化学原料药实验室开发过程及生产工艺验证探讨
葛纪龙
常州四药制药有限公司
2012年12月
一、引言
国内原料药采取注册批准管理办法；
国际通行是原料药DMF文件申报审查制度；
国内办法显得更严；
也许根据国情进行的选择。
目前国内原料药质量与国际水平存在差距
主要原因是：
A、实验室研发不够充分；
B、质量源于设计的理念在开发过程中并没有落到实处；
C、生产过程控制不严或对关键工艺参数的理解不到位，
D、有少部分企业诚信度不够，为了省事或追求效益最大化
放弃了质量要求。
原料药GMP实施过程中存在的突出问题：
在追求质量最佳化，制造过程科学化时，有时合规性方面存在问题。
一方面生产企业必须遵守法规，另一方面政府监管部门应该加快审批和修订法规。
二、化学原料药实验室开发过程
在立题后，首先确定初步合成路线
从文献检索，特别是专利文献研究入手，确定合成路线，其主要依据：
A、是否存在知识产权问题；
B、生产成本是否能够接受；
C、起始原料的来源是否有保障；
D、厂房设施及设备是否能实现；
E、生产过程的安全性是否存在问题，如容易发生爆炸、中毒等问题；
F、“三废”是否能有效解决，排放是否符合国家有关环保法规。
第一轮研究：尝试性实验室开发研究
初次实验室合成试验
1、投料量一般在1g至20g。
2、建立反应过程控制方法，产品质量控制的方法。
要求控制方法要简单、快速。
3、尽快获得目标产品，其化学结构的正确性。
举例
第二轮研究：在初次实验室研究完成后确定合成路线，对实验室工艺进行优化研究。
1、研究影响反应的各种因素，识别关键工艺参数，
必要时进行正交试验，找到最佳工艺参数。
2、研究各步反应产物的分离纯化方法，确定各步中
间体的质量水平。
3、成品精制是对原料药质量影响最大的步骤，早期研究时就必须深入研究。
?选择精制用溶剂
?研究析晶工艺
?研究固液分离方法
?研究干燥方法
?研究成品的晶型、引湿性等。
4、该轮研究的投料量可在10g至100克。
5、建立成品质量控制的方法，可接受标准。
6、纯化中间体并建立其对照品。
7、确定较为详细的合成路线后，重复几次全合成过程，对稳定工艺后制备的成品进行初步稳定性研究。
8、确定杂质谱，尽可能地确定杂质的结构及来源。杂质的关联性研究（原料带入？副产物？副反应？）
举例
第三轮研究：在实验室，根据初步制订的生产流程，开展工业化适应性研究
1、对剧烈氧化还原反应、硝化反应、使用高活性金属
有机试剂反应等过程进行极端条件下的安全性研究，如突然发生停电、停水、阀失灵等情况。
2、需回收溶剂的步骤，在反应结束后，研究剩余物中
目标产物的耐热性。
举例
3、需要二相分离的步骤，在相转移、静置、分层、分离时，研究萃取过程温度、PH、电解质、溶剂用量对二相分离效
果的影响。
4、研究物料加入顺序、加料速度、搅拌方式对反应过程的影响。在车间生产可能存在的问题：
?传热速度不同；表现在降温或升温时间延长，温度波
动范围宽；
?传质速度不同；表现在加料过程长，短时间难使物料
均匀，非均相反应混合效果差；
5、研究固体物料的细度对反应影响
6、研究成品精制过程
?选择溶剂种类和用量
?结晶温度对结晶效果、收率的影响
?干燥温度对干燥速度、成品降解情况、残留溶剂及晶型的影响。
举例
7、研究成品精制过程中活性炭用量对脱色效果的影响，研究活性炭与产品是否存在相互作用。
8、对用于工业化生产的所有原材料均要进行实验室研究，确认其质量能满足用于本产品生产要求。
9、该轮研究的投料量可在10g至100克，或更大量。
10、研究操作工时、生产周期、天气对生产工艺的影响。如反应液过夜，湿品较长时间放置，空气湿度影响。
举例
三、生产工艺验证过程
大部分原料药工业化生产规模批产量10kg-50kg。
大部分原料药从实验室工艺可一步放大到该规模。
少部分原料药工艺放大需要经历公斤级放大试验。
生产工艺验证前的准备工作：
1、实验室合成工艺开发一定要充分，这是能否顺利
完成生产工艺验证的关键。
2、制定详细的工艺验证方案。
3、确认设备的性能指标符合工艺要求，必要时需用溶剂获取设备的性能参数。
4、参加生产工艺验证的主要人员最好是进行实验室合成研究的技术人员，对工艺要有全面的科学理解。
制定工艺验证方案前的准备工作：
对实验室研究表明，在生产过程中工艺参数控制困难的工艺验证，一般需要先进行尝试性车间生产试验，
其目的：
?体验工艺参数控制难易程度，指标偏离的程度；
?研究生产设备的适应性；
?也许这样的尝试性车间生产研究要好几次，此后再制定工艺验证方案。
工艺验证需要关注的几项关键内容
1、编制详细的工艺描述文件，培训好参加验证的人员
详述反应原理，具体操作方法；
制定操作性强的SOP，每一个步骤可给一个编码。
举例
2、原辅材料来源，质量情况
原辅材料生产商的可信度(企业规模、生产历史、
年产量及批次、质量控制体系等)。
3、明确需要验证的内容
?关键工艺参数的控制指标（如温度、压力、反应时间、PH及其它工艺参数）；
?反应终点控制指标；
?过程控制指标；
?各步收率指标；
?中间体质量情况
特别是中间体中存在的杂质种类及其含量，放置稳定性（如是否对温度敏感，未干燥情况下放置是否稳定）
?成品干燥温度、真空度对干燥速度、成品降解、溶剂残留量及晶型的影响
举例
?成品的引湿性和流动性；
?成品的粒度分布；
?成品的均一性；
?混批时，混合工艺参数的建立，成品的均一性。?包装的封口方式：热封还是扎袋口。
?包装的材料选择：铝箔与PE复合袋还是PE袋。
工艺验证方案 本公司氯化钾产品是非无菌原料药产品，为保证生产工艺在实际生产中的有效性和可靠性，故对其进行工艺验证，本工艺验证采用同步验证的方式。本生产工艺的验证是由质量管理部负责组织，生产技术部、设备工程部、生产车间及QC检验室有关人员参与实施。 本工艺验证方案参考了GMP2010年版的生产工艺验证的指导原则。 验证小组成员 方案制订 方案审核 方案批准
目录 1. 基本情况 (4) 1.1. 概述 (4) 1.2. 生产工艺 (4) 1.2.1. 生产工艺流程图 (4) 1.2.2. 生产工艺的详细描述 (4) 1.2.3. 关键工艺步骤和参数 (4) 2. 验证目的 (5) 3. 验证前提 (5) 3.1. 工艺环境包括公用系统情况 (5) 3.2. 工艺设备情况 (5) 3.3. 所用原辅料和包装材料情况 (5) 3.4. 所用文件的准备情况 (6) 3.5. 人员情况 (6) 4. 验证方案 (6) 4.1. 验证计划 (6) 4.2. 第一步反应（生产XXXXX粗品）的验证（应包括所有重点 考察的生产关键参数、结晶、离心、干燥） (6) 4.2.1第一步反应（生产XXXXX粗品）关键工艺参数验证 (6) 4.2.2第一步反应收率情况验证 (7) 4.2.3第一步反应中间体的质量情况验证 (7) 4.3. 粗品精制工序的验证 (8) 4.3.1溶解脱色验证 (8) 4.3.2 结晶工序验证 (8) 4.3.3 分离工序验证 (9) 4.3.4 干燥工序验证 (10) 4.3.5小批成品收率情况验证 (10) 4.3.6小批成品的质量情况验证 (11) 4.4批混合工艺的验证 (11) 4.4.1批混合工序关键工艺参数验证 (11) 4.4.2批混合效果的验证 (11) 4.5最终成品的质量情况验证 (12)
药品： 根据《中华人民共和国药品管理法》第二条关于药品的定义：本法所称药品，是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应症或者功能主治、用法和用量的物质，包括中药、化学药和生物制品等。 2013年1月，国家发展和改革委员会发出通知，决定从2013年2月1日起调整呼吸、解热镇痛和专科特殊用药等药品的最高零售限价，共涉及20类药品，400多个品种、700多个代表剂型规格，平均降价幅度为15%，其中高价药品平均降幅达到20%。 新药品管理法已经修订通过，2019年12月1日起开始施行。 医疗器械产品清洗过程确认检查要点指南（2016版）： 产品清洗过程确认就是通过适宜的方法采集足够的数据，以证明按照规定方法清洗后的产品，能始终如一地达到预定的清洗效果。为了避免产品清洗后再污染，减少灭菌前初始污染菌，还应当考虑并确认清洗后产品的干燥、初包装封口等环节，本检查指南未包含该部分内容。 适用范围： 本检查指南可作为北京市食品药品监督管理局组织、实施的医疗器械注册质量管理体系现场核查、《医疗器械生产许可证》现场核查、医疗器械生产监督检查等涉及产品清洗过程确认检查的参考资料。 本检查指南适用于使用前需灭菌或消毒产品清洗过程确认，给出了产品清洗工艺应当考虑的因素、过程确认的流程及要求。
检查要点： 清洗过程及过程确认应当考虑的因素 对于确定的产品，清洗效果取决于清洗的过程。生产企业应当根据产品的生产工艺及污染情况，选择适宜的清洗工艺，必要时可分阶段清洗，但应当确认各阶段的清洗工艺。生产企业在选择产品清洗工艺及过程确认时应当考虑以下方面： 1.产品的污染 应当结合生产工艺分析评价各阶段的污染源，并评价由此可能带来的污染及污染程度。应当针对不同的污染采取适当的方式，使其污染程度减少到可接受水平。 2.清洗方法的选择 清洗方法的选择一般应当考虑产品的材料、结构及清洗需要达到的效果等方面。医疗器械产品常见的清洗方法有手工清洗、自动化清洗，以及两种方法的结合。这两种清洗方法在实际生产中应用很广。手工清洗方法主要是手工持清洗工具，按照预定的要求清洗产品。常用的清洗工具一般有能喷洒清洗剂和淋洗水的喷枪，刷子、尼龙清洁块等。自动清洗方法是由自动化的专门设备按照一定的程序自动完成整个清洗过程的方式。常见的有超声波清洗、高压喷淋清洗等。由于手工清洗时，不同人员间存在一定的个体差异，而导致清洗工艺存在一定的不可控性，因此条件允许时应当尽量采取自动清洗方式。手工清洗时，应当评价影响清洗效果的各种因素，如果明确了可变因素，在清洗验证过程中应当考虑相应的最差条件。
文件编号：******* 版本号：00 *****工艺再验证方案
*****有限公司
验证方案
目录 1.概述 (3) 1.1产品基本信息 (3) 1.2验证背景 (3) 1.3验证目的 (3) 1.4适用范围 (3) 2.职能部门及职责 (4) 3.风险评估 (4) 3.1目的 (4) 3.2范围 (4) 3.3评估方法 (4) 3.4评估标准 (5) 3.5风险评估结果及风险控制 (5) 4.验证项目、接受标准、实测结果及验证结论 (9) 4.1验证文件确认 (9) 4.2设备、设施及公用系统确认 (10) 4.3关键人员确认 (11) 4.4工艺参数控制确认 (12) 4.5成品质量确认 (14) 4.6稳定性考察试验 (15) 4.7偏差和变更控制 (15)
5.验证结果评定与结论 (15) 6.时间进度安排 (15) 7.附件 附件1：称量情况确认表 附件2：制粒生产过程记录表 附件3：压片生产过程记录表 附件4：包装质量检查记录表 其他附件：合格物料供应商名单、中间产品报告单、成品报告单、生产记录、培训记录、药品生产工艺验证合格证 1.概述 1.1产品基本信息 1.1.1产品名称：*** 1.1.2产品剂型：片剂 1.1.3产品规格：***
1.1.4药品批准文号：国药准字*** 1.1.5制剂批量：*** 1.1.6内包装：**** 1.1.7产品有效期：*** 1.1.8制剂生产工艺流程图： 1.2验证背景 ****为我公司中药制剂品种，制剂生产工艺于***年进行了再验证，验证结果判定为合格。***年月因生产需要，*******。 1.3验证目的 按照GMP及“附录2 确认与验证”的要求，应对*****制剂生产工艺进行再验证，以证明*******按照现行批准的生产工艺仍能生产出符合GMP要求、质量标准及注册标准要
延边益侨生化制药有限公司 企业标准 五仁醇浸膏生产提取工艺 验证报告 VB·09－422－A（B） 2004-06-18批准 2004-07-28实施
延边益侨生化制药有限公司企业标准 验证报告审批表
延边益侨生化制药有限公司企业标准 五仁醇浸膏提取工艺验证报告目录 1.概述------------------------------------------------1 2.验证目的--------------------------------------------1 3.验证标准及要求--------------------------------------1 4.验证过程--------------------------------------------3 4.1生产前准备-----------------------------------------3 4.2验证内容-------------------------------------------3 4.2.1验证依据-----------------------------------------3 4.2.2生产计划的验证-----------------------------------3 4.2.3粉碎过筛工艺验证---------------------------------3 4.2.4粗碎过筛工艺验证---------------------------------4 4.2.5提取生产工艺验证---------------------------------4 4.2.6静置过滤、减压、浓缩工艺验证-----------------------5 4.2.7干燥工艺验证-------------------------------------5 4.2.8粉碎工艺验证-------------------------------------6 4.2.9包装工艺验证-------------------------------------7 4.2.10五仁醇浸膏粉的质量检验--------------------------8 5.最终评价和批准--------------------------------------9 6.建议再验证的周期------------------------------------9
工艺回顾性验证方案 和数理统计分析 文件编码：×××××××× 起草人：日期：年月日 验证小组会签： 生产管理部经理：日期：年月日设备动力部经理：日期：年月日Q C室主任：日期：年月日质量管理部经理：日期：年月日 方案批准： 验证委员会主任：日期：年月日 方案执行： 执行日年月日
验证小组组长： 目录 一、概述 二、验证目的 三、验证组织和职责 四、数据选择和收集 五、数据采用的统计分析方法 六、*******药品回顾性验证和数理统计分析 七、*******药品收率数理统计分析 八、*******药品**有效成分含量数理统计分析 九、 *******药品成品水分数理统计分析 十、偏差 十一、结果评价与结论 十三、验证小组领导意见
一、概述 为确保在提高*******药品质量标准后生产出合格的*******药品，经过半年生产后对*******药品生产工艺进行回顾性验证。通过回顾性验证证明*******药品的生产工艺确实能够稳定地生产出符合预定规格及质量标准的产品，生产工艺具有可靠性和重现性。 二、验证目的 在提高*******药品质量标准后生产的*******药品中按相关的要求选取30批*******药品，通过统计分析。检验证实生产工艺和产品质量能够符合质量标准。确认本生产工艺稳定、操作规合理，工艺具有可靠性和重现性，确保能生产出合格的产品。 三、验证组织和职责 1 、验证小组成员表 验证小组成员表
2、职责 2.1验证委员会 2.1.1 负责审阅并批准工艺回顾性验证方案。 2.1.2负责验证结论的判定批准。 2.2质量管理部 2.2.1组织验证工作的实施及各部门的协调，保证验证工作有序的进行。 2.2.2负责验证方案的审核，及操作过程中对验证文件修订的审核工作。 2.2.3负责验证方案及实施计划的归档工作。 2.2.4负责审核相关数据的准确性、真实性。 2.3生产管理部 2.3.1负责编写工艺回顾性验证方案。 2.3.2负责完成工艺回顾性验证。 2.3.3审阅工艺回顾验证方案﹑数据和最后的报告。 2.3.3审核验证对所需的测试项目是否全部完成可上报批准。 四、数据的选择和收集 1、数据的选择和收集依据 1.1 生产记录是在同一生产工艺下完成。 1.2检验结果是在同一检验环境下完成。 1.3生产记录和检验结果必须真实可靠。 1.4选择和收集的数据不少于10批，最好在20批以上。 1.5选择和收集数据的批次是连续生产的。
XXXXX 有限公司 XXXX机型生产 工艺验证方案 起草人： 审核： 批准： 生效日： 制造部工艺组
1、目的 按S1.5L机型的生产工艺规程，有关的管理文件，标准操作规程及验证文件要求，连续二批生产，证实设计的工艺过程的实用性，设计的生产工艺和设计产品质量能够符合质量标准，确认本生产工艺稳定、操作规程合理，设备与生产能力相匹配，质量监控点合理，具有可靠性和重复性，确保生产处于受控状态，确保能生产出合格的产品。 2、范围 本验证方案适用于S1.5L机型工艺验证，以及可能影响生产工艺的各种因素 3、术语和定义 生产工艺： 指通过一项作业或一系列作业并与设备系统、人员、文件及环境有关的将原材料转变为成品的过程。工艺规程： 为生产S1.5L机型的成品，规定所需原辅料的数量、加工说明（包括中间控制）、注意事项的一个或一套文件，包括生产原材料、生产操作要求和质量控制要求等 工艺性能：一个工艺实现能满足产品要求的产品的能力。
控制策略： 源自于现行产品和工艺理解的一组规划过的控制，用于保证工艺性能和产品质量。这些控制可包括与原材料和技术要求、设施和设备运行条件、过程控制、成品质量标准和监控与控制的关联方法与频次相关的参数与属性。 关键性能指标： 用于衡量质量目标以反映一个组织，工艺或体系的性能表现的度量。 受控状态： 生产控制能始终如一地保证持续的工艺性能和产品质量的状态 4 工艺验证条件： 4.1工艺文件（过程流程图、控制计划、PFMEA、工艺指导书、检验指导书、设备点检保养书、整机BOM、装机技术条件、AUDIT检验文件、设备技术协议、现场5S管理制度等）准备齐全并培训到位。 4.2设备联动调式完毕同时生产线设备参数符合合同技术要求和产品装配技术要求 4.3工艺验证参与人员全部经过培训，熟知工艺验证输出物的要求，参与工艺验证的操作人员需经培训取得上岗资格的员工。
Verification department (department):验证科室（部门）： Verify completion date: 验证完成日期： Validity: 有效期：
Index 目录 1.Purpose目的 (5) 2.Scope范围 (5) 3.Responsibility职责 (5) 3.1 AAA responsibilities AAA的职责 (5) 3.2 XXX responsibilities XXX的职责 (6) 4.Regulation and Guidance 法规和指南 (8) 5.Abbreviations缩略语 (9) 6.Protocol Description方案说明 (11) 7.Product And Process Description产品和工艺描述 (14) 7.1 Product specification (14) 7.2 Drug approval No. (14) 7.3 Standard Followed: (14) 7.4 Raw Materials and Adjuvants原辅料情况 (14) 7.5 Process description: (16) 7.6 Process Recipe工艺处方： (21) 7.7 List of Production Plants生产车间一览 (26) 7.8 List of Production Equipment 生产设备一览 (29) 7.9 Process Flow Diagram 工艺流程图 (33) 7.10 CPP Identification CPP确认 (34) 7.11 Validation Plan验证计划 (49) 8.Validation prerequisite验证先决条件 (51) 8.1 Personal Identification人员确认 (51) 8.2 Process Documentation Verification 生产文件确认 (51) 8.3 Training Verification 培训确认 (52) 8.4 System and Equipment Instruments Calibration Verification 系统和设备仪表校验确认.. 52 8.5 System and Equipment Instruments Calibration Verification 生产相关验证状态确认 (53) 8.6 Test Instruments Calibration Verification 测试仪器和仪表校验确认 (53)
工艺验证方案 1
下载文档 收藏 1工艺验证方案 体外诊断试剂质量管理体系文件 北京生物医学科技有限公司生产工艺验证方案类别:验证方案编号: 部门:XXXXXX 诊断试剂盒(AAAA)工艺验证小组页码:共 23 页,第 1 页 XXXX(XXXX) XXXX(XXXX)诊断试剂盒 (AAAA)工艺验证方案 AAAA)版次: □ 新订□ 替代: 年月日制定人: 审批会签: (验证小组) 批准人: 生效日期: 年年月月日日共 23 页,第 1 页 北京易斯威特生物医学科技有限公司生产工艺验证方案目录一. 目的 ┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈3 二、范围 ┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈3 三、职责 ┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈3 1、验证委员会 ┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈3 2、工艺验证小组 2
备科 ┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈4 4、生产部 ┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈4 5、质量检验部 ┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈4 四、验证内容 ┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈4 1、文件 ┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈4 2、方案概要 ┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈5 3、验证步骤 ┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈5 五、时间进度表 ┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈10 六、验证周期 ┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈11 七、验证结果评价和建议 ┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈11 八、附件 3
***********中药注射液提取生产工艺 验证方案及报告 文件编号： 文件类别：验证 ************药业XX
目录 验证立项申请表……………………………………………………………………验证方案批准………………………………………………………………………验证小组人员………………………………………………………………… 1.目的……………………………………………………………………………… 2.职责…………………………………………………………………………… 3.适用X围……………………………………………………………………… 4.验证背景……………………………………………………………………… 5.验证所需文件………………………………………………………………… 6.工艺风险分析………………………………………………………………… 7.验证程序………………………………………………………………………… 7.1***********中药注射液提取处方……………………………………… 7.2 工艺流程…………………………………………………………………… 7.3生产操作…………………………………………………………………… 8. 工艺过程风险评估………………………………………………………… 9.工艺验证过程…………………………………………………………………9.1提取效果的确认……………………………………………………………9.2 65%含醇量冷沉时间的确认………………………………………………9.3 75%含醇量冷沉时间的确认…………………………………………… 9.4收膏质量和数量的确认………………………………………………… 10.再验证周期………………………………………………………………… 11.验证中偏差/变更处理……………………………………………………… 12.培训……………………………………………………………………………
第三篇检验方法和清洁验证、无菌保证 第一章检验方法验证 第一节概述 一、引言 药品的生产过程中，原料、中间体、成品均需进行检验，检验结果既是过程受控的依据， 也是评价产品质量的重要依据，检验结果应具有准确可靠。而检验方法的验证为检验结果的 准确及可靠提供了有力保障。 国内外在检验方法的验证方面已有了许多法规、规定。如美国食品药品管理局 (Food and Drug Administration，简称FDA)1994 年11 月公布了《色谱方法的验证》(Validation of Chromatographic Methods)；1987 年2 月公布新品注册相关的《送样及上报检验方法验证资料 指南》)(Guidance for Submitting Samples and Analytical Data for Methods Validation)；人用药品 注册技术要求国际互认协会(the International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，简称 ICH)1995 年3 月颁布了 《分析方法的验证》》(Text on Validation of Analytical Procedures)，规定了需进行验证的方法的 种类和应考察的项目，还对分析方法、专属性、准确度、精密度、重现性作出明确定义，从 而统一了各国药典和法规对这些术语的解释；作为对《分析方法的验证》的补充、扩展，ICH
于1996 年11 月颁了《分析方法的验证：方法学》 (Validation of Analytical Procedures．Methodology)；美国药典第24 版 <1225>规定了《药典方法的验证)) (Validation of Compendial Methods)；中国药典 2000 版附录ⅩⅨA 规定了《药品质量标准分析方法验证》。 这些法规、规定从不同方面对检验方法的验证作了规定，它们是实施检验方法验证的重要依 据。本章将着重讨论检验方法验证的基本内容，并以示例形式介绍验证的基本实践，以使本 章的内容具有可操作性。 方法验证有以下几个先决条件，在进行方法验证以前，必须逐条进行检查［1］。 (1) 仪器已经过校正且在有效期内。 (2) 人员人员应经过充分的培训，熟悉方法及所使用的仪器。 (3) 参照品参照品的来源一般有 3 个：购自法定机构(如中国生物制品检定所)的法定参 照品；购自可靠的供应商，如Sigma，Merck 等；自备参照品，其纯度和性能可自行检测或 由法定检验机构检测。 (4) 材料所用材料，包括试剂、实验用容器等，均应符合试验要求，不给实验带来污 染、误差。如进行高效液相色谱分析时，所用试剂应为色谱级；检查铁盐时使用的盐酸不得 含有铁盐等。 (5) 稳定性应在开始进行方法验证前考察试验溶液和试剂的稳定性，确保在检验周期 内试验溶液和试剂是稳定的。使用自动进样器，一般是预先配制好一系列样品溶液置进样器 中，依次进样。这时要确保进样周期内样品溶液是稳定的。
XXXXX工艺验证方案 YZS-G-1XX037 类别：验证管理工艺验证方案 制定人：制定日期：年月日 审核人：审核日期：年月日 批准人：批准日期：年月日 颁发部门：生效日期：年月日 复印数：份
目录 1.概述 2.目的 3.产品简介 4.验证内容、方法及标准 4.1粉碎过筛 4.2配料混合 4.3压片 4.4包装 4.5成品质量 4.6各工序收率及物量平衡 5验证结果评定与结论 6.稳定性考察 7.相关文件 8.图一 9.相关记录
1.主题内容 本方案规定了XXXXX生产工艺验证的目的，步骤、标准及评价内容 2.适用范围 本方案适用于XXXXX生产工艺的验证 3.责任人 3．1工艺验证小组 组长： 组员： 3．2其他相关人员 4.验证的内容 4．1概述 XXXXX是我公司的主要产品，在以往的生产过程中，此产品生产工艺是稳定可靠的，但是为符合GMP要求，我公司新建了厂房，引进了先进的设备，因此在该产品正式投入生产前进行工艺验证，进行工艺验证的前提条件是： 1.厂房、设施、设备已经过验证并验证合格可投入使用。 2.相应的文件已批准执行。 3.物料通过供应商审计并审计合格。 4.人员已进行全面健康检查和系统培训且已有健康证和培训上岗证。 本验证方案拟在XXXXX试生产时实施 4．2目的： 本产品工艺验证方案的目的在于通过对XXXXX生产工艺的验证，证明该生产工艺可靠性和稳定性 4．3产品简介： 4．3．1处方：原辅料名称万片的用量 4．3．2工艺流程图（见图一） 4．3．3生产、质、量管理文件 批生产指令及记录 XXXXX批生产指令及记录 生产工艺规程 XXXXX批生产工艺规程 质量标准 XXXXX质量标准及主要物料质量标准
工艺验证方案 本公司产品XXXXX是非无菌原料药产品，为保证生产工艺在实际生产中的有效性和可靠性，故对其进行工艺验证，本工艺验证采用同步验证的方式。本生产工艺的验证是由质量管理部负责组织，生产技术部、设备工程部、生产车间及QC检验室有关人员参与实施。 本工艺验证方案参考了ICH Q7A的生产工艺验证的指导原则。 验证小组成员 方案制订 方案审核 方案批准
目录 1. 基本情况 (4) 1.1. 概述 (4) 1.2. 生产工艺 (4) 1.2.1. 生产工艺流程图 (4) 1.2.2. 生产工艺的详细描述 (4) 1.2.3. 关键工艺步骤和参数 (4) 2. 验证目的 (5) 3. 验证前提 (5) 3.1. 工艺环境包括公用系统情况 (5) 3.2. 工艺设备情况 (5) 3.3. 所用原辅料和包装材料情况 (5) 3.4. 所用文件的准备情况 (6) 3.5. 人员情况 (6) 4. 验证方案 (6) 4.1. 验证计划 (6) 4.2. 第一步反应（生产XXXXX粗品）的验证（应包括所有重点 考察的生产关键参数、结晶、离心、干燥） (6) 4.2.1第一步反应（生产XXXXX粗品）关键工艺参数验证 (6) 4.2.2第一步反应收率情况验证 (7) 4.2.3第一步反应中间体的质量情况验证 (7) 4.3. 粗品精制工序的验证 (8) 4.3.1溶解脱色验证 (8) 4.3.2 结晶工序验证 (8) 4.3.3 分离工序验证 (9) 4.3.4 干燥工序验证 (10) 4.3.5小批成品收率情况验证 (10) 4.3.6小批成品的质量情况验证 (11) 4.4批混合工艺的验证 (11) 4.4.1批混合工序关键工艺参数验证 (11) 4.4.2批混合效果的验证 (11) 4.5最终成品的质量情况验证 (12)
APIC颁布原料药工厂清洁验证指南 An APIC multinational working group has compiled a new guidance on cleaning validation with the title "APIC Guidance on Aspects of Cleaning Validation in Active Pharmaceutical Ingredients Plants". Publication date is May 2014 and the document can be downloaded from the APIC website. The following is a summary description of the document. The document contains 55 pages and is subdivided into 13 chapters. APIC多国工作组汇编了新的清洁验证指南，题为“APIC原料药工厂清洁验证指南面面观”。颁布日期为2014年5月，文件可以从APIC官网下载。以下是该文件的摘要。文件包括55页，分为13章。 Foreword 前言 Objective 目的 Scope 范围 Acceptance Criteria 可接受标准 Levels of Cleaning 清洁水平 Control of Cleaning Process 清洁工艺控制 Bracketing and Worst Case Rating 括号法和最差情况分类法 Determination of the Amount of Residue 残留量的检测 Cleaning Validation Protocol 清洁验证方案 Validation Questions 验证问题 References 参考文献 Glossary 术语 Copyright and Disclaimer 版权和声明 The topic cleaning validation gained new importance in the EU with the publication of the EMA Guideline "Guideline on setting health based exposure limits for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities" and with the chapter Cleaning Validation in the draft of the revision of Annex 15. The foreword refers to the integration of cleaning validation within a quality system supported by quality risk management processes in order to protect the patients. According to the authors the document is aligned with ISPE Risk-MaPP
工艺验证报告
* * * *制药厂
1概述 * * * *胶囊的工艺验证是在厂房、设备、公用设施的验证合格后，按既定的验证方案，分别在011001、011101、011102连续生产的三批产品中进行。现将验证工作情况作以下报告。 2验证结果 2.1收料 2.1.1目的：确认该过程不影响原、辅料的质量。 2.1.2环境检查： （1）生产场所的洁净级别，温、湿度符合有关要求。 （2）设备及场所具有清场合格证。 2.1.3结论：经验证该过程可保证物料的质量不受影响，验证记录见附件1。 2.2粉碎、过筛工序 2.2.1目的：确认该工序能够得到细度合格的物料。 2.2.2环境检查： （1）生产场所的洁净级别，温、湿度符合有关要求。 （2）设备及场所具有清场合格证。 2.2.3结论：按方案进行验证，其结果表明该工序能够得到细度达140目 的原料细粉，验证记录见附件2。
2.3称量、配料工序 2.3.1目的：确认该过程能够保证物料的品种、数量符合要求。 2.3.2环境检查： （1）生产场所的洁净级别，温、湿度符合有关要求。 （2）设备及场所具有清场合格证。 2.3.3结论：经验证该过程能保证物料种类、数量的准确无误，验证记录 见附件3。 2.4制粒工序 2.4.1干混过程 2.4.1.1目的：确认该过程能够将物料混合均匀，并确定干混时间。 2.4.1.2环境检查： （1）生产场所的洁净级别，温、湿度符合有关要求。 （2）设备及场所具有清场合格证。 2.4.1.3结论：在环境、设备等符合要求的条件下，按方案进行操作，检 测结果表明：干混2min时，不同点取样，其主药含量测定值之间的RSD大于3%；干混3min和4min时，不同点取样，含量测定值之间的RSD均小于3%。检测结果表明方案中设定3min、4min时间均能使药物混合均匀，考虑到设备等影响因素，将此过程的干混时间定为3min，验证记录见附件4。 2.4.2制粒过程
关于非无菌原料药清洁验证 非无菌原料药清洁验证（摘自药品生产验证指南） 一、验证目的 清洁验证的目的就是证明经过清洁程序清洁后，设备上的残留物（可见的和不可见的：包括前一产品的残留物或清洗过程中洗涤剂的残留物）达到了规定的清洁限度要求，不会对将生产的产品造成交叉污染。 随着企业的发展，市场的变化，药品生产厂家的产品品种会逐渐增加，对生产设施和设备要求将向多功能方面发展，因此保证清洁后的设备不会对将生产产品造成污染，就显得尤为重要。 二、清洁程序的一般要求 1、设备清洁的原则 每一台设备都应有一个清洁程序，程序中应明确规定什么情况下设备或容器应进行清洁。通常可考虑以下几种情况： a. 新设备使用前。 b. 设备检修前后。 c. 连续使用一段时间后。 d. 当物料出现质量问题或受到污染时。 e. 更换产品。 f. 静置超过一定时间后，在重新使用前。 2、清洁剂的选择 a. 在选择清洁剂时，不仅要考虑去除设备中残留的前产品的能力，还要考虑去除在化学生产中可能带入的其他杂质，如起始的原辅料、溶剂、中间体、副产物、降解物等。 b. 与设备材质的相容性 c. 清洁剂本身易于清除 d. 安全、无毒 e. 经济实惠 3、清洁级别的划分 根据化学合成原料药的工艺特点，由原辅料带入的或在化学反应中生产杂质可以在后面的生产步骤中通过蒸馏、结晶、沉淀分离、离心洗涤、干燥等方法将杂质除去或降低到一个可以
接受的标准。因此对于前期合成中间体用设备的清洁要求不是很严格。但是对于活性原料药成分（API）的结晶及之后的所有步骤用设备，要求必须严格地清洗。因此根据设备的用途，可采用不同的清洁级别。 一般清洁级别可分为两级。“2级清洁”适用于早期中间体之间的转换，即经过了2级清洁后，设备将用于中间体的生产。清洁的要求是目检洁净无可见残留物，同时要考虑化学残留量。“1级清洁”适用于清洁后用于API的生产，清洁的要求是目检洁净无可见残留物，且不仅要考虑化学残留限度，还要考虑清洁剂和微生物残留限度。 另外，根据化学合成原料药的生产特点，允许同一设备连续生产若干批而不需要作批次间彻底的清洗。 4、清洗的方法和步骤 设备不同，清洗的方法和步骤亦不同，因此应在具体的清洁程序中坐详细的描述。 制定设备的清洗方法，首先要明确清洗的范围，该方法应能清洗到产品接触的所有可能的地方。如一台反应罐除罐体外，还应包括回流管道、冷凝器、加料装置、计量罐、接受罐及下料管，罐底阀。建议将设备的PIDS图附在清洗方法后，用彩色笔标出能清洗的所有设备及管道，便于清洗及检查。其次应考虑清洗过程中能将任何残留物（清洁剂、溶剂等）从设备中除去。 由于清洗人员不同，清洗的效果亦不同，所以在清洗方法中应规定清洗的参数要求，如使用的水及清洁剂的名称、浓度、配制方法、用量，冲洗的次数，如果需要升温回流，则溶剂的沸点、升温的温度、回流时间等。‘ 设备清洗过程实际上是通过无论作用和化学作用共同完成的，清洗方法至少包括以下内容：a. 设备的拆卸顺序。能拆卸下来的部件，送到清洗间清洗，拆卸到什么程度也应明确规定，不能拆卸下来的就地清洗（CIP）。 b. 具体的清洗顺序、方法和要求。 c. 清洗的工具。 d. 设备的组装顺序。 e. 清洗后设备的封闭保存，避免污染。对于已清洗设备的存放间，应考虑洁净级别与空气的流向。洁净设备的放置时间也应坐验证，如果放置超过规定的时间，微生物会滋生污染，故使用前应重新清洗。 5、清洗的检查验收
麦芽生产验证方案 文件编号：LT0402200山西振东道地药材部门：质量管理部题目：麦芽生产验证方案第1 页共6 页起草人：日期：审核人：日期：批准人：日期：生效日期：颁发部门：分发部门：变更记载：修订号：修订日期：批准日期：变更原因及目的：1 目的为保证麦芽炮制品生产工艺的可靠性，确定麦芽从原药材.成品炮制的各工艺参数符合确定的质量标准中各检测项目，我们特制定《麦芽工艺验证方案》，对麦芽工艺各环节进行评价。2 范围本方案适用于生产批量定量的前提下（20kg），饮用水系统.电力系统.设备验证合格后的中药饮片车间麦芽的生产工艺验证，同时对相关设备的性能进行验证及评价。3 职责车间工艺技术员：负责验证方案的起草及具体实施及判定炮制中各项技术指标是否符合要求。车间主任：负责验证工作的组织及协调。QC 负责人：负责验证方案中检验方法的审核及检验操作的准确执行。生产部负责人：负责验证方案的审核及监督实施。设备部负责人：负责验证过程中设备性能的验证和评价。质量部 QA 负责人：负责验证方案的审核及监督实施以及对炮制中各项技术指标是否符合要求进行复核性判定。总经理：负责验证方案的批准。4 内容 4.1 概述：
4.1.1 中药饮片车间竣工验收完成后，确认饮用水系统 . 电力系统符合设计要求；文件编号：LT0402200部门：质量管理部题目：麦芽生产验证方案第2 页共6 页生产设备符合工艺要求，且建立完善文件系统包括质量标准，岗位操作规程，设备操作规程。 岗位操作人员进行了相关的 GMP 培训；在 进行了各设备安装确认 . 运行确认 . 计量器具校验合格条件下，开始该项目的三 批工艺验证，以确定麦芽的生产工艺过程中的规范性 . 稳定性，保证在规定的条件下 始终如一地生产出质量可靠的中药饮片，现 制定了《麦芽工艺验证方案》。该生产工艺包括工艺条件.操作程序和设备使用三个方面，文件执行依据是《麦芽生产工艺规程》 .设备操作规程.维护保养 SOP.岗位操作 SOP.清洁SOP.批生产记录。工艺验证的目的是证明上述文件规定的工艺条件.操作程序.设备.原药材能适合生产环境的生产，能生产出符合质量要求的产品，并有良好的重现性及可靠性。我们把生产工艺流程划分为4 各单元操作，即：净制 . 发芽 . 干燥 . 包装。 每个单元操作作为一个验证小节，每项小节包括概述 . 执行文件 . 验证实施项目，验证
EudraLex Volume 4 EU Guidelines for GOOD MANUFACTURING PRACTICE FOR MEDICINAL PRODUCTS 欧盟药品GMP指南 ANNEX 15 QUALIFICATION AND VALIDATION 附件15确认和验证
Legal basis for publishing the detailed guidelines: Article 47 of Directive 2001/83/EC on the Community code relating to medicinal products for human use and Article 51 of Directive 2001/82/EC on the Community code relating to veterinary medicinal products. This document provides guidance for the interpretation of the principles and guidelines of good manufacturing practice (GMP) for medicinal products as laid down in Directive 2003/94/EC for medicinal products for human use and Directive 91/412/EEC for veterinary use. 公布详细指南的法律依据：指令2001/83/EC第47款关于人药共同体代码，和2001/82/EC第51款关于兽药共同体代码的要求。本文件为指令2003/94/EC中制订的人药GMP以及指令91/412/EEC兽药GMP原则和指南提供诠释。 Status of the document: Revision 文件状态：修订 Reasons for changes: Since Annex 15 was published in 2001 the manufacturing and regulatory environment has changed significantly and an update is required to this Annex to reflect this changed environment. This revision to Annex 15 takes into account changes to other sections of the EudraLex, Volume 4, Part I, relationship to Part II, Annex 11, ICH Q8, Q9, Q10 and Q11, QWP guidance on process validation, and changes in manufacturing technology. 变更理由：自从附录15在2001年公布以来，生产和法规环境已发生了重大变化，有必要对此附录进行更新以反映环境的变化。本次对附录15的修订考虑了欧洲药事法卷4第一部分其它部分的变化，与第二部分、附录11、ICH Q8 Q9 Q10以及Q11、QWP的工艺验证指南的关系，以及生产技术的变化。 Deadline for coming into operation: 1 October 2015 最后实施时间：2015年10月1日
××××颗粒工艺验证方案 VA／J—0 ／0０ 起草人：日期：年月日会签人: 固体制剂车间: 日期：年月日生产部: 日期: 年月日质量管理部：日期: 年月日批准人：日期：年月日
××××颗粒工艺验证方案（前处理） 1.适用范围 本方案适用于公司中药提取车间小儿感冒颗粒（前处理）的工艺验证。 2.责任: 中药提取车间:负责工艺验证方案本车间验证的组织实施。 生产部:负责工艺验证方案起草。 质量管理部ＱA人员：负责协助验证方案的组织实施。 质量管理部QC人员:负责按计划完成工艺验证方案中相关检验任务;确保检验结论正确可靠。 QＡ验证管理员：负责验证工作的管理，协助工艺验证方案的起草，组织协调验证工作，并总结验证结果，起草验证报告。 质量管理部经理：负责工艺验证方案及报告的审核。 生产技术总监：负责工艺验证方案及报告的批准。 验证小组： 组长:×××× 副组长:×××× 成员：×××××××× 3.概述 小儿感冒颗粒是我公司已生产多年的产品,在多年的生产过程中,此产品生产工艺系统是稳定可靠的。公司现有的厂房都已经验证合格。工艺用水已检验合格,主要生产设备,样品取样及检验方法,设备清洁方法均已经进行验证合格。在人员培训合格并已经取得上岗证的基础上,辅以工序生产及检验结果依据。 4.验证目的 本产品工艺验证方案的目的：为评价小儿感冒颗粒产品生产系统要素和生产过程中可能影响产品质量的各种生产工艺因素提供系统的验证计划。以保证实现在正常的生产条件下,按照现生产工艺能够生产出符合质量标准的小儿感冒颗粒，并确认生产过程的稳定性及生产系统的可靠性。 在试生产的同时对小儿感冒颗粒(前处理）的生产工艺进行验证。进行生产工艺验证的产品批次为连续生产三批。