一、名词解释
Bn：苄基
PPA：多磷酸
Boc：叔丁氧羰基
Ts：对甲苯磺酰基
Hal ：卤素，卤化物
PCC：氯铬酸吡啶鎓盐
TMSCl ：三甲基氯硅烷
NBS：N-溴-丁二酰亚胺
DCC ：二环己基碳二亚胺
DMSO ：二甲（基）亚砜
DMA ：N-N-二甲基乙酰胺或 N，N-二甲苯
胺
Raney Ni：由Pt、Ni和Pd组成的催化氢
化催化剂。
Clemmensen 还原：在酸性条件下，用汞齐
或锌粉还原醛基、
酮基为甲基和亚甲基的反应。
Jones试剂：26.72gCrO3+23mlH2SO4主要用
于醇的氧化。
Eatard 试剂：HCl、H2SO4滴加到CrO3中，蒸馏除水。
Collins试剂：（CrO :Py=1:2 ），即 CrO3（py） 2
结晶溶解在
3
CH2Cl2 中的溶液。
Wittig 试剂：由三苯基膦与有机卤化物作
用，再在强碱作用
下失去一分子卤化氢而成。
Lindlar 催化剂：组成为pd/BaSO4/喹啉
等的催化剂毒剂使催
化剂中毒则中毒的催化剂。
Aldol 缩合：含ɑ—活性氢的醛或酮，在碱
或酸的催化下发生
自身缩合，或与另一分子的醛或酮发生缩合，生成β—羟
基
醛或酮类化合物的反应，但该类化合物不稳定，
易发生消除
生成ɑ，β—不饱和醛酮。这类反应又称为醛醇缩
合反应。
均相催化氢化：指将催化剂变成络合物，
使之与待氢化物形
成一液相均相再与氢气相所进行的催化氢化
反应。
Rosenmund 反应：酰卤在适应反应条件下 ,
用催化氢化或金属氢化物选择性的还原成醛
的反应 .
Wolff- 黄鸣龙还原：醛、酮在强碱性条件
下和水合肼加热反应，还原成烃的反应。
Lewis 酸：凡能够接受外来电子对的分子、
离子或原子团称为Lewis 酸。
Woodward 氧化：用I2+RCOOAg+H2O将烯键
氧化成1,2二醇的氧化反应。
Oppenmauer 氧化：是一种适宜于仲醇氧化成酮的的有效方
法，通常是将原料醇和负氢受体在烷氧基铝的存
在下一起回
流，负氢受体以丙酮或环己酮最常用。
1、叔醇、烯丙醇和苄醇发生酰化反应按烷
氧键还是酰氧键断
裂？解释为什么它们的酰化反应难以完成？
答：叔醇、烯丙醇和苄醇发生酰化反应是按烷氧键断裂的。
叔醇由于其立体位阻大且在酸性介质中易脱去羟
基而形成较
稳定的叔碳正离子，使酰化反应趋于按烷氧断裂的单分
子历
程进行，从而使酰化反应难以完成。反应过程中所生成
的碳
正离子既可以与羧酸反应生成酯，又可以与水反应生成
原来
的醇，但由于水的亲核性强于羧酸，所以叔碳正离子更
倾向
于与水作用而使反应逆转；而由于苄醇和烯丙醇易于脱
去羟
基而形成较稳定的碳正离子，所以也表现出同叔醇类似
的性
质。
2、CrO3- 吡啶类氧化剂PCC 和 Collins 试剂的配制有何不
同？它们的主要优点和用途是什么？
答： CrO3-吡啶类氧化剂PCC 是将吡啶加到三氧化铬的盐酸
溶液中制得；而 Collins 试剂是 CrO3（py ）2 结晶
溶解在 CH2Cl2
中的溶液。 Collins 试剂是选择性氧化剂，对双键、
硫醚等不
作用，可选择性地将烯丙位亚甲基氧化成酮，结果较好；而
PCC 可将伯醇或仲醇氧化成醛或酮，基本弥补了
Collins 试剂
的所有缺点，如PCC 吸湿性不高，易于保存。但在
氧化烯丙
位羟基时， PCC 选择性不高，收率较低，而 Collins 试剂则选
择性好，收率较高。
3氢化铝锂、硼氢化钠是常用的还原剂，
它们的反应条件、反应后处理有何不同？
如何提高氢化铝锂的还原选择性？如何
提高氢化硼钠的还原能力？
答： LiAlH4 还原能力强，但选择性差； NaBH4
由于其选择
性好，操作手续简便、安全，已成为某些羰
基还原成醇的首选试剂。LiAlH4 需在无水条
件下进行且不能使用含有羟基或锍基的化合
物作溶剂； NaBH4 常用醇类作为溶剂，在反
应液中常加入少量的碱以促进反应的进行。
用 LiAlH4 反应结束后可加入乙醇、无水乙
醚或 10%氯化胺水溶液以分解未反应的
LiAlH4 和还原物； NaBH4 反应结束后可加
稀酸分解还原
物并使剩余的 NaBH4 生成硼酸，便于分离。
提高氢化铝锂的选择性 ,降低还原性 ,加不
同比例的无水 ALCL3, 或加计算量的无水乙
醇 .. 。提高硼氢化钠的还原能力，在
Lewis酸存在下，还原能力提高。
4烯丙位和苄位氢原子为何较活泼，易于取代？
答：在 6 ∏共轭
的 C-H 超共轭体系中，烯丙位和苄位C-H 键氢原子比较活泼
5酸为酰化剂的反应中常用的催化剂有哪
些？为什么叔醇的酰化不宜用羧酸为酰化
剂？
答：酸为酰化剂的反应中常用的催化剂有质子酸和
Lewis 酸。
叔醇由于其立体位阻大且在酸性介质中易脱去羟基而形成较
稳定的叔碳正离子，使酰化反应趋于按烷氧断裂的单分子历
程进行，从而使酰化反应难以完成。
6用苯胺作原料进行苯环上的一些取代反
应时，为什么常常先要进行酰化？
答： 1.氨基是很活泼的基团，极容易被氧
化，甚至在空气中都可以被氧化； 2.氨基
是具有强给电子效应的活化基团，会大幅
提高苯环上亲电反应取代反应的活性，使之不能停留在一取
生理活性的含卤素有机药物；② 在官能团转化中，卤
化物常
代的阶段而是发生多取代 ,而乙酰化后，乙酰氨基比较稳定，
常是一类重要的中间体。③为了提高反应选择性，卤素原子
是中等强度的活化基团，即可以保证取代反应速率，又可以
可作为保护基、阻断基等。卤代物常作为反应中间体是因为
使取代停留在一取代，并且不改变氨基的定位效应，减少副
卤素原子的引入可以是使有机分子的理化性质、生理活性发
产物。所以常使用乙酰化的方法来保护氨基。 生一定变化，同时它也容易转化成其他官能团，或者被还原
什么时候用用氯化亚砜，什么时候用草酰氯？ 除去。
答： 氯化亚砜作为酰化剂，其沸点低，易蒸发回收，在卤化
Michael 反应： 活性亚甲基化合物和ɑ， β —不饱和羰基化合
反应时生成的 SO2 和 HCl 易逸去，反应后较少或无无残留副
物在碱性催化剂存在下发生加成缩合生成 β —羰烷基类化合 产物，使产品容易纯化。因上说述优点， SOCl2 成为从羧酸 物的反应，称为 Michael 反
应。
制备相应酰氯的最优先考虑和
常用的试剂。
Wittig 反应： 醛或酮与磷叶立德反应合成烯烃的反应称为羰
草酰氯和羧酸或其盐之间发生交换反应，生成相应羧酸的酰
基烯化反应，又称为
Wittig 反应。
氯，具有温和、选择性好
等优点。
Darzens 反应： 醛或酮与ɑ—卤代酸酯在碱催化下缩合生成ɑ，
烃化剂的种类有哪些？进行甲基化和乙基化反应时，应选用
β —环氧羧酸酯（缩水甘油酸
脂）的反应称为
Darzens 反应。 那些烃化剂？引入较大烃基时选用那些烃化剂为好？
Reformatsky 反应： 醛或酮与ɑ—卤代酸酯在金属锌粉存在下
答： 烃化剂种类主要有：卤代烷类；硫酸酯、磺酸酯类；醇、
缩合而得 β—羟基酸酯或脱水得ɑ， β—不饱和酸脂的反应称 醚类；烯烃类；环氧烷类；重氮甲烷；甲基化和乙基化时选
为 Reform atsky 反
应。
用的烃化剂为：卤代烃 RX （R 为甲基或乙基，）；硫酸二甲酯
Blanc 反应： 芳烃在甲醛、氯化氢及无水 ZnCl2 （或 AlCl3 、 或硫酸二乙酯，重氮甲烷。引入较大的烃基时选用芳基磺酸
SnCl4 ）或质子酸（ H2SO4、H3PO4、HOAc ）等缩合剂存在
酯。
下，在芳环上引入氯甲基（—
CH2Cl ）的反应，称
为 Blanc 常见的酰化剂有哪些？他们的酰化能力、应用范围、以及使
反应。
用条件上有何异同点？
Knoevenagel 反应： 凡具有活性亚甲基的化合物在弱碱的催
答： 常见的酰化剂有：羧酸、羧酸酯、酸酐、酰氯、酰胺等。
化下，与醛基、酮基发生的失水
缩合反应，称为
Knoevena
gel 羧酸的酰化能力较弱，可用于 C- 酰化、N- 酰化和 O-酰化，一
反应。
般需设法活化羧酸以增强羰基
的亲电能力。
安息香缩合： 芳醛在含水乙醇中，以氰化钠（钾）为催化剂，
羧酸酯的酰化能力比羧酸弱，可用于 N- 酰化和 O-酰化反应，
加热后发生双分子缩合生成ɑ—羟基酮的反应称为安息香缩 一般应在高温下进行反应， 且以质子酸、 Lewis 酸或醇钠进行
合。
催化。
酸酐是强酰化剂，可用于 C-酰化、 N-酰化和 O-酰化，多在酸 或碱催化下进行。
酰氯是一个活泼的酰化剂，活性比酸酐大，反应能力强，可 用于 C-酰化、N- 酰化和 O-酰化，通常在有机碱或碳酸钠等无 机弱碱存在下进行。
酰胺的酰化能力最弱， 可用于 N-酰化和 O-酰化，适用于对酸、 碱不稳定的化合物，在与醇作用时需加乙醇钠氢化钠等有机 碱以加速反应速度。
9、 KmnO4 的氧化能力与反应的 pH 值之间的关系如何？其
主要用途有哪些？
答：KmnO4 的氧化能力在酸性条件下最强；中性和碱性条件 下氧化能力相当且相对较弱，两者只是使用场合有些不同。 KmnO4 主要用于烯键的断裂氧化、将醇氧化成醛或酮 和将 醛氧化成酸。
10、卤化反应在有机合成中的应用？为什么常用一些卤代物 作为反应中间体？
答：卤化反应在有机合成中主要有如下应用：①制备具不同
设计药物合成路线的方法 一．主要思路 二．主要步骤 1药物结构的剖析：在设计药物的合成路线时，首先应从剖析药物的化学结构入手，然后根据其结构特点，采取相应的设计方法。 2药物剖析的方法：对药物的化学结构进行整体及部位剖析时，应首先分清主环与侧链，基本骨架与功能基团，进而弄清这些功能基以何种方式和位置同主环或基本骨架连接。 研究分子中各部分的结合情况，找出易拆键部位。键易拆的部位也就是设计合成路线时的连接点以及与杂原子或极性功能基的连接部位。如：C －O 、C －S 、C －N 键等。 3考虑基本骨架的组合方式，形成方法；如：基本骨架是芳香环，可采用苯或者苯的同系物或衍生物为原料合成； 基本骨架为杂环化合物的，有一部分可以以天然来源的杂环化合物为原料，例如吡啶，但大部分需要采用缩合或者环合的方式合成。 以此化合物的合成为 例： 4.类型反应法 类型反应法—指利用常见的典型有机化学反应与合成方法进行的合成设计。 主要包括各类有机化合物的通用合成方法，功能基的形成、转换、保护的合成反应单元。 对于有明显类型结构特点以及功能基特点的化合物，可采用此种方法进行设计。 利用典型有机化学反应：如烷基化反应、酰基化反应、酯化反应、缩合反应等等。 例1 抗霉菌药物克霉唑（邻氯代三苯甲基咪唑） 药物合成工艺路线 和引入次序功能基和侧链形成方法功能基一侧链架组合方式主环形成方法或基本骨主环与基本骨架工艺路线设计??? ? ???????→→?
路线一： 路线二： Cl C 6 H C 6 H 5 5 N H N Cl CH 3 Cl CCl 3 Cl C 6 H 5 C 6 H 5 Cl Cl COOC 2 H 5 Cl C 6 H 5 C 6 H 5 OH Cl C 6 H 5 C 6 H 5 Cl Cl COOH Cl COCl Cl COC 6 H 5 Cl Cl C 6 H 5 Cl Cl C 6 H 5 C 6 H 5 Cl
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《制药工艺学》课程教学大纲 适用专业制药工艺学 学时72 学分 4 第一部分课程说明 课程代码：0500５3 课程名称:制药工艺学 开课学期：４ 课程类型:职业方向课 课程的性质和任务： 本课程是生物化工工艺专业的必修课。通过这门课程的理论和实践教学的学习,使学生能够掌握药物合成及相关职业所必需的基本理论知识、基本方法和基本操作技能,为毕业后很快胜任药厂不同制剂岗位群工作奠定坚实的基础。 本门课程与其他课程关系： 本课程是生物化工工艺类专业学生学习药物合成的专业课程。前导课程为《生物化学》、《微生物》、《药物化学》和其专业相关的生产工艺类知识。 推荐教材及参考书: 《现代生物制药工艺学》（高职高专教材)辛秀兰化学工业出版社 《现代生物制药工艺学》(高职高专教材）李家洲中国轻工业出版社 第二部分教学内容纲要 一、教学内容及要求 第1部分： 课程内容：绪论 教学要求:1、药物合成技术的研究现象和内容?2、制药工业的特点?３、制药工业的现状及发展趋势? 第２部分： 课程内容：酰化反应技术 教学要求：1、酰化反应 2、应用实例——阿司匹林的合成 3、实验实训——阿司匹林的合成和精制 第3部分： 课程内容：还原反应技术 教学要求：1、还原反应?2、应用实例——对乙酰氨基酚的合成 3、实验实训——对乙酰氨基酚的实验室合成
第4部分: 课程内容：卤化反应技术?教学要求:1、卤化反应 2、应用实例——诺氟沙星的合成 3、实验实训——诺氟沙星的实验室合成 ?第5部分: 课程内容:烃化反应技术 教学要求：１、烃化反应 ２、应用实例——磺胺甲噁唑的合成 第６部分: 课程内容:缩合反应技术?教学要求:1、缩合反应 2、光学异构药物的拆分 3、应用实例——氯霉素的合成技术 4、氯霉素生产中的综合利用与“三废”处理 5、实验实训——氯霉素的实验室合成 第7部分: 课程内容：氧化反应技术?教学要求：１、氧化反应及常用氧化剂?2、消除反应?３、应用实例——氢化可的松的合成技术 第８部分： 课程内容:发酵制药技术?教学要求:1、微生物发酵制药技术?2、维生素C概述 ３、应用实例——莱氏法生产维生素Ｃ工艺原理和过程 4、应用实例——两步发酵法生产维生素C工艺过程? 5、莱氏法和两步 发酵法的比较及维生素C收率的计算 6、维生素C生产中“三废”治理和综合利用 第9部分： 课程内容：溶剂和催化剂应用技术 教学要求：1、溶剂对化学反应的影响 2、催化剂对化学反应的影响? 3、抗生素的概述 ４、半合成青霉素的合成技术 5、半合成头孢菌素的合成技术 第１0部分: 课程内容:手性药物的合成技术 教学要求:１、手性药物的制备 2、应用实例——紫杉醇的合成 二、学时分配 1、理论教学：54
（医疗药品管理）年化学制药工艺学教案
青岛科技大学教师授课教案 课程名称：化学制药工艺学 课程性质：必修 授课教师：吴汝林 教师职称：高级工程师 授课对象：制药工程专业 授课时数：32学时 教学日期：2010/2011学年第2学期采用教材：化学制药工艺学 授课方式：课堂辅助多媒体教学
第一章绪论 本章说明： 1、本章节的教学目的与要求 掌握化学制药工艺学研究的内容； 熟悉化学制药工业的特点； 了解化学制药工业的特征与发展方向。 2、本章授课的主要内容 化学制药工艺学研究的内容，学习这门学科的重要性，化学制药工业与其它化学行业的区别，对目前化学制药的世界发展动向保证学生有一定的了解。 通过本门课的学习，学生能建立化学合成药物研究及生产的方法和途径。以典型案例讲解，明确化学合成药物工业化生产的知识，提高在实际工作中分析问题和解决问题的能力。 3、本章重点：化学制药工艺学研究的内容及化学制药工业的特点。 本章难点：新药研发的步骤和程序。
4、采用多媒体课件辅助教学 5、参考教材： 陈建茹主编，化学制药工艺学北京：医药科技出版社1996 王效山王建主编，制药工艺学北京：科学技术出版社2003 第一节化学制药工艺学的研究对象和内容 一、什么是化学制药工艺学 研究化学合成药物的合成路线，工艺原理，工业生产过程，实现生产过程最优化的一门科学。 涉及学科: 有机化学分析化学物理化学药物化学药物合成反应制药化工过程及设备，它与其它化工学科及医学、生物学有着不可分割的联系。
二、化学制药工艺学研究的内容 1 制定出药物及其工艺路线(包括仿制药物和创新药物) 研究方案 依据遴选药物周密的调查研究如药理作用 临床疗效 药物特性 已有的合成路线等 写出调查报告，并进行信息搜集工作，创造性的设计及选择出工艺路线。 2 开展实验室工艺研究 对单元反应操作方法工艺技术条件设备要求劳动保护安全生产及“三废”防治等进行考察，进行数据分析整理，完成各项工作指标，最后形成实验室工作报告 3 中试放大确定生产工艺的工业化生产线 4 试生产稳定后制定出该产品的生产工艺规程
药物合成与制药工艺课程设计 指导老师： ☆药物化学：李家明 ☆制药工艺学：李传润 设计名称：罗美昔布的合成工艺流程设计设计时间： 2012.3.1-2012.5.12 班级： 09 制药工程 小组成员：边术梓（09313001） 蔡华代（09313002） 陈捷（09313003）
课程设计说明书目录 一．前言 (3) （一）基本介绍………………………………………………-- （二）相关信息………………………………………………-- （三）药理学作用……………………………………………-- 二．部分GMP要求…………………………………………………-- 三．设计资料……………………………………………………-- 四．工艺路线选择………………………………………………-- 五．制法及流程说明……………………………………………-- 六．物料衡算……………………………………………………-- （一）物料衡算基准………………………………………-- （二）物料衡算过程………………………………………-- （三）物料平衡表………………………………………………-- （四）原料消耗定额……………………………………………-- （五）物料衡算图………………………………………………-- 七．能量衡算……………………………………………………-- （一）设备的热量衡算………………………………………-- （二）加热剂、冷却剂、压缩空气的计算……………………-- （三）设备选型………………………………………………-- （四）设备流程图…………………………………………--八．总结…………………………………………………………--九．参考文献…………………………………………………………--
第一章论绪 第二章1-1：分析制药工艺在整个制药链中的地位与作用。 答：制药工艺学的工程性和实用性较强，加之药品种类繁多，生产工艺流程多样，过程复杂。即使进行通用药物的生产，也必须避开已有专利保护，要有自主知识产权的工艺。制药工艺作为把药物产品化的一种技术过程是现代医药行业的关键技术领域，在新药的产业化方面具有不可代替的作用；制药工艺学是研究药的生产过程的共性规律及其应用的一门学科，包括制配原理，工艺路线和质量控制，制药工艺是药物产业化的桥梁与瓶颈，对工艺的研究是加速产业化的一个重要方面。 1-2．提取制药、化学制药、生物技术制药的工艺特点是什么，应用的厂品范围是什么？ 答：提取制药工艺的特点：以化工分离提取单元操作组合为主，直接从天然原料中用分离纯化等技术制配药物；应用的产品范围包括：氨基酸、维生素、酶、血液制品、激素糖类、脂类、生物碱。 化学制药工艺的特点:生产分子量较小的化学合成药物为主，连续多步化学合成反应，随即分离纯化过程；应用产品范围包括；全合成药物氯霉素，半合成药物多烯紫杉醇，头孢菌素C等。 生物技术制药工艺特点：生产生物技术制药、包括分子量较大的蛋白质、核酸等药物。化学难以合成的或高成本的小分子量药物。生物合成反应（反应器，一步）生成产物，随后生物分离纯化过程；应用的产品范围包括：重组蛋白质、单元隆抗体、多肽蛋白质、基因药物、核苷酸、多肽、抗生素等。 1-3化学制药产品一定申报化学制药吗？生物技术制药产品一定申报生物制药吗？为什么？举例说明。 答：化学制药产品和生物制药产品均不一定申报化学药物和生物制药制品：
有些药物的生产工艺是由化学只要和生物技术制药相互链接有机组成的。如两步法生产维生素C，首先是化学合成工艺，之后是发酵工艺，最后是化学合成工艺；有些药物经过化学合成工艺，最后是生物发酵工艺，如氢化可的松。 1-4从重磅炸弹药物出发，分析未来制药工艺的趋势。 答：重磅炸弹药物是指年销售收入达到一定标注，对医药产业具有特殊贡献的一类药物。未来制药工艺的趋势：（1）主要药物的类型将会增加（2）研发投入加大（3）企业并购与重组讲促进未来只要工艺的统一化（4）重磅炸弹药药物数量增加，促进全球经济的发展。 1-5世界销售收入排前十位的制药是什么？它们属于哪类药物？采取的制药工艺是什么？ 答：（1）抗溃疡药物（219亿美元），属于内分泌系统药物，采取化学制药工艺，（2）降低胆固醇和甘油三酯药物（217亿美元），属于生物合成药物，采取生物技术制药工艺.（3）抗抑郁药物（170亿美元）属于中枢神经系统药物，采用化学制药工艺（4）非甾体固醇抗风湿药物（113亿美元）属于生物制品，采用生物制药工艺（5）钙拮抗药物（99亿美元）属于化学合成药物，采用化学合成工艺（6）抗精神病药物（95亿美元）中枢神经系统药物，化学制药工艺（7）细胞生成素（80亿美元）血液和造血系统药物，化学制药工艺（8）口服抗糖尿病药物（80亿美元）生物制药，生物制药工艺（9）ACE抑制药（78亿美元）化学合成药物，化学制药工艺（10）头孢菌素及其组合（76亿美元）生物制品，提取制药工艺 1-6列举出现频率较高的制药工艺技术 答：生物制药技术发展迅速，出现频率较高，该工艺包括微生物发酵制药，酶工程技术制药，细胞培养技术制药 1-7化学药物，生物药物，中药今年来增长情况怎样？ 答：随着现代科技技术改造和发展，世界正处于开发新药过程中，而化学药物，生物药物，中药今年来增长依然迅速，起着主导作用，尤其是生物药物为人
填空题 第二章药物合成工艺路线的设计和选择填空题 (1)对于有明显结构特点及功能基特点的化合物，一般可采用（类型反应法）进行设计。 (2)对于有明显结构对称性特点的化合物，一般可采用（分子对称法）进行设计。 (3)对于具有较为复杂的基本骨架结构和多功能系的药物，可根据基本骨架的组合方式和 构成方法、功能基引入和转化等情况，采用（逐步综合法）进行工艺路线设计。 (4)对于化合物中具有明显结合点的药物可采取（倒推法）进行工艺路线设计。 (5) 在对化学结构复杂的药物合成工艺进行设计时，当文献资料无现成的设计方法，或 有但不适合用语工业生产，多般采用（模拟类推法）法。 (6)对药物的结构剖析的目的是：（首先是分清主环与基本结构、功能基与侧链，以及 它们的结合情况，以便选择结合的部位；其次考虑主环的形成方法、基本碳架的组合方式、功能基与侧链的形成方式与引入顺序。若系手征性药物，还需同时考虑基本立体构型所要求的问题）。 3. 在制定化学制药工艺实验研究方案时，还必须对反应类型作必要的考察，阐明所组成的化学反应类型到底是“平顶型”还是“尖顶型”反应。 4．从收率的角度看，应该把收率低的单元反应放在前头，收率高的反应步骤放在后边。 9．应用类型反应法进行药物或中间体的工艺设计时，如果功能基的形成与转化的单元反应排列方法出现两种或两种以上不同安排时，不仅需要从理论上_推测合理的排列顺序_，而且还要从实践上_ 着眼于原辅材料、设备条件_等进行实验研究，经过实验设计及选优方法遴选，反复比较来选定。
10. 在应用模拟类推法设计药物工艺路线时，还必须和_ 已有方法_ 对比，并注意对比__化学结构__和___化学活性_的差异。 11. 对于_简单分子或已知结构, _衍生物的合成设计，常可通过查阅有关文献专着、综述或化学文献，找到若干可供__模拟__的方法。 12. 选择工艺路线，首先应考虑每一合成路线所用的各种原辅材料的来源、规格和供应情况，其基本要求是_利用率高、价廉易得_。 13. 由对硝基苯酚为原料制备扑热息痛时可应用_“一勺烩”或“一锅煮”_工艺。14．采用“一勺烩”工艺，必须首先弄清各步反应的历程和工艺条件，只有在搞清楚_反应进程的控制方法、副反应产生的杂质及其对后处理的影响，以及前后各步反应对溶质、pH、副产物等的影响后_，才能实现这种改革目标。 第三章化学合成药物的工艺路线研究填空题 (1)凡属可逆反应,可采取( 增加反应物之一浓度(即增加配料比)或从反应系统中不断除去 生成物之一的)办法以提高反应速度和增加产物的收率. (2)当反应生成物的生成量取决于反应液中某一反应物的浓度时,（则应增加其配料比）。最合适的配料比应是（收率较高、同时又是单耗较低的某一范围内）。 (3)反应中,有一反应物不稳定,则应（增加其用量,以保证有足够的量参与反应）。如催眠药巴比妥生产中最后一步缩合反应。 (4)当参与主、副反应的反应物不尽相同时，应（利用这一差异，增加某一反应物的用 量），以增强主反应的竞争能力。 (5)为了避免连续反应（副反应）的产生，有些反应的配料比应（小于理论量）。例如苯乙烯的合成。 (6) 单分子反应特点：(反应速度与反应物浓度成正比；属一级反应)。 (7) 双分子反应特点：(反应速度与反应物浓度的乘积成正比；属二级反应)。 (8) 零级反应特点：(反应速度与反应物浓度无关，仅受其它因素影响；反应速度为常数)。 (9) 可逆反应的特点为：(正反应速度随时间变小，而逆反应速度随时间变大，直到正逆反应 速度相等达到平衡)。对于这类反应，可用（移动化学平衡法）来控制反应进行的方向和速度。 (10)级数相同的平行反应特点：其反应速度之比为( 一常数),且与反应物浓度及反应时间 ( 无关)。即不论反应时间多长，各生成物的比例( 是一定的)。对于这类反应不能用改变反应物的( 配料比或反应时间的方法)来改变生成物的比例；但可以用( 温度、溶剂、催化剂)等来调节生成物的比例。 (11) 有机反应很少是按理论值定量完成的原因( ①有些反应是可逆的、动态平衡的); （②有些反应不是单纯的,而是同时有平行或串联的副反应存在）。所以选择合适的配料比,对于提高产物的生成率显得非常重要.
第一章 卤化反应 1 卤化反应在有机合成中的应用？为什么常用一些卤代物作为反应中间体？ 答：卤化反应在有机合成中主要有如下应用：①制备具不同生理活性的含卤素有机药物 ② 在官能团转化中，卤化物常常是一类重要的中间体。③为了提高反应选择性，卤素原子可作为保护基、阻断基等。卤代物常作为反应中间体是因为卤素原子的引入可以是使有机分子的理化性质、生理活性发生一定变化，同时它也容易转化成其他官能团，或者被还原除去。 12 完成下列反应，写出主要的试剂及反应条件： OH COOH OH COCl (1) (2) (3) (4) CH 3 CF 3 CH 3COOH FCH 2COOH O COOH O I PCl 或SOCl23F 2 F 2/P I 2/AgO 13 完成下列反应，写出其主要生成物 H 3C C CH CH 3H 3Ca(OCl)2/HOAc/H 2O (1) H 3C C H CH 3 H 3OH Cl 2. HC CH 2 NBS/H 2O C H CH 2 HO Br (3) CH 3C CH 22 CH 3H 2 Br Br (4) OH 48%HBr Br (5) (CH 3)2C=CHCH 2CH=CH 2 24 CH 2CH=CHCH 2CH=CHBr CH 2=CH-COO-CH-CH 2CH 2CH=CHCH 2CHBrCHBr 2CH 2=CBr-COO-CH 2-CH 3(CH 3)2C=CHCH 2CHBrCH 2Br
第二章 烃化反应 一√ 烃化剂的种类有哪些？进行甲基化和乙基化反应时，应选用那些烃化剂？引入较大烃基时选用那些烃化剂为好？ 答：烃化剂种类主要有：卤代烷类；硫酸酯、磺酸酯类；醇、醚类；烯烃类；环氧烷类；重氮甲烷；甲基化和乙基化时选用的烃化剂为：卤代烃RX （R 为甲基或乙基，）；硫酸二甲酯或硫酸二乙酯，重氮甲烷。引入较大的烃基时选用芳基磺酸酯。 七、√完成下列反应 a b c d HN C O C HN N C NH O Me 2SO 4/Ph=4-7 COOH OH OH CH 3I COOH OH OH OH Me 2SO 4/NaOH HO 3 Me 2SO 4/K 2CO COOH OH OH H 3C COCH 3 OH OH OCH 3 H 3CO COCH 3 九、√完成下列反应 1 OH CH 2CH=CH 2OCH 3 + ClCH 2CH 2NEt 2 2CH 2NEt 22CH=CH 2 3 2 N Cl + CH 3 PhOH NH 2CH(CH 2)3NEt 2 N CH 3 NCH(CH 2)3NEt 2
第三章化学合成药物的工艺研究 第一节概述 在药物合成工艺路线的设计和选择之后，接下来要进行工艺条件研究。 <1）一个药物的合成工艺路线通常可由若干个合成工序组成，每个合成工序包含若干个化学单元反应，每个单元反应又包括反应和后处理两部分，后处理是产物的分离、精制的物理处理过程，只有经过适当而有效的后处理才能得到符合质量标准的药物。<2）对这些化学单元反应进行实验室水平的工艺<小试工艺）研究，目的在于优化和选择最佳的工艺条件；同时，为生产车间划分生产岗位做准备。 <3）药物的制备过程是各种化学单元反应与化工单元操作的有机组合和综合应用。 另：在合成工艺上多倾向于在同一反应器中，连续地加入原辅材料，以进行一个以上的化学单元反应，成为一个合成工序；即多个化学单元反应合并成一个合成工序的生产工艺，习称为“一勺烩”工艺。 本章讨论的具体内容：研究反应物分子到产物分子的反应过程，深入探讨药物化学合成工 艺研究中的具体问题及其相关理论。 <1）在了解或阐明反应过程的内因<如反应物和反应试剂的性质）的基础上，探索并掌握影响反应的外因<即反应条件）；只有对反应过程的内因和外因以及它们之间的相互关系深入了解后，才能正确地将两者统一起来，进一步获得最佳工艺条件。 药物化学合成工艺研究的过程也就是探索化学反应条件对反应物所起作用的规律性的过程。 <2）化学反应的内因，主要是指反应物和反应试剂分子中原子的结合状态、键的性质、立体结构、官能团的活性，各种原子和官能团之间的相互影响及物化性质等，是设计和选择药物合成工艺路线的理论依据。 <3）化学反应的外因，即反应条件，也就是各种化学反应的一些共同点：配料比、反应物的浓度与纯度、加料次序、反应时间、反应温度与压力、溶剂、催化剂、pH值、设备条件，以及反应终点控制、产物分离与精制、产物质量监控等等。在各种化学反应中，反应条件变化很多，千差万别，但又相辅相成或相互制约。有机反应大多比较缓慢，且副反应很多，因此，反应速率和生成物的分离、纯化等常常成为化学合成药物工艺研究中的难题。 反应条件和影响因素<7个方面）：
制药工程专业《药物合成》、《制药工艺学》一 体化的课程设计 年产10吨加替沙星的工业生产流程设计 指导老师： 药物合成： 制药工艺： 设计时间：2011.5.1-2011.7.1 班级: 08制药（2）班 姓名:
目录 前言 第一节合成路线及其选择 第二节加替沙星的生产工艺原理及其过程 第三节年产10吨的加替沙星原料药的工艺流程设计 1. 物料衡算 2. 主要设备选型 3. 能量衡算 4. 生产工艺流程框图 5. 设备流程图 第四节结束语
前言 加替沙星为8-甲氧氟喹诺酮类化合物，是日本杏林制药株式会社研发的，1999年在美国上市。体外具有应谱的抗革兰氏阴性和阳性微生物的活性，其R-和S-对映体抗菌活性相同，抗菌作用是通过抑制细菌的旋转酶与拓扑异构酶，从而抑制细菌DNA 复制、转录和修复过程。 F N COOH O OCH 3 N HN CH 3 加替沙星的分子图 1.【药物名称】 中文通用名称：加替沙星 英文通用名称：Gatifloxacin 其它名称：澳莱克、百科沙、必致、福奇、盖替沙星、敢诺新、格替沙星、恒森、加迈欣、甲磺酸加替沙星、凯莱克定、凯莱星乐、科登、奎尔泰、莱迪、莱美清、利欧、罗欣严达、玛马维奇、诺丽尔、普来乐、千意、圣迪锋、天坤、严立菲、英吉朗、誉快、悦博等。 化学名称：(±)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-1，
4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸 2.分子式：C19H22FN3O4 分子量：375.40 3.药理作用 体外试验和临使用结果均表明，对以下微生物的大多数菌株具有抗菌活性： （1）．革兰氏阳性菌：金黄色葡萄球菌(仅限于对甲氧西林敏感的菌株)、肺炎链球菌(对青霉素敏感的菌株)。 （2）．革兰氏阴性菌：大肠杆菌、流感和副流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯杆菌、卡他莫拉菌、病奈瑟菌、奇异变形杆菌。 （3）.其他微生物：肺炎衣原体、嗜肺性军团杆菌、肺炎支原体。 4.毒理研究 (1).遗传毒性 Ames试验中本品对多种菌株无致突变作用，但是体外对沙门氏菌株TA102的有致突变作用。中国仓鼠V79细胞的基因突变和中国仓鼠CHL/IU细胞的遗传学试验结果均为阳性。类似的结果在其它喹诺酮类的药物也可见，这可能是由高浓度下本品对真核生物的II型DNA 拓扑异构酶的抑制作用所致。本品经口和静脉给药的小鼠微核试验、大鼠经口给药的细胞遗传学试验、大鼠经口给药的DNA修复试验结果均为阴生。
《药物合成技术》习题集适用于制药技术类专业
第一章概论 一、本课程的学习内容和任务是什么？学好本课程对从事药物及其中间体合成工作有何意义？ 二、药物合成反应有哪些特点？应如何学习和掌握？ 三、什么是化学、区域选择性？举例说明。 四、什么是导向基？具体包括哪些类型？举例说明。 五、药物合成反应有哪些分类方法？所用试剂有哪些分类方法？举例说明。 六、查资料写一篇500字左右的短文，报道药物合成领域的新技术及发展动 态？ 第二章卤化技术（Halogenation Reaction） 一、简答下列问题 1．何为卤化反应？按反应类型分类，卤化反应可分为哪几种？并举例说明。 2．在药物合成中，为什么常用卤化物作为药物合成的中间体？ 3.在较高温度或自由基引发剂存在下，于非极性溶剂中，B r2和NBS都可用于烯丙位和苄位的溴取代，试比较它们各自的优缺点。 4.比较X2、HX、HOX对双键离子型加成的机理、产物有何异同，为什么？
5.解释卤化氢与烯烃加成反应中，产生马氏规则的原因（用反应机理）。为什么Lewis 酸能够催化该反应？ 6．解释溴化氢与烯烃加成反应中，产生过氧化效应的原因？ 7．在羟基卤置换反应中，卤化剂（HX 、SOCl 2、PCl 3、PCl 5）各有何特点，它们的使用范围如何？ 二、完成下列反应 C CH 3CH 3 CHCH 3 Ca(OCl)2/AcOH/H 2O 1. Ph 2CHCH 2CH 2OH 2.CH 3 SO 2Cl Cl /AIBN 3. OH 48%HBr 4 CH 3 CH 3 5. 2 O C O CH 3OH I 2/CaO THF/MeOH AcOK Me 2CO ? 6. 三、为下列反应选择合适的试剂和条件，并说明原因。 (CH 3)2C CHCH 3 CHCH 2Br (CH 3)2C 1. CH 3 CH CH COOH CH 3 CH CH COCl 2. HOCH 2(CH 2)4CH 2OH (CH 2)4CH 2I CH 2I 3.
第二章药物合成工艺路线的设计和选择 第一节概述 工艺路线：一个化学合成药物往往可通过多种不同的合成途径制备，通常将具有工业生产价值的合成途径称为该药物的工艺路线。 工艺研究的首要任务：在化学合成药物的工艺研究中，首先是工艺路线的设计和选择，以确 定一条经济而有效的生产工艺路线。 工艺路线设计与选择的研究对象： （1）即将上市的新药 在新药研究的初期阶段，对研究中新药（investigational drug，IND）的成本等经济问题考虑较少，化学合成工作一般以实验室规模进行。当IND在临床试验中显示出优异性质之后，便要加紧进行生产工艺研究，并根据社会的潜在需求量确定生产规模。这时必须把药物工艺路线的工业化、最优化和降低生产成本放在首位。 （2）专利即将到期的药物 药物专利到期后，其它企业便可以仿制，药物的价格将大幅度下降，成本低、价格廉的生产企业将在市场上具有更强的竞争力，设计、选择合理的工艺路线显得尤为重要。 （3）产量大、应用广泛的药物 某些活性确切老药，社会需求量大、应用面广，如能设计、选择更加合理的工艺路线，简化操作程序、提高产品质量、降低生产成本、减少环境污染，可为企业带来极大的经济效益和良好的社会效益。 第二节药物合成工艺路线的设计 药物合成工艺路线设计属于有机合成化学中的一个分支，从使用的原料来分，有机合成可分为全合成和半合成两类： （1）半合成（semi synthesis）：由具有一定基本结构的天然产物经化学结构改造和物理处 理过程制得复杂化合物的过程。 （2）全合成（total synthesis）：以化学结构简单的化工产品为起始原料，经过一系列化学
1.药物合成技术研究的主要对象是（B） A.无机化合物 B.有机化合物 C.天然药物 D.生物药物 2.药物合成技术的主要任务是（C） A.药物生物活性 B.药物毒副反应 C.药物结构修饰 D.药物剂型改造 3.药物合成技术的主要特点有（BCDE） A.选择性低 B.反应条件温和 C.产率高 D.绿色环保 E.操作简单 4．避免与金属有接触的反应是 C A. 烯烃的加成卤化 B. 醇羟基的置换卤化 C. 芳烃侧链α位取代卤化 D. 次卤酸与烯烃的加成卤化 5．下列反应中，会产生过氧化物效应的是 B A. 烯烃与卤素的加成 B. 不对称烯烃与溴化氢的加成 C. 芳烃与卤素取代 D. 醛或酮类的α氢卤代 6．氢卤酸作为卤化剂的活性顺序是 B A. HF＞HCl＞HBr＞HI B. HI＞HBr＞HCl＞HF C. HCl＞HBr＞HI＞HF D. HI＞HCl＞HBr＞HF 7．若无立体因素的影响，被卤化物中氢原子活性最大的是 A A. 苄基上的氢 B. 烯丙位上的氢 C. 叔碳上的氢 D. 伯碳上的氢 8．在卤化氢对醇羟基的置换卤化中，各种醇的反应活性顺序是 A
A. 苄醇、烯丙醇＞叔醇＞仲醇＞伯醇 B. 伯醇＞仲醇＞叔醇＞苄醇、烯丙醇 C. 苄醇、烯丙醇＞叔醇＞仲醇＞伯醇 D. 叔醇＞仲醇＞伯醇＞苄醇、烯丙醇 9．醛α－Ｈ 卤代反应不能直接用卤素取代是因为 C A. 醛的α－Ｈ不活泼 B. 反应太剧烈 C. 容易发生副反应 D. 产率太低 10．卤化反应在药物合成中可以达到的目的是 BCDE A 增加药物的稳定性 B 增加药物分子极性 C 提高药物原料分子的反应活性 D 提高反应的选择性 E 制备不同生理活性的含卤药物 11．醇与氢卤酸的置换反应是可逆反应，要提高产率可采取 ABE A. 增加醇浓度 B. 增加氢卤酸浓度 C. 降低醇浓度 D. 降低氢卤酸浓度 E. 移走生成物 12．F-C 烷基化反应中常用催化剂中活性最强的是 C A. B C D C. 13．羟乙基化试剂是 B A.卤代烃 B.环氧乙烷 C.硫酸二乙酯 D.芳磺酸酯 14．常用于制备联芳胺的反应是 A A.乌尔曼反应 B. Friedel-Crafts 反应 C. Dele ′pine 反应 D. Gabriel 反应 15．羰基化合物α位C-烃化的反应条件是 A 4SnCl HF 3AlCl 42SO H
《药物合成技术》 习题集 适用于制药技术类专业 河北化工医药职业技术学院李丽娟二00六年七月
第一章 概论 一、本课程的学习内容和任务是什么？学好本课程对从事药物及其中间体合成工作有何意义？ 二、药物合成反应有哪些特点？应如何学习和掌握？ 三、什么是化学、区域选择性？举例说明。 四、什么是导向基？具体包括哪些类型？举例说明。 五、药物合成反应有哪些分类方法？所用试剂有哪些分类方法？举例说明。 六、查资料写一篇500字左右的短文，报道药物合成领域的新技术及发展动态？ 第二章 卤化技术（Halogenation Reaction ） 一、简答下列问题 1．何为卤化反应？按反应类型分类，卤化反应可分为哪几种？并举例说明。 2．在药物合成中，为什么常用卤化物作为药物合成的中间体？ 3.在较高温度或自由基引发剂存在下，于非极性溶剂中，Br 2和NBS 都可用于烯丙位和苄位的溴取代，试比较它们各自的优缺点。 4.比较X 2、HX 、HOX 对双键离子型加成的机理、产物有何异同，为什么？ 5.解释卤化氢与烯烃加成反应中，产生马氏规则的原因（用反应机理）。为什么Lewis 酸能够催化该反应？ 6．解释溴化氢与烯烃加成反应中，产生过氧化效应的原因？ 7．在羟基卤置换反应中，卤化剂（HX 、SOCl 2、PCl 3、PCl 5）各有何特点，它们的使用范围如何？ 二、完成下列反应 C CH 3CH 3 CHCH 3 Ca(OCl)2/AcOH/H 2O 1. Ph 2CHCH 2CH 2OH 3 2.
CH 3 SO 2Cl Cl /AIBN 3. OH 4 CH 3 CH 3 Fe/Br 5. 2 O C O CH 3OH I 2/CaO THF/MeOH AcOK Me 2CO ? 6. 三、为下列反应选择合适的试剂和条件，并说明原因。 (CH 3)2C CHCH 3 CHCH 2Br (CH 3)2C 1. CH 3 CH CH COOH CH 3 CH CH COCl 2. HOCH 2(CH 2)4CH 2OH (CH 2)4CH 2I CH 2I 3. CH 3 O CH 2CH 2CO 2H CH 2CHCOBr Br CH 3 O 4. CH 3CH CH CO 2CH 3CH 2 CH CH CO 2CH 3Br 5. O CH 2CH 2OH CH 2CH 2OH O 2CH 2CH 2CH 2Cl Cl 6. CH 2OH 3 CH 2Cl OCH 3 7. 8. BrCH 2(CH 2)9COOH CH 3CH(CH 2)8COOH CH 2 CH(CH 2)8COOH
1.酰化反应 2.claisen缩合反应 3.Dieckmann反应 4.Hoesch反应 5. Vilsmeier-Haack反应2. 填空： 1.H3CO OCH 3 OCH3 CH3COCl+ 2. H3C CH3 H3C OH NH2 3C CH3 H3C NH O O 3. s +Ph N CH3 H O POCl 4. O +C2H5O O OC2H5 NaH/PhH 5. CH3 CH3 (CH2)3COCl AlCl3 22 3.简答： 1.以苯和丁二酸酐为原料合成四氢萘 2.简述DCC、DEAD两种催化剂的催化特点
1.重氮化反应 2.Collins 试剂 ； 3.Eatard 试剂： 4.Jones 试剂 5.Oppenmauer 氧化： 6.Woodward 氧化 7.Lindlar 催化剂 8.Clemmensen 还原 二、填空 1. OH O H O H MnO 2CH 2Cl 2 2. 3. H C H C COCH 3 Zn-Hg HCl 4. Ph C Cl C Ph H LiAlH 4 5. H 2/Ni ℃ H /Ni 100Kg/cm 200℃ 、 6. C NO 2 O CF CO H 7. CH 3 CH 3
8. CH3 KMnO4 CH2CH2CH3 9. 10. 11.
12. 13.
三、简答 1.KMnO4的氧化能力与反应的pH值之间的关系如何？其主要用途有哪些？ 2.比较LiAlH4与NaBH4在应用范围反应条件的异同？ 3.以原料合成终产物 4.由对二甲苯制备2-硝基-1,4-苯二甲酸。 5.以苯酚为起始原料合成解热镇痛药对乙酰氨基酚。
《化学制药工艺学习题集》（自考专升本使用） 郑州大学药学院编 2011.11
第一章绪论 一、名词解释 1. 制药工艺学 2. 化学制药工艺学 3. 制剂工艺学 4．新药研发 5. 清洁技术 二、填空 1. 制药工业是一个高技术产业，研究开发和不断改进 是当今世界各国制药企业在竞争中求得生存与发展的基本条件 2. 制药工业是一个以__________________为基础的朝阳产业。 3. 世界制药工业的发展动向为：、、、 4．制药工艺是___________________桥梁与瓶颈，对工艺的研究是加速产业化的一个重要方面。 5．清洁技术的目标是____________本来要排放的污染物，实现____________的循环利用策略。 三、简答题 1. 制药工业的特殊性主要表现在哪几方面？ 2. 制药工业的特点有哪几方面？ 3．新药研发的内容是什么？ 4．我国制药工业的发展方向有哪些？
5．针对当前我国化学药品生产所面临的问题，如何提高我国医药企业的研发能力？ 第二章药物工艺路线设计和选择 一、名词解释 1. 全合成制药 2. 半合成制药 3. 手性制药 4. 药物的工艺路线 5. 倒推法或逆向合成分析或追溯求源法 6. 类型反应法 7．Sandmeyer反应 8．Mannich反应： 9．“一勺烩”或“一锅煮” 10. 分子对称法： 二、填空 1. 是药物生产技术的基础和依据。工艺路线的和 是衡量生产技术高低的尺度。 点，采取相应的设计方法。 3. 在制定化学制药工艺实验研究方案时，还必须对反应类型作必要的考察，阐明所组成的化学反应类型到底是还是反应。
药物合成实验讲义 湛江师范学院化学科学与技术学院 2011年2月20 目录 实验一阿司匹林的合成 (2) 实验二扑炎痛的合成 (3) 实验三水杨酰苯胺的合成 (5) 实验四苯佐卡因的合成 (7) 实验五利尿药氯噻酮中间体的合成 (9) 实验六维生素K3的合成 (10)
实验一 阿司匹林（Aspirin ）的合成 一、目的要求 1. 掌握酯化反应和重结晶的原理及基本操作。 2. 熟悉搅拌机的安装及使用方法。 二、实验原理 阿司匹林为解镇痛药，用于治疗伤风、感冒、头痛、发烧、神经痛、关节痛及风湿病等。近年来，又证明它具有抑制血小板凝聚的作用，其治疗范围又进一步扩大到预防血栓形成，治疗心血管疾患。阿司匹林化学名为2-乙酰氧基苯甲酸，化学结构式为： OCOCH 3 COOH 阿司匹林为白色针状或板状结晶，~140℃，易溶乙醇，可溶于氯仿、乙醚，微溶于水。 合成路线如下： OCOCH 3COOH OH COOH (CH 3CO)2O H 2SO 4 CH 3COOH + + 三、实验方法 （一）酯化 在装有搅拌棒及球形冷凝器的100 mL 三颈瓶中，依次加入水杨酸10 g ，醋酐14 mL ，浓硫酸5滴。开动搅拌机，置油浴加热，待浴温升至70℃时，维持在此温度反应30 min 。停止搅拌，稍冷，将反应液倾入150 mL 冷水中，继续搅拌，至阿司匹林全部析出。抽滤，用少量稀乙醇洗涤，压干，得粗品。 （二）精制 将所得粗品置于附有球形冷凝器的100 mL 圆底烧瓶中，加入30 mL 乙醇，于水浴上加热至阿司匹林全部溶解，稍冷，加入活性碳回流脱色10 min ，趁热抽滤。将滤液慢慢倾
药物合成反应实验 讲义 化学药物研究所 武汉大学药学院 2009年8月
目录 实验一3,4-二氯硝基苯的制备 (3) 实验二查耳酮的制备 (4) 实验三三苯甲醇的制备 (5) 实验四苯佐卡因（BENZOCAINE）的合成 (7)
实验一3,4-二氯硝基苯的制备 一、目的要求 了解硝化反应及常用的硝化试剂的使用，熟悉反应装置和搅拌、过滤等操作。 二、实验原理 Cl Cl HNO3, H2SO4 Cl Cl NO2 三、原料规格及配比 邻二氯苯：1,2-Dichorobenzene，[95-50-1]，C6H4Cl2，FW 147.00，mp -17o，bp 180o，d 1.306，toxic，irritant。/0.063 mol，9.3 g，7.1 mL H2SO4：Sulfuric acid，98%，[7664-93-9]，FW 98.08，d 1.840，highly toxic，oxidizer。/0.201 mol，19.3 g，10.5 mL HNO3：Nitric acid，65%，[7697-37-2]，FW 63.01，d 1.40，highly toxic，oxidizer。/0.154 mol， 14.9 g，10.7 mL 四、产物性质 3,4-二氯硝基苯：3,4-Dichoronitrobenzene，[99-54-7]，C6H3ClNO2，FW 192.00，mp 39-41o，bp 255-256o，toxic，irritant。 五、实验操作 于装有机械搅拌器、回流冷凝管、温度计、滴液漏斗的四颈瓶中，先加入硝酸，水浴冷却下，滴加硫酸，控制滴加速度，使温度保持在50o C以下。滴完后，换一滴液漏斗，于40-50o C 内滴加邻二氯苯，30 min内滴完，升温至60o C，反应2h，静置分层，取上层油状液体倾入5倍量水中，搅拌，固化，放置20min，过滤，水洗至pH 6-7，真空干燥，称重，计算收率。 附注： 1、此硝化反应须达到40o C才能反应，低于此温度，会导致大量混酸聚集，一旦反应引发， 聚集的混酸会使反应温度急剧升高，生成许多副产物，因此滴加邻二氯苯时调节滴加速度，使温度控制在40-50o C。 2、3,4-二氯硝基苯的mp 39-41o C，不能用红外灯或烘箱干燥。 六、实验现象及产率计算
化学合成药物的工艺研究 第一节概述 (1) 第二节反应物的浓度与配料比 (2) 第三节反应溶剂和重结晶溶剂 (8) 第四节反应温度和压力 (16) 第五节药品质量管理和工艺研究中的特殊试验 (20) 第一节概述 在药物合成工艺路线的设计和选择之后，接下来要进行工艺条件研究。 （1）一个药物的合成工艺路线通常可由若干个合成工序组成，每个合成工序包含若干个化学单元反应，每个单元反应又包括反应和后处理两部分，后处理是产物的分离、精制的物理处理过程，只有经过适当而有效的后处理才能得到符合质量标准的药物。 （2）对这些化学单元反应进行实验室水平的工艺（小试工艺）研究，目的在于优化和选择最佳的工艺条件；同时，为生产车间划分生产岗位做准备。 （3）药物的制备过程是各种化学单元反应与化工单元操作的有机组合和综合应用。 另：在合成工艺上多倾向于在同一反应器中，连续地加入原辅材料，以进行一个以上的化学单元反应，成为一个合成工序；即多个化学单元反应合并成一个合成工序的生产工艺，习称为“一勺烩”工艺。 本章讨论的具体内容：研究反应物分子到产物分子的反应过程，深入探讨药物化学合成工艺研究中的具体问题及其相关理论。 （1）在了解或阐明反应过程的内因（如反应物和反应试剂的性质）的基础上，探索并掌握影响反应的外因（即反应条件）；只有对反应过程的内因和外因以及它们之间的相互关系深入了解后，才能正确地将两者统一起来，进一步获得最佳工艺条件。 药物化学合成工艺研究的过程也就是探索化学反应条件对反应物所起作用的规律性的过程。 （2）化学反应的内因，主要是指反应物和反应试剂分子中原子的结合状态、键的性质、立体结构、官能团的活性，各种原子和官能团之间的相互影响及物化性质等，是设计和选择药物合成工艺路线的理论依据。 （3）化学反应的外因，即反应条件，也就是各种化学反应的一些共同点：配料比、反应物的浓度与纯度、加料次序、反应时间、反应温度与压力、溶剂、催化剂、pH值、设备条件，以及反应终点控制、产物分离与精制、产物质量监控等等。在各种化学反应中，反应条件变化很多，千差万别，但又相辅相成或相互制约。有机反应大多比较缓慢，且副反应很多，因此，反应速率和生成物的分离、纯化等常常成为化学合成药物工艺研究中的难题。 反应条件和影响因素（7个方面）： （1）配料比：参与反应的各物料之间物质量的比例称为配料比（也称投料比）。通常物料量以摩尔为单位，则称为
青岛科技大学教师授课教案 课程名称：化学制药工艺学 课程性质：必修 授课教师：吴汝林 教师职称：高级工程师 授课对象：制药工程专业 授课时数：32学时 教学日期：2010/2011学年第2学期 采用教材：化学制药工艺学 授课方式：课堂辅助多媒体教学
第一章绪论 本章说明： 1、本章节的教学目的与要求 掌握化学制药工艺学研究的内容； 熟悉化学制药工业的特点； 了解化学制药工业的特征与发展方向。 2、本章授课的主要内容 化学制药工艺学研究的内容，学习这门学科的重要性，化学制药工业与其它化学行业的区别，对目前化学制药的世界发展动向保证学生有一定的了解。 通过本门课的学习，学生能建立化学合成药物研究及生产的方法和途径。以典型案例讲解，明确化学合成药物工业化生产的知识，提高在实际工作中分析问题和解决问题的能力。 3、本章重点：化学制药工艺学研究的内容及化学制药工业的特点。 本章难点：新药研发的步骤和程序。 4、采用多媒体课件辅助教学 5、参考教材： 陈建茹主编，化学制药工艺学北京：医药科技出版社1996 王效山王建主编，制药工艺学北京：科学技术出版社2003
第一节化学制药工艺学的研究对象和内容 一、什么是化学制药工艺学 研究化学合成药物的合成路线，工艺原理，工业生产过程，实现生产过程最优化的一门科学。 涉及学科: 有机化学分析化学物理化学药物化学药物合成反应制药化工过程及设备，它与其它化工学科及医学、生物学有着不可分割的联系。 二、化学制药工艺学研究的内容 1 制定出药物及其工艺路线(包括仿制药物和创新药物) 研究方案 依据遴选药物周密的调查研究如药理作用 临床疗效 药物特性 已有的合成路线等 写出调查报告，并进行信息搜集工作，创造性的设计及选择出工艺路线。 2 开展实验室工艺研究 对单元反应操作方法工艺技术条件设备要求劳动保护安全生产及“三废”防治等进行考察，进行数据分析整理，完成各项工作指标，最后形成实验 室工作报告 3 中试放大确定生产工艺的工业化生产线 4 试生产稳定后制定出该产品的生产工艺规程 三、合成药物生产特点 1 品种多、更新快 2 生产工艺复杂 3 需要的原辅材料多 4 产量一般不大，基本上采用间歇生产方式 5 产品质量要求严格 基本上与其它化学工业有相似的生产特点，但生产工艺更为复杂，技术要求更高，许多原辅材料、中间体又常常是易燃易爆有毒，因此对防火、防爆、安 全生产、劳动保护及操作方法、工艺流程、设备常有特殊要求，常常是数吨、数十