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三阴性乳腺癌分子靶向治疗的研究进展

三阴性乳腺癌分子靶向治疗的研究进展
三阴性乳腺癌分子靶向治疗的研究进展

三阴性乳腺癌分子靶向治疗的研究进展

杨帆等

摘要:近年来,随着对化疗、放疗内分泌治疗和靶向治疗的深人研究,乳腺癌的预后有效改善。三阴性乳腺癌作为乳腺癌一种特殊类型,其分子生物学特性以及病例均比较独特,目前在三阴性乳腺癌的治疗中分子靶向治疗被广泛应用,作者就三阴性乳腺癌分子靶向治疗的研究进展做此综述。

关键词:分子靶向;治疗;三阴性乳腺癌

三阴性乳腺癌是指人表皮生长因子受体(HER-2)、雌激素受体(ER),以及孕激素受体(PR)表达均为阴性的一种乳腺癌。分子靶向治疗是指基于细胞分子水平,针对致癌靶点所应用治疗药物,靶向药物进入机体以后会特异性选择靶点,并与靶点结合来通过肿瘤细胞或者有关细胞信号传导的阻断对细胞基因表达变化进行控制,以此特异性杀死或者抑制肿瘤细胞。经据相关资料统计[1],目前国内外乳腺癌发病率呈现逐年上升的趋势,在全部乳腺癌中三阴性乳腺所占比例大约12%~15%左右,绝经前妇女多发,预后差,对于化疗、放疗、以及内分泌治疗效果欠佳[2-3]。

1 三阴性乳腺癌分析

与其他乳腺癌类型相比较,三阴性乳腺癌具有复发早、转移早、恶性程度较高,患者的5年生存期及无进展生存期较低,根据大量临床数据提示,术后1~3年为三阴性乳腺癌复发转移的高峰期,其中软组织和内脏转移最为常见比如肺、肝、脑膜、脊髓以及脑转移,骨转移相对比较少,三阴性乳腺癌患者术后,5年生存期明显要比非三阴性乳腺癌患者低[4-5]。

2 三阴性乳腺癌分子靶向治疗研究

分子靶向治疗作为近年研究三阴性乳腺癌的一个热点,其研究目的为了研发得到使患者无进展生存期及5年生存率得到提高的新药物[6],当前三阴性乳腺癌特征性分子靶点主要包含有聚腺苷二磷酸聚合酶、部分小分子热休克蛋白、蛋白激酶、组蛋,PR、白去乙醜化酶抑制剂等。

2.1贝伐株单抗和聚腺苷二磷酸聚合酶在乳腺癌转移过程血管内皮生长起着重要的作用,其中血管内生长因子作为促进血管生长的一个重要因子。目前在乳腺癌的临床治疗中,抑制血管生长靶向治疗为新策略,贝伐株单抗作为一种VEGF单克隆抗体,经抗VEGF作用抑制乳腺癌血管生长。在临床试验中三阴性乳腺癌治疗单独应用紫杉醇和联合应用紫杉醇、贝伐单抗治疗的结果来看,联合紫杉醇与贝伐单抗联合使用能明显提高无进展生存期及5年生存率,根据试验结果表明,贝伐单抗靶向治疗三阴性乳腺癌患者具有一定的效果。最终结果尽管存在争议,但美国药物药品以及食品管理局于2008年批准联合贝伐单抗和紫杉醇是治疗人类表皮生长因子受体为阴性的转移性乳腺癌患者一线方案[7]。乳腺癌易感基因1、乳腺癌易感基因2以及BSI-201、若出现基因突变,会直接对基因组的稳定性产生的影响,可以提升细胞对于内环境改变的敏感性,DNA的修复功能同时还会受到损害,从而引起基因的多种突变,比如累积于细胞内的原癌基因发生突变,从而引起恶性转化。其中聚腺苷二磷酸聚合酶1作为聚腺苷二磷酸聚合酶主要异构体,细胞DNA损伤可经过抑制剂来进行修复,从而加速肿瘤细胞的凋亡,以此提高三阴性乳腺癌放疗、烷化剂以及铂类药物化疗的疗效。三阴性乳腺癌和乳腺癌易感基因1突变乳腺癌之间所存相关性比较大。乳腺癌易感基因1发生突变以后失去了DNA修复和基因重组作用,正是因为这种不足造成细胞内聚腺苷二磷酸聚合酶1活性增加,以此产生下面假说,即乳腺癌易感基因1突变的三阴性乳腺癌患者如果在应用聚腺苷二磷酸聚合酶特异性抑制剂对DNA修复进行抑有可能经双重作用使肿瘤细胞被杀死。聚腺苷二磷酸聚合酶抑制剂除了能够和乳腺癌易感基因1突变或者乳腺癌易感

基因2突变之间产生一定的协同作用外,同时在某种意义上还可能和很多没有发现的基因突变间产生协同杀伤作用。

2.2组蛋白脱乙酰基酵抑制剂多种受体蛋白可以通过结合和Src酶来发挥出调节细胞增殖、侵袭、分化、血管生成、运动以及粘附等作用,多种肿瘤中的受体和其配体均体现出过度表达。根据近些年来的研究结果提示发现,DNA甲基转移酶与组蛋白脱乙酰基酶各甲基化以及去乙酰化介导是一种关键调节剂,主要针对的是雌激素机体基因沉默[8]。经临床前期试验表明,等雌激素受体为阴性乳腺癌细胞株,借助于DNA甲基转移酶以及组蛋白脱乙酰基酶抑制剂能够使雌激素受体mRNA水平明显增加,对受体蛋白表达进行重新诱导,以此达到抑制细胞生长的目的,临床试验研究发现,联合组蛋白脱乙酰基酶抑制剂和他莫昔芬治疗对于内分泌治疗存在耐药的雌激素受体阳性乳腺癌患者效果较好,最近关于该抑制剂对于治疗雌激素受体为阴性的乳腺癌患者已进入临床试验。

2.3 MEK抑制剂曾有学者经cDNA微阵列技术对乳腺癌基因表达进行了研究分析,通过分析发现,三阴性乳腺癌患者高表达一种小分子热休克蛋白,于体外实验中观察到该蛋白对于乳腺腺体细胞增生具有诱导作用,使乳腺上皮细胞发生转化,增加细胞移动和侵袭性。同时该蛋白过表达在一定程度上能够激活MEK/ERK信号传导,以此使细胞增殖得以增加,反之对该蛋白表达进行抑制,使其细胞增殖、移动以及侵袭得以减小,从该结果来看,MEK 抑制剂很有可能成为治疗三阴性乳腺癌的一个新靶点,当前关于该抑制剂的研究已经进人临床试验中[9-10]。

3 结论

综上所述,三阴性乳腺癌作为乳腺癌特殊类型的一种,常合并乳腺癌易感基因的突变。从近年来的研究成果和有关文献报道分析发现,在三阴性乳腺癌分子靶点治疗中,聚腺苷二磷酸聚合酶、组蛋白去乙酰化酶、MEK、表皮生长因子等已经成为新靶点,加强这些新靶点研究,可为今后该病临床治疗药物各特异性抑制剂的研制提供参考依据。

参考文献:

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HER2-阳性乳腺癌靶向治疗研究进展

HER2 阳性乳腺癌靶向治疗研究进展 乳腺癌是女性最常见的肿瘤相关性死亡原因之一,全世界每年约有135 万妇女发生乳腺癌,约33万妇女死于乳腺癌[1],近年来我国城市乳腺癌的发病率与死亡率上升明显。约20%-25%的乳腺癌患者人表皮生长因子受体2(Human epidermal growth factor receptor 2,HER2)阳性。HER2+乳腺癌患者预后差,术后复发风险高、生存期短[2-3]。HER2 是表皮生长因子受体家族(EGFR/HER1,HER2,HER3,HER4)中4成员之一,具有酪氨酸激酶活性,通过激活下游PI3K/Akt和Ras/Raf/Mek/MAPK信号通路,参与细胞的生长、活化和增殖过程。针对乳腺癌以HER2为靶点的分子靶向治疗是近年来出现的有效的治疗途径,本文予以综述如下。 1 单克隆抗体 1.1 曲妥珠单抗 曲妥珠单克隆抗体(Trastuzumab)是人源化的重组抗HER-2单克隆抗体,95% 来自人和5% 来自鼠的IgG抗体。曲妥珠单克隆抗体能够选择性作用于HER-2的细胞外受体,通过降低细胞膜HER-2蛋白浓度、阻断HER-2介导

的信号转导通路、加速HER-2受体蛋白降解、参与抗血管生成作用而导致细胞生长受抑制和诱导细胞凋亡,以及通过ADCC诱导机体杀死肿瘤细胞。曲妥珠单克隆抗体是作为针对HER-2靶点设计的首个分子靶向药物,明显提高了HER-2阳性乳腺癌的治疗效果,乳腺癌分子靶向治疗的新时代由此展开。目前曲妥珠单抗已被美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration,FDA)批准用于HER-2阳性乳腺癌的辅助治疗以及晚期解救治疗[4]。 对于HER2阳性的晚期乳腺癌患者,曲妥珠单抗从单药治疗到联合化疗均显示良好疗效。单一药物曲妥珠单抗对HER-2过度表达的晚期转移性乳腺癌安全有效,其作为一线药物的有效率为26%,HER-2(3+)患者有效率为35%[4];作为二、三线药物总有效率为15%,其中HER-2(3+)患者有效率为18%,且曲妥珠单抗能显著改善生活质量[5]。曲妥珠单抗联合应用化疗药物治疗HER-2过度表达的乳腺癌也可明显提高疗效,体外实验显示曲妥珠单抗与多种化疗药有相加或协同作用。曲妥珠单抗与长春瑞滨、吉西他滨、卡培他滨、脂质体阿霉素联用的有效率为24%~86%[6]。紫杉类中加入曲妥珠单抗能够显著提高晚期乳腺癌患者的有效率和生存期[7],相关实验证实联合治疗与单药化疗相比,有效率明显提高,更为重要的是患者的总生存期得以延长。临床常将曲妥珠单抗与一种化疗药

乳腺癌分子靶向治疗的现状与展望_徐璐

基金项目:国家自然科学基金(No.81172535) 作者单位:1中国医科大学附属第一医院肿瘤内科,辽宁沈阳110001;2辽宁省人民医院肿瘤内科,辽宁沈阳110016;3河南省肿瘤医院肿瘤内科,河南郑州450003;4辽宁省肿瘤医院肿瘤内科,辽宁沈阳110042 通信作者:滕月娥,E-mail:tengyuee0517@https://www.doczj.com/doc/018998962.html, 文献综述 文章编号:1005-2208(2015)07-0790-04DOI:10.7504/CJPS.ISSN1005-2208.2015.07.27 乳腺癌分子靶向治疗的现状与展望 徐 璐1,曾雪1,张志强2,李鹏3,金美子4,滕月娥1 中图分类号:R6文献标志码:A 【关键词】乳腺癌;靶向治疗;曲妥珠单抗;血管新生;mTOR 通路 Keywords breast cancer;targeted therapy;trastuzumab;angiogenesis;mTOR pathway 乳腺癌是全世界女性最常见的恶性肿瘤,其病死率已位居女性恶性肿瘤首位。尽管乳腺癌治疗方法众多,靶向治疗仍然是主要治疗手段之一。通常按照作用机制不同,靶向药物可被分成两大类,一类是靶向肿瘤细胞的药物,如:抗人表皮生长因子受体2(HER2)靶向药物、PI3K/AKT/mTOR 抑制剂、CDK4/6抑制剂和多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP )抑制剂等;另一类是靶向肿瘤微环境的药物,如抗血管新生的靶向药物等。大量临床数据已经证实,靶点不同,靶向药物的临床疗效、临床应用中面临的问题以及可能的解决策略也各不相同。而靶向药物的临床疗效主要与其在细胞内的作用机制密切相关。因此,本文将乳腺癌靶向药物的作用机制以及临床应用策略等方面的最新进展进行综述。1抗HER2靶向治疗 自1984年美国学者首次发现乳腺癌的HER2基因,HER2通路在乳腺癌发生、发展中的重要性逐渐被人们认识,阻断HER2信号通路成为靶向治疗研究的主要策略。按照分子机制,靶向HER2的药物主要分3大类:第1类是单克隆抗体,包括曲妥珠单抗和帕妥珠单抗,它们分别与HER2受体胞外Ⅳ或Ⅱ区域特异性结合,抑制HER2受体活化;第2类是小分子酪氨酸激酶抑制剂,代表药物为拉帕替尼,其可逆地与表皮生长因子受体(EGFR )和HER2受体酪氨酸激酶区的三磷酸腺苷(ATP )位点结合,抑制其酪氨酸激酶活性;第3类药物为单克隆抗体和化疗药的偶联体,代表药物为抗体偶联药物曲妥珠单抗-emtansine(TDM1),是 曲妥珠单抗与抗微管蛋白化疗药物通过二硫键有机结合,既具有靶向作用,又具有化疗效果,可以选择性将化疗药物带入癌细胞中,增强癌细胞凋亡的诱导作用。 在抗HER2的靶向药物中,曲妥珠单抗是最早被批准上市的靶向治疗药物。既往在晚期乳腺癌,H0648G 和M77001两项关键性研究证明:曲妥珠单抗联合紫杉类药物一线治疗给病人带来生存获益[1-2]。其后,在早期乳腺癌,几项大型临床研究已经证明:曲妥珠单抗联合化疗能降低HER2阳性早期乳腺癌病人的疾病复发和死亡风险,显著改善病人预后。因此,指南推荐曲妥珠单抗联合化疗是HER2阳性乳腺癌病人晚期一线以及辅助治疗的标准方案。 自从1998年曲妥珠单抗被批准在临床应用,HER2阳性乳腺癌的预后显著改善。但是,越来越多的临床实践证实曲妥珠单抗疗效仍然有限,于是具有不同作用机制的靶向HER2的药物被研发,并应用于临床。新的治疗策略也被广泛探讨,例如不同作用机制的靶向药物联合应用的疗效研究。CLEOPATRA 临床研究比较了帕妥珠单抗+曲妥珠单抗联合多西他赛一线治疗HER2阳性晚期乳腺癌的疗效,结果显示:相对于曲妥珠单抗联合多西他赛组,双靶向治疗组无进展生存期(PFS )延长了6.3个月(18.7个月vs.12.4个月,HR:0.68,P <0.001),中位总生存期(OS )延长了 15.7个月(56.5个月vs.40.8个月,P =0.0002)[3] ,因此,曲妥 珠单抗+帕妥珠单抗联合多西他赛治疗已经取代曲妥珠单抗联合化疗,成为HER2阳性晚期乳腺癌一线优选治疗方案。在新辅助治疗中应用双靶向联合化疗也能显著提高病理完全缓解(pCR )率。NeoSphere 研究显示:帕妥珠单抗+曲妥珠单抗联合多西紫杉醇(THP )较单靶向曲妥珠单抗联合多西紫杉醇(TH )显著提高pCR 率(45.8%vs. 29.0%)[4]。NeoALTTO 研究也证实:拉帕替尼+曲妥珠单抗 联合紫杉醇(LHP )较曲妥珠单抗单靶向联合紫杉醇(HP ) 进一步提高PCR 率(51.3%vs.29.5%)[5]。但是,在辅助治

三阴性乳腺癌的早期诊断治疗

三阴性乳腺癌的早期诊断治疗 病理特征 三阴性乳腺癌是指癌组织免疫组织化学检查结果为雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和原癌基因Her-2均为阴性的乳腺癌。这类乳腺癌占所有乳腺癌病理类型的10.0%~20.8%,具有特殊的生物学行为和临床病理特征,预后较其他类型差。 临床表现 三阴性乳腺癌临床表现为一种侵袭性病程,其远处转移风险较高,内脏转移机会较骨转移高,脑转移几率也较高。三阴性乳腺癌的远处转移风险在3年时达到高峰,之后可能会有所下降。三阴性乳腺癌的中位肿瘤大小为2cm,50%有淋巴结转移。此类乳腺癌的组织学分级多为3级,细胞增殖比例较高。 症状

部分症状 三阴性乳腺癌的表现通常与其他类型的乳腺癌相同,包括: ①乳腺中出现肿块或者包块 ②乳腺疼痛或者发红 ③乳头变的内陷或者出现溢液 诊断 (1)病史 肿块常是乳腺癌患者首发症状,须问明出现的时间、部位、大小、生长快慢,是否疼痛,乳头糜烂、溢液的时间、性质,腋窝有无肿块。 (2)检查项目 ①乳腺钼靶摄片

对普查乳腺疾病特别是乳腺癌早期有着重要的意义。 ②活组织病理检查 1)肿块切除将乳房中肿块或可疑组织的整个切除,进行病理检查。 2)切取活检从肿块或可疑组织中切取部分组织进行检查。3)细针穿刺用一根很细的针从肿块、可疑组织或积液中抽取一些组织、细胞检查。其他,如乳头溢液者可做乳头溢液涂片细胞学检查,乳头糜烂部刮片或印片细胞学检查。 ③受体及基因测定 雌激素、孕激素和原癌基因Her-2均为阴性。 ④超声显像 ⑤乳腺导管内视镜检查 治疗 有些药物是针对影像刺激癌症的激素或者蛋白,其他类型的乳腺癌会对这些药物有反应,这种疗法称为靶向治疗。而对三阴性乳腺癌不存在靶向治疗,目前还没有特有的针对三阴性乳腺癌的治疗指南,因此其治疗一般按乳腺癌常规标准治疗进行。 (1)化疗 即使用可以杀死癌细胞的药物治疗癌症,这可能是医生会尝试的第一种疗法。这种疗法将通过静脉注射或者药片的方式提供给患

乳腺癌分子靶向治疗的进展与展望

作者简介:常卫华(1984-),男,硕士,主要从事肿瘤综合治疗的研究。 E 2mail:lansingasking@yahoo https://www.doczj.com/doc/018998962.html, 通讯作者:王留兴(1952-),男,教授,硕士生导师,主要从事肿瘤基础 与临床研究。E 2mail:wlx2246@yahoo https://www.doczj.com/doc/018998962.html, 乳腺癌分子靶向治疗的进展与展望 常卫华 综述,王留兴,樊锐太 审校 (郑州大学第一附属医院肿瘤科,河南郑州450052) 关键词:乳腺癌;分子靶向;进展 中图分类号:R737.9 文献标识码:A 文章编号:1673-5412(2009)03-0270-02 乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一,全世界每 年约有120万妇女罹患乳腺癌,占所有女性肿瘤的18%。乳腺癌5年生存率约50%~60%,近50%患者治疗后复发转移。晚期乳腺癌患者平均生存时间仅18~30个月。分子靶向治疗已经成为继手术、放疗和化疗三大传统模式之后一种全新的生物治疗模式,也是当前乳腺癌治疗领域研究的热点。本文就乳腺癌分子靶向治疗的新进展作一综述。1 表皮生长因子受体:酪氨酸激酶抑制剂 表皮生长因子受体(ep ithelia gr owth fact or recep 2 t or,EGFR )表达于除造血细胞外的各种组织,属于Ⅰ 型酪氨酸激酶(tyr osine kinase,TK )受体[1] ,家族有4个成员,分别为HER 21(也称EGFR )、HER 22(也称Erb B2)、Erb B3和ErbB4,在乳腺癌中均有表达。EG 2FR 由胞外区、跨膜区和胞内区三个部分组成。配体与 受体胞外区结合,引发两个相同或不同EGFR 形成同型或异型二聚体,刺激受体胞内区酪氨酸激酶活性,触发酪氨酸残端的自动磷酸化,通过丝裂原活化蛋白激酶(m it ogen activated p r otein kinase,MAPK )和磷脂酰肌醇3激酶(phatidylinosit ol32kinase,P I 3K )等信号传导途径,最终导致细胞的分裂、迁移、定植、分化等。 拉帕替尼(lapatinib )是一种口服的小分子表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂,可同时作用于HER 21与 HER 22[2]。拉帕替尼双通道抑制酪氨酸激酶[3] 可减少EGFR 异型二聚体,而单一受体的抑制可能提高其他 受体活性的发生率。 在疾病的发生、发展过程中,细胞表面会出现胞外 配体结合域缺失的Erb B2,称为P95ErbB2 ,其酪氨酸激酶活性比野生型更强,可能是曲妥珠单抗耐药的原因之一,并可作为乳腺癌无病生存时间、复发率、死亡率及淋巴结转移等病情判断的独立不良因素,而拉帕替 尼可结合胞内区,抑制BT474乳腺肿瘤细胞的P95 ErbB2 磷酸化[4] 。乳腺癌患者脑转移的几率为10%~16%,但近年来研究提示,HER 22过度表达时脑转移的几率明显升高(34%),其中约50%的患者死于严重的中枢神经系统病变。新近一项随机多中心Ⅱ期临床试验就拉帕替尼治疗乳腺癌脑转移进行了初步研究,在先前接受过赫赛汀及颅内放射治疗的HER 22阳性颅内转移患者,应用拉帕替尼可以缩小脑转移灶体积,给乳腺 癌脑转移的治疗提供了新的途径[5] 。 赫赛汀(trastuzumab,hercep tin )是针对癌细胞HER 22基因靶点的第一个分子靶向药物,给乳腺癌临床治疗带来了新的突破,可单独用于二线、三线治疗或与紫杉醇联合用于一线转移性乳腺癌的治疗。第二个用于HER 22依赖性肿瘤治疗的抗体是帕妥珠单抗(pertuzu mab,omnitarg ),可与HER 22受体胞外结构域Ⅱ区结合,阻止了配基诱导的HER 22二聚化。已经进 入第二、三阶段临床试验[6]。Portera 等[7] 研究显示,赫赛汀加帕妥珠单抗对于先前接受过赫赛汀治疗的患者有治疗效果(客观应答率18%),但可出现与治疗相关的左心室收缩功能不全的毒副反应,整体风险和患者获益有待进一步评估。新近,帕妥珠单抗和卡培他滨联合应用一期临床试验显示在所有规定的剂量水平 都有很好的耐受性,可以进入二期临床试验[8] 。国内报道帕妥株单抗和厄洛替尼对移植到小鼠的人乳腺癌 细胞均有抑制作用,两药合用时效果更好[9] 。2 多药耐受分子的分子靶向治疗 多药耐药性(multidrug resistance,MDR )指肿瘤细 胞不仅对原药耐药,而对结构和作用机制不同的其他药物产生耐受的特性。针对耐药产生机制的靶向治疗能有效逆转MDR 效应,提高化疗效果。热休克蛋白90(heat 2shock p r otein 90,HSP90)是热休克蛋白家族的一员,作为分子伴侣,影响在乳腺癌疾病进程和耐药机制中起重要作用蛋白的稳定性和功能,影响雌激素受体(estr ogen recep t or,ER )的量和结合激素的能力。 Plescia 等[10] 报道了一种新的HSP90抑制剂,细胞可渗透性模拟肽(shepherdin ),一种选择性的不会引起正 ?072?JOURNAL OF BASI C AND CL I N I CAL ONCOLOGY Vol 122No 13Jun 12009

2020年度乳腺癌治疗新进展(全文)

2020年度乳腺癌治疗新进展(全文) 【摘要】本文对2020年乳腺癌化疗、靶向治疗、内分泌治疗和免疫治疗的年度进展进行总结,并对乳腺癌未来治疗的研究和发展方向进行展望,以便更好地指导乳腺癌个体化精准治疗,进一步改善乳腺癌患者的预后,提高患者生活质量。 【关键词】乳腺肿瘤;化疗;靶向治疗;内分泌治疗;免疫治疗 乳腺癌的诊疗水平逐年提高,5年生存率已高达90%[1],远超其他癌种。乳腺癌的全身治疗已初步形成包括化疗、靶向治疗、内分泌治疗和免疫治疗在内的成熟体系。近年来“精准治疗”逐渐受到重视,要进一步改善乳腺癌患者的预后和提高患者生活质量,需要制定更加个体化的治疗策略。本文将总结乳腺癌化疗、靶向治疗、内分泌治疗和免疫治疗在过去一年的重大进展,并对乳腺癌未来治疗的研究方向进行展望,以便更好地指导乳腺癌个体化精准治疗。 01化疗 化疗作为乳腺癌治疗中重要的组成部分,是改善患者生存和预后的主要手段之一,但化疗容易发生耐药,不良反应较重,这是目前亟待解决的问题。 卡培他滨用于新辅助化疗后仍有肿瘤残存的三阴性乳腺癌(triple negative breast cancer,TNBC)患者的术后强化治疗已被国内外所接

受,而在单纯术后辅助治疗阶段使用卡培他滨强化治疗尚无定论。SYSUCC-001研究探索了TNBC术后标准辅助治疗后卡培他滨节拍化疗强化辅助治疗1年的获益情况,结果显示,中位随访5年后,术后接受卡培他滨治疗的患者5年无病生存(disease free survival,DFS)率显著高于观察组(82.8%∶73.0%),患者相对复发风险降低36.0%,尤其是肺转移发生率降低50%[2]。研究结果充分说明了早期TNBC患者在标准治疗以后,进行节拍化疗强化辅助治疗可带来显著的临床获益,为改善TNBC 不良预后提供有价值的证据。 艾立布林是一种新型的微管抑制剂。Study-301研究针对经蒽环类和紫杉类药物治疗后的晚期乳腺癌患者,在TNBC亚组中,与卡培他滨组比较,艾立布林组患者总生存(overall survival,OS)时间延长5个月,死亡风险降低29.8%[3],为原本缺乏有效治疗手段的转移性TNBC提供了新的治疗选择。2020年美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology,ASCO)会议公布了RU011201I研究的结果,艾立布林与紫杉醇一线或二线治疗人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)阴性晚期乳腺癌的临床疗效相当,艾立布林血液学毒性重于紫杉醇,两组患者外周神经病变的性质和严重程度相似,但艾立布林在发病时间、持续时间和对日常生活的干扰方面的数据更具优势,安全性更好[4]。在中国进行的304研究的亚组分析显示,与长春瑞滨组相比,艾立布林组患者神经毒性出现更晚,自主神经病变发生比例更低[5]。更多以艾立布林为基础的联合方案研究正在进行中,为转移性乳腺癌患者提供更多优效选择。

乳腺癌靶向治疗研究获突破

乳腺癌靶向治疗研究获突破 发表时间:2017-02-06T13:49:02.650Z 来源:《医药前沿》2017年1月第02期作者: [导读] 目前,乳腺癌的临床治疗效果虽然大大改善,但耐药和复发转移现象日益严重。 大连医科大学附属第二医院徐岭植博士及其团队在乳腺癌干细胞特性及靶向治疗领域取得新成果,首次阐述了p62/SQSTM1-let-7a/b-MYC信号通路对乳腺癌肿瘤干细胞特性的关键调控效应,提示信号枢纽蛋白p62/SQSTM1可以作为干预的有效靶点,为攻克乳腺癌的复发转移和耐药提供了新思路。相关研究论文近日在线发表于《癌基因》上。 目前,乳腺癌的临床治疗效果虽然大大改善,但耐药和复发转移现象日益严重。越来越多的证据表明,肿瘤干细胞与肿瘤治疗过程中的药物抵抗、疾病复发和转移高度相关。但由于肿瘤干细胞的动态演进及高度异质性,针对肿瘤干细胞的治疗仍然缺乏有效的靶点和干预机制。 p62/SQSTM1蛋白作为细胞内的“信号枢纽”,通过自身一系列功能结构域,与多种信号分子相互结合,参与调节多种信号通路。在该项研究中,研究人员以乳腺癌为例,通过体外细胞系实验及裸鼠体内动物实验,首次揭示信号蛋白p62/SQSTM1在肿瘤干细胞富集群体中高表达,并且对肿瘤干细胞的“干性”特征起正向调节作用,干预该基因的表达可显著降低肿瘤干细胞的“干性”能力。研究团队还发现,信号蛋白p62/SQSTM1可通过下调一种微小RNA—let-7a/b的表达,促进致癌基因MYC转录后的mRNA稳定性,从而介导维持肿瘤干细胞的“干性”表型。后续的临床样本分析进一步验证了信号蛋白p62/SQSTM1的高表达与乳腺癌患者的PFS和OS呈负相关。 大连医科大学肿瘤中心主任刘强教授及大连医科大学附属第二医院院长、乳腺肿瘤研究团队赵作伟教授为该研究的共同通讯作者。

乳腺癌治疗靶点及靶向治疗研究新进展

Proc Natl Acad Sci USA ,2005,102(4):1211-1216. 7 陈萍,杜浩宇,宋愿智等.阿尔茨海默病的药物治疗进展[J ].医学导报,2005,11(24):1033-1034.8 Pietrzik C ,Behl C.Concept s for t he treat ment of Alzheimer’s dis 2ease :molecular mechanisms and clinical application [J ].Int J Exp Pat hol ,2005,86(3):173-185.9 曾秘,顾克敏,蒋英兰.阿尔茨海默病及治疗药物研究概况[J ].中国药业,2006,15(6):59-60.10王书臣,李洁.防治与调养[M ].北京:科学技术出版社,2004, 127-128. 11邓钰蕾,陈生弟.阿尔茨海默病防治药物研究进展[J ].内科理论与实践,2007,2(2):125-127.12Perry KW ,Nisenbaum L K ,George CA ,et al ,The musearinie ago 2nist xanomeline increases monoamine release and immediate early gene expression in t he rat prefrontal cortex [J ].Biol Psychiatry ,2001,49(8):716-725. 13王文维,陈克敏,关永源.盐酸小粱碱对毒草碱性受体的作用[J ]. 药学学报,1999,34(4):260-263. 14吴海燕.治疗阿尔茨海默病药物的研究进展[J ].中国新药杂志, 2004,7(13):583-586.15邹冈.基础神经病理学[M ].北京:科学出版社,1999,366-373.16Williams M ,Shiosaki K ,Puttfarcken P ,Amyloid peptide in Alzhei 2 mer ’s disease pat hology :towards a rational basis for drug discovery [J ].Exp Opin Ivest Drugs ,1995,4(4):263. 17郎丰山,马玉奎,阿尔茨海默病药物治疗新进展[J ].中国社区医师 (综合版),2007,168(9):16-18. 18Podlisny MB ,Walsh DM ,Amarante P ,et al ,Oligomerization of endogenous and synt hetic amyloid beta 2protein at nanomolar level in cell culture and stabilization of monomer by Congo red[J ].Biochem 2ist ry ,1998,37(11):3602-3605. 19苏红丽.老年痴呆病的药物治疗进展[J ].河南医药信息,2000,8 (6):64-65.20张新卿.阿尔茨海默氏病的药物治疗[J ].中国新药杂志,1999,8 (3):153-156.21王斌.老年期痴呆动物模型及药物治疗的研究进展[J ].中国药理学通报,1998,14(6):502-503.22Zandi PP ,Ant hony J C.AchE County Study Group ,Reduced risk of Alzheimer disease in users of anti 2oxidant vitamin supplement s [J ].Arch Neuro ,2004,61(1):82-88. 23朱杰,张学景,邹永.阿尔茨海默氏病及其药物治疗研究进展[J ]. 广州化学,2004,2(29):37-44.24Szekely CA ,Thorne J E ,Zandi PP ,et al.Non 2steroidal anti 2in 2flammatory drugs for t he prevention of Alzheimer ’s disease :a sys 2tematic review [J ].Neuroepidemiology ,2004,23(4):159-169.25Pietrzik C ,Behl C.Concept s for t he treat ment of Alzheimer ’s dis 2ease :molecular mechanisms and clinical application [J ].Int J Exp Pat hol ,2005,86(3):173-185. 26Nicoll J A ,Wilkinson D ,Holmes C ,et al.Neuropat hology of hu 2 man Alzheimer disease after immunization wit h amyloid 2 βpeptide :a case report [J ].Nat Med ,2003,9(4):448-452. (收稿日期:2008212212) 乳腺癌治疗靶点及靶向治疗研究新进展 陈斌 (上海交通大学医学院附属第九人民医院,上海 200011) Molecular targeted therapy of breast cancer Chen Bin (No.Nineth Hospital ,Shanghai Jiaotong University ,Shanghai ,200011) 摘 要 乳腺癌靶向治疗在临床实践中取得了显著的疗效,把乳腺癌的治疗推向了一个前所未有的水平。信号转导干预治疗是针对信号转导通路中发生异常的环节来干预这种不正常的信号转导,从而达到抑制肿瘤生长的目的,主要治疗药物有曲妥珠 单抗、拉帕替尼、蛋白激酶C (P KC )2α抑制剂、环氧化酶2(COX 22)抑制剂。表皮生长因子受体(EGFR )靶向治疗的主要药物有吉非 替尼和西妥昔单抗,其它的靶点和药物有血管内皮生长因子(V EGF )的靶向治疗(贝伐单抗)、血管生成抑制(阿瓦斯丁)、细胞凋亡(G3139和组蛋白脱乙酰基转移酶抑制剂)和热点靶蛋白(Mr70000)。本文主要讲述了乳腺癌治疗的靶点及靶向治疗研究新进展。乳腺癌分子靶向治疗的优势很多,但还不能替代传统的手术切除和化疗,靶向治疗只是术后辅助治疗的一种重要的手段。 关键词:靶向治疗;乳腺癌;靶点;药物作者简介:陈斌,男,上海交通大学医学院附属第九人民医院住院医师。 Email :kuailedeyinian @https://www.doczj.com/doc/018998962.html, 1 什么是乳腺癌分子靶向治疗 随着医学科学的发展,人们对恶性肿瘤的发病原因进行了深入的研究,基因致癌的机理慢慢清晰起来,针对致癌基因的高端生物技术不断被应用于医学临床,一种新的治疗方法逐渐兴起,这就是分子靶向治疗。 分子靶向治疗(Moleculartargetedtherapy )是一种新的治疗方法。所谓分子靶向治疗,是在细胞分子水平上,针对已经明确的致癌位点(该位点可以是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子, 也可以是一个基因片段),来设计相应的治疗药物,药物进入体内以后只会特异性地选择与这些致癌位点相结合并发生作用,导致肿瘤细胞特异性死亡,而不会殃及肿瘤周围的正常组织细胞,所以分子靶向治疗又被称为“生物导弹”。 乳腺癌分子靶向治疗是指针对乳腺癌发生、发展有关的癌基因及其相关表达产物进行治疗。分子靶向药物通过阻断肿瘤细胞或相关细胞的信号转导,来控制细胞基因表达的改变,从而抑制或杀死肿瘤细胞[A ]。乳腺癌的分子靶向治疗是继化疗和内分泌治疗后的又一种有效的内科治疗手段。分子靶向治疗的使用是有严格条件的,它所针对的是特定的靶子,就像导弹发射前需要雷达和卫星帮助寻找并锁定目标一样,它也需

三阴性乳腺癌

Prognostic factors for survival in metastatic breast cancer by hormone receptor status 通过激素受体状态判断转移性乳腺癌患者生存预后因素 Abstract Hormone receptor (HR) status is an important prognostic factor for patients with metastatic breast cancer (MBC) and is also correlated with other prognostic factors, such as initial lymph node status, HER2-Neu status and age. The prognostic value of these other factors, however, is unknown when stratified by HR positive versus HR negative patients. The aim of this study was to evaluate prognostic factors for MBC survival in relation to HR status. Dutch women diagnosed with breast cancer in 2003–2006 treated with curative intent who developed MBC within 5 years of follow-up were selected from the Netherlands cancer registry (N = 2,001). Independent prognostic factors for survival after metastatic occurrence were determined by multivariable Cox survival analyses stratified by HR status. Interactions between HR status and prognostic factors were determined. Median survival for MBC patients with HR negative (HR?) tumours was 8 months, compared to 19 months for HR positive (HR+) patients. The prognostic value of lymph node status, HER2-Neu status, adjuvant endocrine treatment and first-line palliative chemotherapy was dependent on HR status. Initial lymph node status was independently associated with survival in HR? patients, but not in HR+ patients. HER2-Neu positive status was associated with better survival in both HR+ and HR? patients, although the association was stronger in HR? patients. Similarly, patients treated with first-line palliative chemotherapy fared better, especially HR? patients. HR+ patients had worse survival if they had received adjuvant endocrine treatment. This study shows that the prognostic value of various factors depends on HR status in MBC. This information may help physicians to determine individual prognostic profiles and therapeutic strategies for MBC patients. 对有转移的乳腺癌患者来说,激素受体状态是一个很重要的预后因素,并且和其它的预后因素相关;例如最初的淋巴结状态、HER2和年龄;当HR(+)和HR (—)区分时,这些其它因素的预后价值,然而,并不清楚;这篇研究的目的是评估有转移的乳腺癌患者的生存与HR状态相关的预后因素。在2003-2006年间,从荷兰癌症登记处挑选的是2100个被诊断为乳腺癌并接受过根治性手术的荷兰女性患者,而且在随访中5年内发生乳腺癌转移。对发生远处转移的乳腺癌患者,独立的预后因素被多个变量所决定。COX生存分析由HR的状态所决定。HR的状态和预后因素的相互作用被决定;与HR(+)的有转移的乳腺癌患者的中位生存时间是19个月相比,HR(—)阴性的中位生存时间是8个月;淋巴结状态、HER-2状态、辅助内分泌治疗和一线姑息性化疗的预后价值取决于HR的状态;第一站淋巴结状态和HR(—)患者的生存情况密切相关,但和HR(+)的患者并无密切相关。HER-2阳性状态在HR(—)和HR(+)患者中都有更好的生存率,尽管和HR(+)的相关性要强于HR(—)者;同样的,接受一线姑息性化疗的患者预后更好,尤其是HR(—)患者;HR(+)患者如果已经接受辅助内分泌治疗会有更差的生存率。这项研究表明有远处转移的乳腺癌患者,各种因素

乳腺癌靶向治疗进展

乳腺癌靶向治疗进展 云南省第一人民医院缪堃 关键词:乳腺癌靶向治疗 乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一,全世界每年约有120万妇女罹患乳腺癌,占所有女性肿瘤的18%。在我国发达地区,乳腺癌的发病率已上升至女性恶性肿瘤的第一位,并每年以较快速率递增。分子靶向治疗是当今肿瘤治疗领域的热点,代表了肿瘤药物治疗的最新发展方向。本文就乳腺癌分子靶向治疗的新进展作一综述。 一、HER受体家族为靶点的药物 1、曲妥珠单抗(Trastuzumab or Herceptin 赫赛汀) HER-2蛋白在20~30%的乳腺癌患者中有过表达现象,此现象往往提示肿瘤的恶性程度高,进展迅速,化疗缓解期缩短,无病生存期和总生存期缩短,对三苯氧胺和细胞毒性化疗药耐药,但对大剂量蒽环类/紫杉类药物疗效好。由于HER-2/neu蛋白位于细胞表面,易被抗体接近,故HER-2蛋白可作为抗肿瘤治疗的一个靶点。Herceptin的活性成分为Trastuzumab,它是一种针对HER-2/neu蛋白设计的人源化人鼠嵌合型单抗,其与HER-2受体结合,干扰后者的自身磷酸化及阻碍同源二聚体形成,阻止信号传导系统激活,从而抑制肿瘤细胞增殖。2001年,Slamon等[1]报道,469例晚期乳腺癌分别接受Trastuzumab联合AC(ADM60 mg/m2或E-ADM75mg/m2,CTX600mg/m2;没有接受过蒽环类治疗的患者)或T(PTX175 mg/m2,静滴3小时;曾经接受过蒽环类辅助化疗的患者)方案与单纯化疗相比,联合Trastuzumab组与单纯化疗组的有效率(RR)、中位肿瘤进展时间(mTTP)和1年死亡率分别为50%:32%(P< 0.001)、7.4个月:4.6个月(P<0.001)和22%:33%(P=0.008),提示与单用化疗相比,化疗加Trastuzumab一线治疗Her-2过表达的转移性乳腺癌能明显提高疗效。后续又有多个临床试验均显示,Trastuzumab联合多西紫杉醇、卡培他宾、长春瑞宾、吉西他滨等化疗药物都有显著的疗效[2],因此HER-2过表达的晚期乳腺癌患者的最佳治疗是 Trastuzumab联合化疗。 由于50%的HER-2过表达乳腺癌同时表达雌激素受体(ER),KAUFMAN等[3]研究发现,Trastuzumab联合阿那曲唑较阿那曲唑单药能更显著地延长HER-2阳性激素依赖转移性乳腺癌的无进展生存期(PFS),但未见总生存的延长。 对于Trastuzumab联合化疗过程中出现肿瘤进展的治疗选择,2008年GBG-26 TBP研究[6]报告了156例二线治疗HER2过表达、Trastuzumab耐药的复发转移性乳腺癌患者,随机分为单药卡培他滨(2500mg/m2,d1-14;q3w)和卡培他滨+Trastuzumab(6mg/kg, q3w)组,中位随访11.8个月后,两组无进展生存期5.6个月和8.2个月(HR0.69;P= 0.0338)、有效率27%:48.1%(P= 0.0115)、总生存有延长趋势20.4个月:25.5个月(HR0.76;P= 0.257),结果显示Trastuzumab进展后继续用Trastuzumab联合卡培他滨,较单药卡培他滨有更高的疗效,而毒副反应相似。 根据NSABPB-31、NCCTG N983l、HERA和BCIRG 006的研究结果[4],在原发灶>1cm,不管有无淋巴结转移患者,Trastuzumab可使早期乳腺癌患者复发风险降低36%~52%,死亡风险降低33%,不同亚型的HER-2阳性患者均能获益,提示对HER -2阳性的患者,在术后辅助治疗上,也应考虑选择含Trastuzumab的联合方案。但对肿瘤<1cm而无腋窝淋巴结受累的HER-2阳性患者,其危险增加的证据有限,尚无给予抗HER-2治疗的明确证据[5]。 2、拉帕替尼(Lapatinib) Lapatinib为口服、靶向Her-1和Her-2受体的双靶点TKI,2008年报告的Lapatinib治

治疗乳腺癌的靶向药物

治疗乳腺癌的靶向药物 导读:我根据大家的需要整理了一份关于《治疗乳腺癌的靶向药物》的内容,具体内容:乳腺癌是女性的一大杀手,而且发病率一直都是比较高的,而且一直是困扰着人们的一大疾病,那你知道有哪些吗?下面是我为你整理的的相关内容,希望对你有用!1、曲妥珠单抗(即... 乳腺癌是女性的一大杀手,而且发病率一直都是比较高的,而且一直是困扰着人们的一大疾病,那你知道有哪些吗?下面是我为你整理的的相关内容,希望对你有用! 1、曲妥珠单抗(即赫赛汀) NCCTG 9831研究:入组3133例I~III期侵袭性HER2阳性乳腺癌患者(对于体质较弱者至少提前补充四周的人参皂苷Rh2,每天至少81mg)随机给予多柔比星+环磷酰胺序贯紫杉醇(ACT)、ACT后序贯52周H(ACTH)或AC 后同时序贯T+52周H(ACT+HH)三组治疗。结果示:与ACT组相比,ACTH 组的疾病复发风险降低了33%,且ACT+HH组较ACTH的疾病复发风险进一步降低了25%。结论:HER2阳性乳腺癌患者接受52周H治疗有长期获益,且ACT+HH获益更大。 BCIRG 006研究:入组3222例早期HER2阳性乳腺癌患者,随机接受AC 多西他赛(T)、ACTH和T+CBP+H(TCH)治疗(H治疗均为1年)。结果示:与ACT组相比,ACTH组复发风险降低了36%、死亡风险降低了37%;TCH组复发风险降低了25%、死亡风险降低了23%。结论:H与含蒽环类联合方案更

有效,但与非蒽环类联合方案的心脏安全性更好。 2、拉帕替尼 一项中国研究观察PIK3CA基因突变与拉帕替尼联合卡培他滨治疗的疗效关系。入组38例HER2阳性转移性乳腺癌患者,其中PIK3CA基因突变的11例(29%)。PIK3CA突变型和野生型患者接受拉帕替尼联合卡培他滨治疗的临床获益(CBR)和PFS均无显著差异。 CHERLOB(II期研究):评价HER2阳性乳腺癌患者术前接受以蒽环类为基础化疗方案联合拉帕替尼、H或同时H+拉帕替尼的疗效和安全性,初步结果示:66%的患者接受了保乳手术,37.5%的患者获PCR,且心脏毒性作用可耐受。 另一项研究:探讨了30例HER2阳性乳腺癌患者接受拉帕替尼联合Nab-紫杉醇(白蛋白包裹紫杉醇)及人参皂苷Rh2新辅助治疗的疗效。结果示:24例(88%)患者获得客观缓解(ORR,CR+PR),5例获PCR,且毒性可以耐受。 3、Neratinib(来那替尼/诺拉替尼) 一项I/II期试验:第一部分实体瘤研究中,确定了240mg/d Neratinib+80 mg/d紫杉醇(T)治疗剂量。第二部分研究中,99例HER2阳性转移性乳腺癌患者接受此剂量治疗,68例获ORR,其中一线治疗的33例患者的ORR为70%。雌激素受体阳性、既往接受内分泌治疗和多西他 赛治疗患者的ORR分别为84%、80%和76%。28%的患者出现3/4级不良反应,主要为腹泻。一项II期临床研究:评价240mg/d Neratinib治疗进展期HER2阳性乳腺癌患者的安全性。结果示:腹泻一般在治疗第3天开始,随时间的延长有所缓解。37%的患者因腹泻减小用药剂量,但PFS

乳腺癌术后靶向治疗病程记录

病案记录 姓名:***住院号:*** 2020-02-05 15:03 首次病程记录 病例特点: 1、中年女性。 2、左侧乳腺癌新辅助治疗后行保乳术后3个月,拟行靶向治疗。 3、查体:T:36.3℃ P:92次/分 R:18次/分 Bp:125/81mmHg。一般状况可, 心肺听诊未闻及明显异常,双侧乳房基本对称,双侧乳头无内陷,无溢血、溢 液。左乳保乳术后状态,左乳乳晕上缘弧形切口,长约5cm,腋窝下皱襞沿皮纹 方向切口,长约6cm,愈合良好;右乳未见明显异常。双侧腋窝及锁骨上未触及 明显肿大淋巴结。 入院诊断:1、左侧乳腺癌术后靶向治疗(T2N1M0) 诊断依据: 1、左侧乳腺癌新辅助治疗后行保乳术后3个月,拟行靶向治疗。 2、查体:双侧乳房基本对称,双侧乳头无内陷,无溢血、溢液。左乳保乳术后 状态,左乳乳晕上缘弧形切口,长约5cm,腋窝下皱襞沿皮纹方向切口,长约 6cm,愈合良好;右乳未见明显异常。双侧腋窝及锁骨上未触及明显肿大淋巴 结。 鉴别诊断:患者病史明确,无鉴别。 诊疗计划:向上级医师***主任医师汇报。 1.普通外科护理常规,III级护理,普通饮食。 2.进一步完善常规辅助检查、化验,如心电图、胸片、血常规、肝肾功等 检查。

病案记录 姓名:***住院号:*** 3.排除靶向治疗禁忌,行靶向治疗,方案:“曲妥珠单抗”,注意靶向治 疗的副作用,靶向治疗做为乳腺癌的辅助治疗,并非绝对有效,需在治疗后长 期随访过程中进一步明确。 *** 2020-02-06 08:45:56 ***主任医师首次查房记录 患者病史明确,因“左侧乳腺癌新辅助治疗后行保乳术后3个月,拟行靶向 治疗”入院,查体:双侧乳房基本对称,双侧乳头无内陷,无溢血、溢液。左 乳保乳术后状态,左乳乳晕上缘弧形切口,长约5cm,腋窝下皱襞沿皮纹方向切口,长约6cm,愈合良好;右乳未见明显异常。双侧腋窝及锁骨上未触及明显肿 大淋巴结。患者既往行TCbH方案新辅助化疗6周期,此后行“左侧乳腺癌局部扩 大切除、左侧腋窝淋巴结清扫术”,术后病理:“左侧乳腺浸润性癌新辅助化 疗后”:(左乳区段)乳腺实质内见一残留瘤床,镜下见小灶非特殊类型浸润 性癌残存,癌灶最大径2.2mm,周围伴中级别导管内癌成分(筛状型+实体 型);瘤床间质纤维组织增生伴玻璃样变性及钙化;瘤细胞显著减少,间质内 见泡沫细胞及淋巴细胞浸润;形态符合重度治疗后改变(Miller and Payne 分级:4级),未见脉管内癌栓及神经侵犯;各切缘及乳头乳晕复合体未查见癌; 淋巴结未查见转移性癌0/35;免疫组化:(蜡块3)ER(3+,90%),PR (-),Her-2(3+),Ki-67(+, 8%-10%)。***主任医师查房,患者病史无补 充,查体同前,结合现有临床资料分析诊断明确:左乳浸润性癌保乳术后 (ypT1aN0M0 ⅠA期)。行靶向治疗前准备,行相关检查检验,排除治疗禁忌, 予以靶向治疗。 *** 2020-02-07 15:47:18 ***主任医师查房记录

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