可逆的动态过程。 1.3DNA甲基化与组蛋白乙酰化的关系由于组蛋白去乙酰化和DNA 甲基化一样，可以导致基因沉默，学者们认为两者之间存在串扰现象。 2表观遗传学修饰与恶性肿瘤耐药 2.1基因下调导致耐药在恶性肿瘤中有一些抑癌基因和凋亡信号通路的基因通过表观遗传学修饰的机制下调，并与化疗耐药有关。其中研究比较确切的一个基因是hMLH1，它编码DNA错配修复酶。此外，由于表观遗传学修饰造成下调的基因，均可导致恶性肿瘤耐药。 2.2基因上调导致耐药在恶性肿瘤中，表观遗传学修饰的改变也可导致一些基因的上调，包括与细胞增殖和存活相关的基因。上调基
因FANCF编码一种相对分子质量为42000的蛋白质，与肿瘤的易感性相关。2003年，Taniguchi等证实在卵巢恶性肿瘤获得耐药的过程中，FANCF基因发生DNA去甲基化和重新表达。另一个上调基因Synuclein-γ与肿瘤转移密切相关。同样，由表观遗传学修饰导致的MDR-1基因的上调也参与卵巢恶性肿瘤耐药的形成。 3表观遗传学修饰机制在肿瘤治疗中的应用 3.1DNA甲基化抑制剂目前了解最深入的甲基化抑制剂是5-氮杂脱氧胞苷（5-aza-dc）。较5-氮杂胞苷（5-aza-C）相比，5-aza-dc 首先插入DNA，细胞毒性比较低，并且能够逆转组蛋白八聚体中H3的第9位赖氨酸的甲基化。有关5-aza-dc治疗卵巢恶性肿瘤的体外实验研究结果表明，它能够恢复一些沉默基因的表达，并且可以恢复对顺柏的敏感性，其中最引人注目的是hMLH1基因。有关地西他滨（DAC）治疗的临床试验，研究结果显示，结果显示：DAC是一种有效的治疗耐药性复发性恶性肿瘤的药物。 3.2HDAC抑制剂由于组蛋白去乙酰化是基因沉默的另一机制，使用HDAC抑制剂（HDACI）是使表观遗传学修饰的基因重新表达的又一策略。根据化学结构，可将HDACI分为短链脂肪酸类、氯肟酸类、环形肽类、苯酸胺类等4类。丁酸苯酯（PB）和丙戊酸（VPA）属短链脂肪酸类。PB是临床前研究最深入的一种HDACI，在包括卵巢恶性肿瘤在内的实体肿瘤（21例）Ⅰ期临床试验中有3例患者分别有4~7个月的肿瘤无进展期，其不良反应是短期记忆缺失、意识障碍、眩晕、呕吐。因此，其临床有效性仍有待于进一步在Ⅰ、Ⅱ期临床试验中确定。在VPA的临床试验中，Kuendgen等在
遗传学发展历史及研究进展 湛江师范学院09生本一班徐意媚2009574111 摘要：遗传学是一门探索生命起源和进化历程的学科，起源于人类的育种实践，于1910年进入现代遗传学阶段，并依次经历个体遗传学时期、细胞遗传学时期、数量遗传学和群体遗传学时期、细胞水平向分子水平过渡时期、分子遗传学时期。目前遗传学在医学、农牧业等领域取得重大突破，如表遗传学在肿瘤的治疗方面。21世纪将是遗传学迅猛发展的世纪，在经济、微生物、工业、制造业等许多领域都将有重大的突破。 关键词：遗传学发展历史研究现状发展前景 1 现代遗传学发展前 1.1遗传学起源于育种实践 人类在新石器时代就已经驯养动物和栽培植物，渐渐地人们学会了改良动植物品种的方法。写于公元60年左右的《论农作物》和533～544年间中国学者贾思勰在所著的《齐民要术》中均记载了嫁接技术，后者还特别记载了果树的嫁接，树苗的繁殖，家禽、家畜的阉割等技术。[1] 1.2 18世纪下半叶和19世纪上半叶期间 许多人都无法阐明亲代与子代性状之间的遗传规律，直到18世纪下半叶之后，拉马克和达尔文对生物界遗传和变异进行了系统的研究。拉马克通过长颈鹿的颈、家鸡的翅膀等认为环境条件的改变是生物变异的根本原因，并提出用进废退学说和获得性状遗传学说。达尔文达尔文以博物学家的身份进行了五年的考察工作，广泛研究遗传变异与生物进化关系，终于在1859年发表著作《物种起源》，书中提出自然选择和人工选择的进化学说，认为生物是由简单到复杂、低级再到高级逐渐进化的。除此之外，达尔文承认获得性状遗传的一些论点，并提出了“泛生论”假说，但至今未获得科学的证实。 1.3 新达尔文主义 以魏斯曼(Weismann A.，1834-1914) 为代表的等人支持达尔文选择理论否定获得性遗传，魏斯曼等人提出种质连续论，认为种质是世代连续不绝的。他们还通过对老鼠22代的割尾巴试验，否定后天获得性遗传，明确地区分种质和体质，认为种质可以影响体质，而体质不能影响种质，在理论上为遗传学的发展开辟了道路。[2] 2.现代遗传学的发展阶段
高考总复习8遗传学研究方法及其应用 【考纲要求】 1.理解孟德尔遗传实验思路。 2.能够推导分析亲子代的基因型、表现型及有关比例概率方面的问题。 3.掌握一些分析解决遗传学应用题时的方法和技巧。 【考点梳理】 考点一、回顾孟德尔一对相对性状的遗传实验 考点二、基因分离定律的研究方法 孟德尔在研究基因分离规律时采用了“假说—演绎法”。 “假说—演绎法”是形成和构造科学理论的一种重要思维方法。对学生来讲是“授之以渔”的过程重要手段之一； 学完课程以后，别的都可以忘记，这些方法会存留下来，这就是真正的素养和能力。考纲也明确要求：能运用“假说—演绎法”等科学探究的方法解决基本的生物学现象。 在孟德尔证明遗传因子的分离规律时，他以“假说”作为理论依据，推导出可出现的具体事例(测交后代会出现1：1)，并以实验去验证，这一发现过程就是“假说一演绎法”基本思路的完整体现。 1现象高茎豌豆与矮茎豌豆杂交F1代全为高茎，高茎自交后代高茎和矮茎的比例为3：1，其他6对相对性状均如此。 2提出问题 (1) F1代中全为高茎，矮茎哪里去了呢？ (2)为什么后代的比值都接近3:1? 3分析问题 (1)矮茎可能并没有消失，只是在F1代中未表现出来。因为F2代中出现了矮茎。 (2)高茎相对于矮茎来说是显性性状。 (3)显性性状可能受遗传因子的控制，遗传因子成对存在，可能有显隐之分。 4 形成假说 (1)生物的性状是由遗传因子决定的。体细胞中遗传因子是成对存在的。 (2)遗传因子有显性与隐性之分。
(3)生物体在形成生殖细胞配子时，成对的遗传因子彼此分离，分别进入不同的配子中， 配子中只含有每对遗传因子中的一个。 (4)受精时，雌雄配子的结合是随机的。 5演绎推理将F1代植株与矮茎豌豆杂交，预期后代中高茎植株与矮茎植株的比例为1:1 6实验验证实际结果：后代中高茎植株与矮茎植株的比例为l:1 7得出结论预期结果与真实结果一致，假说正确，得出基因的分离定律。 考点三、假说演绎法及其应用 所谓假说-演绎法是指:在观察和分析的基础上提出问题以后,通过推理和想像提出解释问题的假说,根据假说进行演绎推理,再通过实验检验演绎推理的结论。如果实验结果与预期相符,就证明假说是正确的,反之,则说明假说是错误的。 在教学中,我们利用这一科学方法证明了分离定律、自由组合定律、基因在染色体上等事实。其实,这一科学方法在解题中也有着较为广泛的应用,只是在解题中没有实验的过程,我们可以把题干中的事实作为实验的结果来支持假设。 下面举例说明：用亲本黄色圆粒豌豆和绿色皱粒豌豆杂交产生F1,F1自交产生F2,F2中黄圆∶黄皱∶绿圆∶绿皱=9∶15∶15∶25.请判定亲本黄色圆粒基因型.对学生来说,这是一个不熟悉的比例,一时无从着手。 首先我们分别分析一对相对性状。黄色∶绿色=(9+15)∶(15+25)=3∶5，圆粒∶皱粒=(9+15)∶(15+25)=3∶5。 然后利用假说-演绎的方法分析,亲本黄色基因型为YY或Yy。假设亲本黄色为YY,则F1为Yy,F1自交后代应为黄∶绿=3∶1,与事实不符。假设亲本黄色为Yy,则F1为Yy∶yy=1∶1,自交结果为3∶5,与结果相符。同理可假设圆粒的基因型，所以亲本黄色圆粒的基因型为YyRr. 【高清课堂：02-遗传学研究方法及应用】 考点四、杂交实验法及其应用