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第十章 生物碱

第十章生物碱

课次:29

课题:生物碱概述

一、教学内容:

1.生物碱的含义。

2.生物碱的发展史及常见的生物碱概述。

3.生物碱的分布规律及概况。

4.生物碱的结构类型。

5.生物碱的性质(上):性状、旋光性、酸碱性、溶解性。

二、课堂目标:

1.说出生物碱的基本含义。

2.简述生物碱的发展史,举例说明中药中常见的生物碱及其临床疗效。

3.说出植物中生物碱分布的基本概况,简述生物碱分布的特点及规律。

4.详述生物碱的结构分类及各类生物碱的结构特点。

5.简述生物碱的基本性状、旋光性与结构的关系。

6.详述生物碱的酸碱性及其与结构的关系、溶解性的基本规律及其与结构的关系。三、教学内容分析及教法设计:

生物碱是人们最早研究的一类天然药物成分,也是最重要的中药有效成分之一。生物碱是进入各论部分以后学生接触到的第一类有效成分,它在整个各论部分所占的比重特别大。生物碱部分的教学,内容较多,化合物类型较多,要注意加强类比分析,归纳推理,增进学生理解记忆。寻找规律,分门别类的攻克难关,掌握生物碱的基础知识。

本部分教学在理论联系实际的基础上,精讲多练,注重推理分析,争取能在各论的第一部分-生物碱教学中,让学生掌握中药化学学习的基本规律和基本方法。

本次课全部内容采用启发式讨论教学。

四、教学过程:

1.组织教学:检查学生出勤,填写教学日志,随机应变,组织好课堂纪律。

2.课程引入:

生物碱是一类存在于生物体内的具有生理活性的含氮的碱性有机化合物。生物碱是中草药有效成分之一,在我国,中草药的使用已有数千年历史,目前从各种植物中分离出的四千多种生物碱,应用于临床的已有数百种,随苷对生物碱结构、性质及作用的深入研究,必将促进中草药的临床应用。生物碱的结构有何特点?生物碱的研究历史怎样?生物碱的分布有何规律?生物碱的基本性状如何?本次课我们将对以上问题进行详细研究。

3.展示目标:

(1)生物碱的含义。

(2)说出生物碱的分布概况和分布规律。

(3)举例说明常见的生物碱及其在临床上的应用。

(4)详述生物碱的结构类型,并能举例说明。

(5)简述生物碱的基本性状。

4.进行新课:

除了极少数裸子植物外,双子叶植物、单子叶植物的多个科属的多种植物中,都含有一种具有显著生理活性的含氮的有机碱化合物。后来在一些动物器官及少数微生物中也发现了同样的物质,于是,生物碱的名称开始被广泛使用。

第一节生物碱的含义和分布

1.基本含义:存在于生物体(主要在植物中)内的一类具有显著生理活性的含氮的有机碱,它是中药中一类重要的有效成分。

2.存在方式:大多数生物碱的碱性比较显著,常与生物体内的有机酸、无机酸结合成盐,少数以未成盐的游离态存在。

3.研究历史:始于19世纪初,以麻黄碱类、罂粟碱类、莨菪碱类、防已碱类研究最早,先后有麻黄碱、咖啡因、吗啡、可待因、阿托品、毒毛旋花子苷等用于临床。据统计,1952-1962十年间发现生物碱共1107种,1962-1972十年间共发现生物碱3443。目前,在一些动物组织及微生物中也先后发现了不少生物碱。如肾上腺素和蟾酥碱(bufotenine)。

4.分布状况:双子叶、单子叶类的至少一百多个科的植物含有生物碱。尤其是双子叶植物的茄科、豆科、罂粟科、防已科、毛茛科、茜草科、芸香科,单子叶植物的百合科、石蒜科等多种植物中生物碱分布广泛。裸子植物除麻黄科、水松科等少数几个科外,大多不含生物碱。少数动物器官中含有生物碱,如肾上腺素、蟾酥碱等等。

5.分布规律:科属亲缘关系相近的植物,尤其是同属植物,所含的生物碱有相似的基本化学结构。

6.含量特点:备注:此处不作详细讲解,只重点讲清生物碱的绝对含量的不等性,含量高低与产地、采收季节、生长环境等因素的关系等。

第二节生物碱的结构类型及理化性质

生物碱的组成元素中C、H、N为必有元素,O元素为绝大多数生物碱所含有的元素。个别生物碱中还含有S、CI、I等元素。生物碱的分类有三种:植物来源分类法、生源途径分类法、结构母核分类法。铵结构母核分类较为常见。主要掌握以下基本母核类型生物碱的结构特征:

1.吡啶和哌啶类生物碱

2.莨菪烷类生物碱

3.异喹啉类生物碱

4.吲哚类生物碱

5.其他类生物碱

以上内容详见课本。

一、生物碱的性质及检识

(一)基本性状:主要描述生物碱的色、味、态。

(二)旋光性:主要类比分析旋光性产生的结构依据,旋光性与溶剂种类、PH值、成盐情况等因素的关系,旋光性与生理活性的关系。

(三)酸碱性:生物碱虽然结构复杂、种类繁多,但生物碱分子中都含有氮原子,通常均显碱性,能与酸结合成盐。碱性是生物碱的重要性质。

相关资料:

1.共轭酸碱的概念及碱性强度的表示方法

(1)生物碱的共轭酸碱概念路易斯酸碱理论(又称质子理论)认为,能够接受质子的物质为碱。而生物碱中的氮原子上的孤电子对就能够接受质子而使生物碱呈碱性。

H++B→BH+

BH+和B互为共轭酸碱,生物碱中N接受质子能力越强,生物碱的碱性越强,与酸形成的盐越稳定。

(2)生物碱碱性强弱的表示方法

生物碱的碱性一般是用其对应的共轭酸的PKa来表示的。PKa越大,说明生物碱的共轭

酸酸性越弱,则生物碱的碱性越大。

(3)生物碱的分子结构与碱性强弱的关系

(四)溶解性:联系结构与性质的对应关系,讲清亲脂性生物碱和亲水性生物碱的结构特征、游离生物碱与生物碱盐的极性对比及对应的溶剂。

相关资料:

1.亲脂性生物碱的溶解性:这类生物碱的数目较多,绝大多数叔胺碱崜亲脂性生物碱。

(1)游离生物碱易溶于氯仿、乙醚、苯、卤代烷类等亲脂性有机溶剂。可溶于甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯等有机溶剂,难溶于水。

(2)生物碱盐易溶于水,其无机盐在水中的溶解性大于有机酸盐;可溶于甲醇和乙醇,难溶或不溶于亲脂性有机溶剂。

值得注意的是少数生物碱的溶解性不符合一般规律。如奎宁、辛可宁、吐根酚碱等生物碱的盐酸盐可溶于氯仿,紫堇碱、小檗碱和普托品的盐酸盐难溶于水,麻黄碱的草酸盐也难溶于水。

2.亲水性生物碱的溶解性:水溶性生物碱数目较少,主要指季胺型生物碱,也包括一些分子量小的叔胺碱或仲胺碱。

(1)季铵型生物碱这类生物碱易溶于水、酸水和碱水,可溶于甲醇、乙醇、正丁醇等极性大的有机溶剂,难溶或不溶于乙酸乙酯、乙醚、氯仿等低极性有机溶剂。

(2)小分子生物碱少数分子量较小的叔胺或仲胺生物碱既可溶于水,也可溶于氯仿。这类生物碱有麻黄碱、苦参碱、秋水仙碱、烟碱、毒藜碱等。

3.具有特殊官能团生物碱的溶解性

(1)具酚羟基(或羧基)的生物碱这类生物碱结构中连有弱酸性官能团,而呈一定的酸性,称为两性生物碱。如吗啡、苷藤碱、药根碱、木兰碱等,它们除具有叔胺碱的溶解性能外,也可溶于苛性碱溶液。

(2)具内酯(或内酰胺)结构生物碱的溶解性这类生物碱通常溶解性与一般叔胺碱相同。但在热碱水溶液中,其内酯(或内酰胺)结构可水解开环形成羧酸盐而溶于水中。如喜树碱、那可汀碱等。

1.目标检测:

2.教学参考资料:

3.课外作业:

课次:30

课题:生物碱的检识方法

教学内容:

1.生物碱的沉淀反应。

2.生物碱的显色反应。

3.生物碱的色谱检识。

课堂目标:

1.掌握生物碱的沉淀反应。

2.掌握生物碱的显色反应。

教学内容分析及教法设计:

生物碱是中化成分中的重点内容之一,也是中药化学课的重要组成部分。学生在初步学习了总论部分的内容后,第一个接触到的具体化合物就生物碱。因此,对相关分类,结构,性质和检识方法必须总结规律,巧妙地进行学习,系统掌握生物碱相关知识。这样,才能为以后的学习打好基础、开好头。

教学中,要注重归纳、推理、分析,对结构、性质的特点和变化进行具体分析,从而教会学生一定的自学能力。

教学过程:

1.组织教学:检查学生出勤,填写教学日志,随机应变,组织好课堂纪律。

2.课程引入:

3.展示目标:

4.进行新课:

第三节检识反应

一、沉淀反应

生物碱沉淀反应可用于判断中药中是否含有生物碱,以及在生物碱提取分离过程作为追踪手段,还可用于分离纯化生物碱;此外某些生物碱与沉淀试剂反应的生成物具有完好结晶和一定熔点时,可对生物碱进行鉴定。

大多数生物碱能和某些试剂生成难溶于水的复盐或分子络合物等,称为生物碱的沉淀反应,所用的试剂称生物碱沉淀试剂。

┌ 碘化物复盐

│ 重金属盐

生物碱沉淀试剂类型┤ 大分子酸

└ 其它类

生物碱的沉淀反应一般在酸性水溶液中进行,苦味酸试剂和三硝基间苯二酚试剂可在中性条件下进行。为了避免假阳性反应,反应前先将样品酸性水溶液进行净化处理。

有些生物碱与生物碱的沉淀试剂不反应,如麻黄碱、咖啡碱等与碘化铋钾不反应,故进行沉淀反应一般采用3种以上试剂进行。

二、显色反应

纯品生物碱单体能与一些浓无机酸为主的试剂反应,生成不同颜色,这种试剂称为生物碱的显色试剂,常用于检识和区别个别生物碱。

三、生物碱的色谱检识

(一)生物碱的薄层色谱

┌ 硅胶薄层色谱

吸附TLC┤

└ 氧化铝薄层色谱

┌硅胶支持剂┐

分配TLC┤├ 甲酰胺为固定相(固定相饱和的有机溶剂为展开剂)└纤维素支持剂┘

薄层色谱后的显色,大多数用改良碘化铋钾试剂,显橘红色。少数生物碱不显色可用的碘铂酸、三氯化锑、硫酸铈硫酸(或磷酸)等试剂。

(二)生物碱的纸色谱

┌ 游离生物碱——甲酰胺为固定相,固定相饱和的有机溶剂为展开剂。PC色谱┤

└ 生物碱盐——滤纸中的水为固定相,BAW系统为展开剂。

PC的显色剂与PLC相同,但含硫酸的试剂不适用。

(三)生物碱的高效液相色谱

┌ 吸附色谱

HPLC ┤┌ 正相色谱

└ 分配色谱┤

└ 反相色谱

生物碱的HPLC流动相的PH以偏碱性较好。

(四)生物碱的气相色谱

主要用于具有挥发性的、遇热不分解的生物碱,如麻黄碱。

课次:31

课题:生物碱的提取、分离与精制

教学内容:

1.生物碱的提取与精制。

2.生物碱的分离。

课堂目标:

1.生物碱的提取与精制。

2.生物碱的分离

教学内容分析及教法设计:

生物碱是中化成分中的重点内容之一,也是中药化学课的重要组成部分。学生在初步学习了总论部分的内容后,第一个接触到的具体化合物就生物碱。因此,对相关分类,结构,性质和检识方法必须总结规律,巧妙地进行学习,系统掌握生物碱相关知识。这样,才能为以后的学习打好基础、开好头。

教学中,要注重归纳、推理、分析,对结构、性质的特点和变化进行具体分析,从而教会学生一定的自学能力。

教学过程:

1.组织教学:检查学生出勤,填写教学日志,随机应变,组织好课堂纪律。

2.课程引入:

3.展示目标:

4.进行新课:

第四节生物碱的提取分离

一、总生物碱的提取

生物碱的提取与分离方法有多种,选用何种方法要根据植物中生物碱的性质和存在状态,以及目的而定。

水蒸气蒸馏法:用于具有挥发性的生物碱,如麻黄碱及生物碱常用提取方法液体生碱。

升华法:用于具有升华性的生物碱,如咖啡碱。

溶剂法:用于大多数生物碱。

(一)总生物碱的提取,主要介绍溶剂提取法

1. 水或酸水提取法

原理:

①利用生物碱盐易溶于水,难溶或不溶于亲脂性有机溶剂的溶解性能,用水进行提取。

②用酸水提取可使生物碱都以盐的形式被提出,提高提取率。

常用的酸:0.5%~1%的乙酸、硫酸、盐酸或酒石酸等。

提取方法:浸渍法、渗漉法、煎煮法。

此方法的缺点是提取液体积大,浓缩困难,水溶性杂质多。

2. 醇类溶剂提取法

原理:游离生物碱及其盐一般都能溶于乙醇和甲醇。

提取方法:浸渍法、渗漉法、加热回流(连续回流)提取法。

此方法的缺点是含有大量脂溶性杂质。

3. 亲脂性有机溶剂提取法

原理:利用游离生物碱易溶于低极性有机溶剂,进行提取。

提取方法:冷浸法、加热回流(连续回流)提取法。

此方法的特点是① 提取前需用碱碱化。

② 只能提取亲脂性生物碱,亲水性生物碱不被提出。

③ 杂质少,易于进一步纯化。

④ 毒性大,易燃易爆。

(二)生物碱的分离

1.净化

上述方法得到的总生物碱中常含有大量杂质,在分离之前一般需净化。净化的方法常依据提取方法及含有的杂质而定。

(1)水或酸水提取液的净化

○1离子交换树脂法

提取液

│通过强酸型(氢型)阳离子交换树脂

┌─────┴───────────┐

↓↓

流出液树脂柱

(非碱性物质)

┌──────┴───────────┐

│方法二│方法一

│碱液洗脱│氨液碱化树脂

││晾干后,亲脂性有机溶剂提取↓↓

亲水性总生物碱亲脂性总生物碱

○2有机溶剂萃取法

提取液

│碱化,亲脂性有机溶剂萃取

┌──────┴───────────┐

↓↓

有机溶剂层碱水层

│浓缩

总生物碱

(2)醇类溶剂提取液的净化

醇提取液

↓浓缩

浸膏

│酸水溶解

┌──────┴──────┐

↓↓

不溶物酸水液

(非碱性脂溶性杂质)│

│碱化,亲脂性有机溶剂萃取

┌───┴───┐

↓↓

有机溶剂层水层

│浓缩

总生物碱

2. 总生物碱的初步分离

将生物碱粗分为弱碱性生物碱、中强碱性和强碱性生物碱、水溶性生物碱三部分,再根据结构中是否有酸性基团(主要指酚羟基),分为酚性和非酚性两类。

3.生物碱单体的分离

(1)利用生物碱碱性的差异进行分离

即在不同PH条件下进行分离—pH梯度法,有两种操作:

○1方法1

总生物碱/酸水溶解

│用碱调节PH由低到高

│每调一次用氯仿萃取一次

┌────┬───┴───┬─────┐

↓↓↓↓

氯仿液氯仿液氯仿液氯仿液

PH值:低─────────────────→ 高得到的生物碱碱度:弱─────────────────→ 强

○2方法2

总生物碱/氯仿溶解

│用不同pH缓冲酸溶液依次萃取

┌────┬───┴───┬─────┐

↓↓↓↓

缓冲液缓冲液缓冲液缓冲液

PH值:高─────────────────→ 低

得到的生物碱碱度:强─────────────────→ 弱

得到的缓冲液加碱碱化,用有机溶剂萃取,回收溶剂,即得到不同碱度的生物碱。采用pH梯度法分离前,通常先用多缓冲纸色谱法对总碱中各生物碱的碱度强弱作初步了解,据此调节pH值。

(2)利用生物碱或生物碱盐溶解度的差异进行分离

生物碱以及生物碱盐在不同溶液的溶解度可能存在明显的差异,可用于分离。

如:氧化苦参碱是苦参碱的氮氧化物,极性稍大,不溶于乙醚。而苦参碱溶于乙醚,于两者的氯仿液中加入乙醚,氧化苦参碱即可析出。

如:麻黄碱草酸盐在水中的溶解度比伪麻黄碱草酸盐的溶解度小,可以自水溶液中先行析出。

(3)利用生物碱特殊功能基不同进行分离

例如有无酚羟基——利用酚羟基可溶于NaOH溶液,用NaOH溶液处理与无酚羟基者分离。

有无内酯或内酰胺结构——利用内酯、内酰胺在苛性碱溶液中加热可开环

生成溶于水的羧酸盐,与无内酯、内酰胺结构

的生物碱分离。

制备功能基衍生物——利用仲胺可与亚硝酸生成亚硝基衍生物,或与氯乙

酰或氯甲酸乙酯生成相应的酯等,与叔胺分离。

(4)利用色谱法进行分离

利用色谱法可以得到生物碱单体纯品。

吸附色谱法氧化铝

多用反相色谱法吸附剂硅胶

分配色谱法纤维素

吸附色谱法可用苯、氯仿、乙醚等有机溶剂。

洗脱剂

分配色谱法可用缓冲液饱和的有机液。

(5)水溶性生物碱的提取分离

水溶性生物碱如用亲脂性有机溶剂提取法提不出,仍留在原料中;如用水或酸水提取法以及醇类提取法可被提出,但进一步处理后则留在碱水中,将其从碱水中分出,可用以下方法处理。

○1沉淀法

将碱水液用酸调pH弱酸性,加生物碱的沉淀试剂,使水溶性生物碱与试剂生成不溶于水的复合物或盐而析出,滤取沉淀,净化、分解即得水溶性生物碱。实验室常用的雷氏铵盐沉淀法,具体操作是将碱水液加盐酸调至pH 2 左右,加入新鲜配制的雷氏铵盐饱和水溶液,滤集生成的生物碱雷氏盐沉淀,用少量水洗涤1~2次,抽干。将沉淀溶于丙酮(或乙醇),滤除不溶物,再将此丙酮液通过氧化铝柱净化,并用丙酮洗脱,收集丙酮洗脱液,向其中加入硫酸银饱和水溶液。也可不经过氧化铝柱净化直接向生物碱雷氏盐丙酮溶液中加入硫酸饱和水溶液,使生物碱雷氏盐分解,生成生物碱硫酸盐和雷氏银盐沉淀,过滤后再向滤液中加入计算量氯化钡溶液,生成生物碱盐酸盐和硫酸钡沉淀,过滤,滤液蒸干即得水溶性生物碱盐酸盐,整个反应过程以反应式表示如下。

B++ NH4[Cr(SCN)4(NH3)2] B[Cr(SCN)4(NH3)2]↓ + NH4+

2B[Cr(SCN)4(NH3)2] + Ag2SO42Ag[Cr(SCN)4(NH3)2]↓+B2SO4

B2SO4+ BaCl22BCl + BaSO4↓

B+=季铵生物碱阳离子

也可将生物碱雷氏盐丙酮液通过氯离子型阴离子交换树脂柱,直接得到生物碱的盐酸

盐。

R+Cl-+ B+[Cr(SCN)4(NH3)2]-R+[Cr(SCN)4(NH3)2]++ B+Cl-

RCl=氯离子型阴离子交换树脂

如用磷钨酸、硅钨酸作沉淀剂时,所得的生物碱复合物沉淀用氢氧化钡或氢氧化钙分解。如用重金属盐作沉淀剂,则所得的生物碱沉淀物可通硫化氢气体分解。

○2溶剂法

水溶性生物碱可溶于与水不相混溶的极性有机溶剂,可用这些溶剂从水中将水溶性生物碱萃取出来。

○3离子交换树脂法

用阳离子交换树脂,用碱水洗脱得游离碱、用酸水洗脱得生物碱盐。

3.提取分离方法对生物碱结构的影响

在提取分离过程中,某些生物碱遇溶剂、酸碱、光线、空气及色谱条件等因素的影响,会发生结构变化,因此,提取分离时要注意,以免分出的单体不是药材中原来存在的。

4.溶剂的影响

如异喹啉类生物碱中的苯骈菲啶类生物碱,在碱性醇溶液中易发生氮杂缩醛化,即C8位引入烷氧基,存在互变异构。

5.酸碱的影响

苯骈菲啶类生物碱在碱性醇中结构的变化即为碱对结构的影响之一,其它尚有如下:奎宁类生物碱与酸作用,易使奎宁环开环,生成奎宁毒。

多数具有光学活性的生物碱,一般在较高的pH的碱性溶液中易于消旋化,如l-莨菪碱在碱性溶液中,在水溶液或氯仿溶液中加热,发生稀醇互变反应,转为其消旋化物——阿托品。

5.色谱分离的影响

某些生物碱在用氧化铝色谱法分离时结构可发生变化。

6.其它影响

氧化、光照等都有可能使生物碱结构变化。

课 次:32

课 题:生物碱的结构测定

教学内容:

1.生物碱的结构测定。

课堂目标:

1.生物碱的结构测定。

教学内容分析及教法设计:

生物碱是中化成分中的重点内容之一,也是中药化学课的重要组成部分。学生在初步学习了总论部分的内容后,第一个接触到的具体化合物就生物碱。因此,对相关分类,结构,性质和检识方法必须总结规律,巧妙地进行学习,系统掌握生物碱相关知识。这样,才能为以后的学习打好基础、开好头。

教学中,要注重归纳、推理、分析,对结构、性质的特点和变化进行具体分析,从而教会学生一定的自学能力。

教学过程:

1.组织教学:检查学生出勤,填写教学日志,随机应变,组织好课堂纪律。

2.课程引入:

3.展示目标:

4.进行新课:

一、生物碱的结构测定

(一)生物碱结构测定中常用的化学方法

1. N-C 键裂解反应

(1)霍夫曼(Hoffmann )降解

通过此降解反应,可以了解氮原子在分子中的结合状态,是早年测定生物碱结构的一种非常重要的手段。

机理:羟基离子(常来源于Ag 2O )向氮原子的β-质子进攻,脱水而形成烯键,同时伴随N-C 键的断裂。因此霍夫曼降解的必要条件是氮的β位应有质子。对于伯胺、仲胺或叔胺则应先用碘甲烷和氧化银进行彻底甲基化,生成季铵碱后再进行霍夫曼降解。 C C N +(CH 3)3

H 2O +C C N +(CH 3)3

HO

步骤:季铵碱在碱性溶液中加热,产生裂解,脱水产生烯键和三甲胺。

判断:

○1氮原子在侧链上的生物碱——需通过一次霍夫曼降解(断裂一个N-C 键)即可得到三甲胺。

2氮原子在环中的生物碱——需通过2~3次霍夫曼降解才能得到三甲胺。 烷基取代多

β碳上烃基取代 β-质子易消除 影响霍夫曼降解的因素 有芳烃或吸电

子基取代

β-质子与季氮的相对构型—β-质

子与季氮处在反式

有副反应或不能产生霍夫曼降解的结构:四氢喹啉、吡啶、喹啉、异喹啉类。

(2)埃姆特(Emde )降解 改进了霍夫曼降解。

将季铵碱卤化物的溶液或水溶液用钠汞齐处理,使N-C 键裂解,得到脱胺化合物和三甲胺。

N CH 3H 3C OH -+NaHg N CH 3H 3C CH 3I 2+ N(CH 3)3 + H 2O

第十章 生物碱

第十章 生物碱

(4)布朗(Braun )反应 以溴化氰为试剂直接使N-C 键断裂,不要求β-质子的存在,故可用于无β-质子的含氮化合物的降解。

机理:叔胺和氰发生亲和取代,溴离子与烷基再发生亲核取代,使N-C 键断裂,生成二取代氨基氰化物,再进一步水解生成羧酸,脱羧即成仲胺。

(5)N-C 键断裂的一般规律:

当氮原子在环中处于不对称位置时,一般溴和碳链较短的一侧相连。

当N-C 键中碳原子在苯环中,则不发生裂解。

当N-C 键中碳原子在交叉结构中,则不易发生裂解。

用羟基溶剂,N-C 键裂解,同时碳原子上引入羟基或烷基。

2. 氧化反应

用于将化合物氧化裂解成小分子化合物,由此推知环状结构的类型及取代基的种类和位置。

特点:规律性不强,氧化剂不同,反应产物不同。

易作用在双键。

常用氧化剂:温和的氧化剂——过氧化氢、臭氧。

中等强度的氧化剂——碱性高锰酸钾、三氧化铬醋酸溶液。

较强的氧化剂——重铬酸钾硫酸溶液、二氧化锰硫酸溶液。

3. 还原反应

主要作用于结构中的功能基,进行剧烈的还原反应可以发生降解。

1 常用的还原剂:钠—液氮、锂铝氢、钠硼氢、醇钠。 金属和酸水液释放新生态氢。

铂或钯等催化剂的接触氢化。

2 锂铝氢还原作用较强,在醚中进行。 ○

4 钠硼氢或钾硼氢的还原作用较弱,可在甲醇、乙醇等水溶性溶剂中进行。 ○

5 接触氢化常用的催化剂是铂或钯,接触氢化主要使双键加氢还原成单键。如用HCl 做溶剂,则加强反应活性,使其它功能团还原。

5 金属还原试剂常用锂、钠和锌,常用的溶剂有液氮、烷基胺、醇、盐酸及甲酸。 反应机理:从金属中转移电子至化合物,形成金属离子和阴离子基,它们再与溶剂或酸中的电子作用。

应用:如金属钠在液氮中的还原作用,可使烯醚键或芳香醚键断裂,但缩醛或缩酮中的醚键不能发生断裂。在双苄基异喹啉生物碱的结构研究中,用金属钠-液氮还原,可使二个苄基异喹啉之间的芳香醚键(ph-O-ph )发生裂解,产生二个苄基异喹啉,其中一个苄基异喹啉分子,保留有醚键断裂后产生的酚羟基,从而可知醚键连接的位置。而另一个苄基异喹啉上醚键连接位置多在甲氧基的邻位,具体位置一般利用先将样品用重氮盐酸处理后,再用金属钠-液氮还原或直接用金属钠-重氢液氨反应。用前者,使结构中甲氧基邻位未被醚键取代的质子被重氢置换,还原反应结束,甲氧基邻位无重氢的位置即是醚键的位置;用后者,则醚键所在位置引入重氢。

二、波谱分析在生物碱结构测定中的应用

(一)紫外光谱

不能反应某些生物碱的骨架特征——生色团远离基本骨架。

某些不同类型的生物碱可有相同或相似的紫外吸收——有相同或相似的共轭体系。

可反映某些生物碱的基本骨架与类型特征——生色团在分子的整体结构,与溶液的pH 有关——某些生物碱的氮原子参与生色团或直接相连。

(二)红外光谱

用于功能基种类的定性及与已知结构生物碱的对照鉴定。

(三)核磁共振(NMR)

1. 1H-NMR

用于推测生物碱的结构式

1H-NMR的应用

用于生物碱结构式构象和取代基构型的推测

双照射

生物碱测定中应用的一些技术 NOE

重氮交换

溶剂位移

进入位移试剂

2. 碳核磁共振谱(13C-NMR)

① 应用

推定生物碱结构式及立体结构——采用与标准物或近似物的碳谱对比法进行推测取代基——根据各基团的化学位移值。

连接取代基的碳向低场位移

推测取代基的连接位置脂肪族和脂环上的邻位碳向低场位移

邻位碳

芳香环上邻、对位向高场位移

② 生物界碳谱测定中偏共振去偶技术

SP2杂化碳在低场区(1~2ppm)。

SP3杂化碳可用偏共振去偶技术,根据碳氢的偶合情况加以确定。

课次:33

课题:实例

教学内容:

1.麻黄中的生物碱。

2.黄连中的生物碱。

3.莨菪烷类生物碱。

课堂目标:

1.说出麻黄中主要生物碱的结构特点与其基本性状。

2.说出黄连中主要生物碱的结构特点与其基本性状。

3.简述莨菪类生物碱的结构特点与其基本性状。

教学内容分析及教法设计:

教学过程:

组织教学:检查学生出勤,填写教学日志,随机应变,组织好课堂纪律。

课程引入:从毒品的起源说起,简述生物碱的历史与现状。引出课题。

展示目标:见教案首页。

进行新课:

第五节实例

一、麻黄

麻黄为麻黄科植物草麻黄和木贼麻黄的干燥茎与技,是我国特产药材,为常用中药。

(一)性味功能及药理作用

麻黄味辛、苦,性温;具有发汗、平喘、利水等作用。主治风寒感冒、发热无汗、咳喘、水肿等证。现代药理实验表明,麻黄碱有收缩血管、兴奋中枢神经的作用,能兴奋大脑、中脑、延脑和呼吸、循环中枢,有类似肾上腺素样作用,能增加汗腺及唾液腺分泌,缓解平滑肌痉挛。伪麻黄碱有升压、利尿的作用;甲基麻黄碱有舒张支气管平滑肌的作用。

麻黄生物碱及其化学结构

麻黄中含有多种生物碱,以麻黄碱和伪麻黄碱为主,其次是甲基麻黄碱和去甲基麻黄碱。它们的结构如下:

l一麻黄碱

d一伪麻黄碱

麻黄生物碱分子中的氮原子处在侧链上。麻黄碱和伪麻黄碱属于胺衍生物,且互为立体异构体;它们的结构区别在于CI-OH的构型不同。

(二)麻黄生物碱的理化性质

1.性状麻黄碱和伪麻黄碱的分子量较小,为无色结晶,游离麻黄碱含水物熔点为40℃。两者皆具有挥发性。

2.碱性麻黄碱和伪麻黄碱为仲胺生物碱,且氮原子在侧链上,碱性较强。由于伪麻黄碱的共轭酸与C1-OH形成分子内氢键稳定性大于麻黄碱,所以的麻黄碱的碱性(pKa 9.74)稍强于麻黄碱(pKa 9.58)。

3.溶解性由于麻黄碱和伪麻黄碱的分子较小,均属芳烃仲胺生物碱,其溶解性与一般生物碱不完全相同。游离的麻黄生物碱可溶于水,但伪麻黄喊在水中的溶解度较麻黄碱小。这是由于伪麻黄碱形成较稳定的分子内氢键的缘故。麻黄碱和伪麻黄碱也能溶解于氯仿、乙酸、苯及醇类溶剂中。麻黄碱盐与伪麻黄碱盐的溶解性能也不完全相同。其差别见表2-6.

表2-6 l-麻黄碱和d-伪麻黄碱的主要物理性质

名称熔点℃[α](EtOH)

溶解度

水氯仿

l一麻黄碱381 -6.3 1:20 易溶

d一伪麻黄碱119 -51.2 难溶易溶

盐酸 l一麻黄碱221 -34 1:3 不溶

盐酸 d一伪麻黄碱182 -62 可溶可溶

草酸 l一麻黄碱250 难溶

草酸 d一伪麻黄碱218 易溶

(三)麻黄生物碱的鉴别反应

麻黄碱和伪麻黄碱不能与大数生物碱沉淀试剂发生沉淀反应,但下列两种特征反应可用于麻黄碱和伪麻黄碱的鉴别。

1.二硫化碳一硫酸铜反应在麻黄碱或伪麻黄碱的醇溶液中加入二硫化碳、硫酸铜试剂和氢氧化钠各2滴,即产生棕色沉淀。

2.铜络盐反应在麻黄碱和伪麻黄碱的水溶液中加硫酸铜试剂。随即加氢氧化钠试剂呈碱性,溶液呈蓝紫色,再加乙醚振摇分层,乙醚层为紫红色,水层为蓝色。

(四)麻黄碱和伪麻黄碱的提取分离

1.溶剂法利用麻黄碱和伪麻黄碱既能溶于水,又能溶于亲脂性有机溶剂的性质,以及麻黄碱草酸盐比伪麻黄破草酸盐在水中溶解度小的差异,使两者得以分离。即将麻黄碱用水提,其提取液用甲苯萃取,使甲苯萃取液流经草酸溶液,由于麻黄碱草酸盐在水中溶解度较小而结晶析出,过滤后的母液经处理后又得到的麻黄碱草酸盐。这是现行工业生产的方法,提取分离流程见图。麻黄草段中加8倍量水,浸煮2~3次。将浸煮液用NaOH碱化至PH10~12,甲苯萃取。甲苯萃取液流经2%草酸溶液,PH6.5~7。草酸溶液碱压浓缩,冷却过滤后结晶母液加8倍量水及饱和氯化钠人溶液,静置,过滤。饱和溶液PH7~7.5。静置、过滤,得结晶母液。滤过沉淀(盐酸伪麻黄碱)(甲基麻黄碱盐酸盐)加盐酸,调pH6.5~7浓缩,过滤得粗结晶。加水溶解,盐酸调PH5.6—6.0,活性炭脱色,重结晶得到盐酸麻黄碱。

2.水蒸汽蒸馏法麻黄碱和伪麻黄碱在游离状态时具有挥发性,可用水蒸汽蒸馏法从麻黄中提取。在蒸馏液中加入适量草酸溶液,使其转变成麻黄碱草酸盐和伪麻黄碱草酸盐。由于两者的草酸盐在水中的溶解度不同,麻黄碱草酸盐从水溶液中析出,伪麻黄碱草酸盐仍留在水中,两者得以分离。然后再铵溶剂提取操作法将其精制成盐酸麻黄碱和盐酸伪麻黄碱。此法具有设备简单,操作方便安全,不需使用有机溶剂等优点。但本法需先将麻黄草的煮提液浓缩成浸膏,碱化后再用水蒸汽蒸馏法提取。本法的缺点是提取过程加热时间较长,部分麻黄碱被分解产生胺和甲胺,从而影响产品的质量和收率。

3.离子交换树脂法利用生物碱盐能够交换到强酸型阳离子树脂柱上,而麻黄碱的碱性较伪麻黄碱弱,故麻黄碱盐不如伪麻黄碱盐稳定,可先从树脂柱上洗脱下来,从而使两者达到分离。本法较多在实验室应用,比较简单,无需特殊设备,只要控制好洗脱液的用量即可使麻黄碱和伪麻黄碱分离。

目标检测:

教学参考资料:

课外作业:

二、黄连

黄连为毛莨科植物黄连的根茎,为临床常用的重要中药。

(一)性味功能及药理作用

黄连性寒味苦,具有清热燥湿、清心除烦、泻火解毒

..............的功效。药理实验表明,其主要成

分小檗碱有明显的抗菌作用

...........,黄连中主要含有小檗碱、黄连碱、掌叶防己碱、药根碱等原小檗碱型生物碱。还具有明显的抗炎作用。

(二)黄连生物碱及其化学结构

黄连的有效成分主要是生物碱,已经分离出来的生物碱有小檗碱、掌叶防已碱、黄连碱、甲基黄连碱、药根碱、木兰碱等。其中以小檗碱含量最高(可达10%)。这些生物碱都是甲基异喹啉衍生物,属于原小檗碱型,又都是季铵型生物碱,其结构如下:

(三)小檗碱的理化性质

1.性状自水或稀乙醇中析出的小檗碱为黄色针状结晶,含5.5分子结晶水,100℃干燥后仍能保留2.5分子结晶水,加热至110℃变为黄棕色,于160℃分解。盐酸小檗碱为黄色小针状结晶,加热至220℃左右分解,生成红棕色小檗红碱,继续加热至285℃左右完全熔融。

2.碱性小檗碱属于季铵型生物碱,可离子化而呈强碱性,其PKa值为11.50。

3.溶解性游离小檗碱能缓缓溶解于水中,易溶于热水或热乙醇,在冷乙醇中溶解度不大,难溶于苯、氯仿、丙酮等有机溶剂。小檗碱的盐酸盐在水中的溶解度较小,较易溶于沸水,难溶于乙醇。

麦2-7小檗碱盐类在水中的溶解度(温度)

名称溶解度

氢碘酸盐1:12130

氢溴酸盐1:500

枸椽酸盐1:125

磷酸盐1:15

硫酸盐1:30

小檗碱与大分子有机酸结合的盐在水中的溶解度都很小。因此,当黄连与甘草、黄芩、

大黄等中药配伍时,在煮提过程中,由于小檗碱能与甘草酸、黄芩苷、大黄鞣质等酸性物质

......................

形成难溶于水的盐或复合物而析出

...............。这是中药制剂中应注意的问题。

此外,小檗碱一般以季铵型生物碱

............的状态存在,可以离子化呈强碱性,能溶于水,溶液为红棕色。但在其水溶液中加入过量碱,抑制了季铵离子的解离,季铵型小檗碱则部分转变为醛式或醇式,其溶液也转变成棕色或黄色。醇式或醛式小檗碱为亲脂性成分,可溶于乙醇等亲脂性有机溶剂。小檗碱的三种互变体的反应式如下:

讲解:小檗碱的三种互变异构体

(四)小檗碱的鉴别反应

小檗碱除了能与一般生物碱沉淀试剂产生沉淀反应外,还具有两个特征性检识反应。

1.丙酮加成反应在小檗碱盐酸盐水溶液中,加入氢氧化钠使呈强碱性,然后滴加丙酮数滴,即生成黄色结晶性的小檗碱丙酮加成物,有一定熔点,可供鉴别。反应式见教材。

2.漂白粉显色反应在小檗碱的酸性水溶液中加入适量的漂白粉(或通入氯气),小檗碱水溶液即由黄色转变为樱红色。反应式见教材。

(五)小檗碱的提取分离

利用黄连中小檗碱等生物碱盐的溶解度差异,以及药根碱和掌叶防己碱还原产物的极性差异进行分离。

小檗碱和甲基黄连碱的提取分离流程见教材。

黄连中虽然小檗碱含量较高,但黄连生长周期长,资源有限

............,难以满足需求。曾以黄柏为原料提取小檗碱,后来发现三颗针中含有以小檗碱为主的多种生物碱,且三颗针资源丰富,

故制药工业提取小檗碱主要以三颗针作为原料

...................提取小檗碱。

三、洋金花

洋金花为茄科植物毛曼陀罗( Datura innoxia Mill)和白曼陀罗( D.metel L.)的花。我国自古以来以洋金花为主药制作。

(一)性味功能及药理作用

洋金花味辛,性温,有毒;具有解痉止痛,止咳平喘的功效。其有效成分为生物碱。现代药理研究表明,莨菪碱及其外消旋体阿托品有解痉镇痛、解有机磷中毒和散瞳作用。黄连根粉-乙醇温浸-乙醇浓缩液放置,过滤黄色沉淀,重结晶数次,OH-碱化,盐酸小檗碱性水液。过滤滤液-加硫酸酸化-酸性母液,乙醇处理-甲基黄连碱硫酸盐结晶。酸性乙醇液-加适量10%KI-沉淀A(掌叶防已喊和药根碱的氢碘酸盐)

教材中有小檗碱和甲基黄连碱的提取分离流程

东莨菪碱除具有莨菪碱的生理活性外,还有镇静、麻醉的作用。

碍(二)洋金花中生物碱及其化学结构

洋金花中所含生物碱为莨菪烷衍生物,由莨菪醇类和芳香族有机酸结合生成的一元酯类化合物。其生物碱以莨菪碱、东莨菪碱、N-去甲基莨菪碱为主。它们的结构如下:莨菪碱(阿托品)莨菪酰基

东莨菪碱莨菪酰基

N-去甲莨菪碱莨菪酰基

山莨菪碱莨菪酰基

樟柳碱羟基莨菪酰基

莨菪酸羟基莨菪酸

阿托品是莨菪碱的外消旋体,这是由于莨菪酸部分的手性碳原子上的氢位于羰基的α-位,容易产生互变异构。莨菪酸的互变异构

(三)洋金花中莨菪烷类生物碱的理化性质

1.性状莨菪碱为四方细针状结晶(乙醇),mp108.5℃,其外消旋体阿托品是针状结晶,mp98℃。东莨菪碱为粘稠状液体,但形成一水化物为结晶体,mp 59℃。山莨菪碱为无色针状结晶,自苯中结晶含一分子苯;mp 62~ 64 ℃。樟柳碱的物理性状与莨菪碱相似,但其氢溴酸盐为白色针状结晶,mp 162~165℃。这些生物碱除阿托品无旋光活性外,其他他三个生物碱的旋光性主要来自莨菪酸部分。

2.碱性这几种生物碱由于氮原子周围化学环境、立体效应等因素不同,使得它们的碱性强弱有较大差异。东莨菪碱和樟柳碱由于立体效应的影响,碱性较弱(PKa7.50;莨菪碱无立体效应障碍,碱性较强(pKa9.65);山莨菪碱分子中 6位羟基的立体效应影响较东莨菪碱小,故其碱性介于莨菪碱和东莨菪碱之间。

3.溶解性莨菪碱(或阿托品)亲脂性较强,易溶于乙醇、氯仿,可溶于四氯化碳、苯,难溶于水。东莨菪碱有较强的亲水性,可溶于水,易溶于乙醇、丙酮、乙醚、氯访等溶剂,难溶于苯、四氯化碳等强亲脂性溶剂。樟柳碱的溶解性与东莨菪碱相似,也具较强的亲水性。山莨菪碱由于多一个羟基,亲脂性较莨菪碱弱,能溶于水和乙醇。

(四)洋金花中莨菪烷类生物碱的鉴别反应

这类生物碱具有一般生物碱的通性,能与多种生物碱沉淀试剂产生沉淀反应。除此之外,还可以用以下方法进行检识。

1.氯化汞沉淀反应莨菪碱(或阿托品)在氯化汞的乙醇溶液中发生反应,生成黄色

沉淀,加热后沉淀变为红色。在同样条件下,东莨菪碱则与氯化汞反应生成白色沉淀。这是因为莨菪碱的碱性较强,加热时能使氯化汞转变成氧化汞(砖红色),而东莨菪碱碱性性较弱,与氯化汞反应只能生成白色的分子复盐沉淀。

2.Vitali 反应莨菪碱(或阿托品)、东莨菪碱等莨菪烷类生物碱分子结构中具有莨菪酸部分者,当用发烟硝酸处理时,产生硝基化反应,生成三硝基衍生物,此物再与苛性碱醇溶液反应,分子内双键重排,生成醌样结构的衍生物而呈深紫色,渐转暗红色,最后颜色消失。

3.过碘酸氧化乙酰丙酮缩合反应樟柳碱分子的羟基莨菪酸具有邻二羟基结构,可被过碘酸氧化生成甲醛,然后与乙酰丙酮在乙酸胺溶液中加热,缩合成二乙酰基二甲基二氢吡啶(DDL)而显色。

(五)莨菪烷类生物碱的提取分离

用稀酸水自洋金花的提取液通过阳离子交换树脂柱,然后用不同pH的碱水碱化树脂,因东莨菪碱盐在较弱碱性条件下游离,莨菪碱盐在较强碱性条件下游离。莨菪碱和东莨菪碱的碱性强弱差异造成与离子树脂交换能力不同,因此配合溶剂提取法,可使两者得到分离。其提取分离流程见图2-10。

洋金花粉 O.1%盐酸渗漉酸性渗漉液通过强酸型阳离子交换树脂柱(交链度8%)流出液树脂床蒸馏水洗至无色离子交换树脂晾干,10% NaHco3适量与树脂搅拌均匀,置索氏提取器中,乙醇回流提取乙酸液树脂干燥,回收乙酸-OH碱化,乙醇提取。油状物乙醇液 l加三倍量丙,用40%HBr处理,放置析晶,过滤浓缩得氢溴酸东莨菪碱莨菪碱(粗品)。

目标检测:根据加点的重点、难点部分,灵活命题。

教学参考资料:

课外作业:详见中药化学习题集

第十章 生物碱

课次:34

课题:实例

教学目的:

1.详述苦参中主要生物碱的结构、性质、检识方法、提取方法。

2.简述马钱子中的主要生物碱的结构、性质、检识方法、提取方法。

3.详述乌头生物碱类的结构、性质、检识方法、提取方法。

教学内容:

1.苦参、马钱子、乌头中的生物碱。

教学内容分析及教法设计:略

教学过程:

1.组织教学:检查学生出勤,填写教学日志,随机应变,组织好课堂纪律。

2.课程引入:从中药的十八反,十九畏出发,结合过去发生的反药中毒事例,引出毒性中药的药、毒两性及其辩证关系。引出研究乌头、马钱子的重要性。

3.展示目标:略

4.进行新课:

四、苦参

苦参为豆科植物苦参(Sophora flavescens Ait)的干燥根,为常用中药。

(一)性味功能及药理作用

苦参性寒,味苦。具有清热燥湿、杀虫、利尿等功效。现代临床及药理学研究表明,苦参总生物碱具有消肿利尿、抗肿瘤、抗病原体、抗心律不齐等作用。

(二)苦参生物碱及其化学结构

苦参所含生物碱主要是苦参碱和氧化苦参碱。此外还含有羟基苦参碱、N一甲基金雀花碱、安那吉碱、巴普叶碱和去氢苦参碱(苦参烯碱)等。这些生物碱都属于喹喏里西啶类衍生物,除N一甲基金雀花碱外,均由两个喹喏里西啶环桥合而成。其分子中均有两个氮原子,一个是叔胺氮,一个是酰胺氮。苦参碱、氧化苦参碱和羟基苦参碱的N-16和N-15内酰胺结构可被皂化生成羧酸衍生物,酸化后又能合环成原来的结构。其化学结构如下略。

(三)苦参生物碱的理化性质

1.性状苦参碱有α-、β-、5-、y-四种异构体。其中α一、β一、6一苦参碱为结晶体,7一苦参碱为液体状。常见的是。苦参碱,为针状或棱柱状结晶,熔点76℃,十 39. 1”。氧化苦参碱为无色骰子状结晶(丙酮),熔点 207~208℃(分解)。+ 47.7(乙醇),含一分子结晶水的氧化苦参碱的熔点为 77~78℃。

2.碱性苦参中所含生物碱均有两个氮原子。一个为叔胺氮(N—1),呈碱性;另一个为酰胺氮(N一16),几乎不显碱性,所以它们只相当于一元碱。但这类生物碱都是喹喏里西啶的衍生物,由两个哌啶环骈合而成,呈叔胺状态的氮原子处于桥合环之间,立体效应影响较小,所以苦参碱和氧化苦参碱的碱性比较强。

3.溶解性苦参碱的溶解性能比较特殊,不同于一般的叔胺碱,它既可溶于水,又能溶于氯仿、乙醚、苯、二硫化碳等亲脂性溶剂。氧化苦参碱是苦参碱的氮氧化物,具极性配位键,其亲水性比苦参碱更强,易溶于水,难溶于乙醚,但可溶于氯仿。可利用两者溶解性的差异将其分离。苦参生物碱的极性大小顺序是:氧化苦参碱>羟基苦参碱>苦参碱。

(四)苦参生物碱的提取分离

利用生物碱盐能与强酸型阳离子交换树脂进行交换的特点提取总生物碱,然后利用总碱中各成分极性的差异采用溶剂法和色谱法进行分离。

1.总生物碱的提取苦参总生物碱的提取流程见书。苦参粗粉用 0.1%盐酸渗漉,渗

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