【关键词】抗结核药对肝脏损
药物性肝损害(drug-induced hepatitis)是抗结核药最常见的毒副作用之一，其发生率居首位，对人体影响最大，也是结核病人停止化疗的最常见原因之一〔1〕。李群安的研究表明，抗结核期间92％(48／52)的肺结核病人的肝代谢功能下降，不同程度的药物性肝损害肯定存在〔2〕。本文就抗结核药所致肝损害的研究进展作一综述，旨在提高对本病的认识，提高治愈水平。编辑。
1 危险因素
1 1 高龄与营养不良
老年结核病(hbv)患者约20 8％合并肝脏疾患，本身代谢功能减弱，进行多种药物联合治疗，更易发生肝功能异常，在报告的致死性病例中，大多数为具有某些危险因素的&50岁者。李春香报道2?090例肺结核患者发生肝损害487例，发生率23 3％，高龄组肝损害发生率为28 7％，营养不良组肝损害发生率38 5％，与同期一般肺结核病人相比有高度显著性差异〔3〕。张望香调查老年组强化治疗期出现肝功能异常占同期老年结核病患者的38 7％，明显高于中青年组18 4％的肝功能异常发生率，同时肝功能异常出现较早，74例(69 3％)在1个月以内，30例(28 0％)在30～45?d，3例(2 8％)在45?d以上；而中青年组肝功能出现异常较晚，50例(18 3％)在1个月以内，124例(45 4％)在30～45?d，99例(36 3％)在45?d以上。老年组肝功能异常患者肝功能恢复正常所需时间较长，老年组平均天数36 5?d，而中青年组24 8?d〔4〕。
1 2 嗜酒
长期酗酒、血液中浓度过高的酒精使肝组织细胞长期处于重负荷工作中，造成酒精性肝硬化，肝组织纤维化使肝脏解毒功能下降，因此，对长期酗酒患者，化疗方案应保守，并加强护肝治疗。李春香报道2?090例肺结核患者发生肝损害487例，发生率23 3％，饮酒组肝损害发生率为25 9％，与同期一般肺结核病人相比有高度显著性差异〔3〕。陈欣报道，观察1?958例结核病人，其中长期酗酒组549人，肝损害发生率为19 5％，无长期酗酒组肝损害发生率4 3％，统计学比较有显著性差异〔5〕。
1 3 肝病史
进行肺结核治疗无论治疗前肝功能正常与否，肝脏均存在不同程度的病理损害，但合并hbv感染的患者由于其肝功能受损或原肝疾患的病理损害，对抗结核化疗药物承受力差，加重了肝脏的损害。肺结核合并hbv感染对肝功能损害影响的相关报道很多，陈斯沧报告病例618例，肝损害116例，占18 8％，其中hbvm阳性组肝功损害62例，占47 3％，阴性组54例，占11 1％，2组间差异有统计学意义（p<0 01)〔6〕。张丽报道〔7〕，肺结核合并hbv感染者49％出现肝功能异常，李春香分析了肺结核合并hbv感染者257例，发生肝损害143例，发生率55 6％，2组研究均与同期一般肺结核病人相比有高度显著性差异，远期随访提示发生肝硬化率也增高，同时李春香比较了4组病人(营养不良、嗜酒、高龄、肝病史)，有肝病史组患者肝损害程度最重(p<0 01)〔3〕。
1 4 肺结核病的类型
血型播散型肺结核药肝发生率高，可能与血传播引起全身脏器结核，尤其是肝、肾结核有关。肝结核本身引起肝细胞坏死、变性，加之血传播化疗中，使用抗结核药物数量多，肝组织负担加重，因此药肝发生率高〔5〕。
1 5 结核病是否复发救治
复治、难治性结核病，曾长时间使用抗痨药物，造成肝细胞纤维化，肝细胞耐受力下降。另外，复治、难治性结核化疗方案抗痨药物一般在4～7种，其肝脏负担很重，发生药肝的机会显著加大。陈欣报道，观察1?958例结核病人，其中复治病人823人，肝损害发生率为11 4％，初治病人肝损害发生率6 0％，统计学比较有显著性差异〔5〕。vidal等在1?235
例病人样本量的前瞻性研究中发现，危险因素暴露组(慢性肝病、嗜酒、注射吸毒、并用其他肝毒性药物)36％发生轻度和重度肝毒性反应，而对照组的相应比例则为13％(or=3 8，p<0 001)。然而，如仅分析重度反应病例(alt&5倍uln)，则不能发现二者间的差异。本研究发现，危险因素暴露病人有较高的肝毒性反应发生危险，发生重度反应的危险更为突出〔8〕。暴露组的肝毒性反应发生率明显增多(p<0 05)，危险因素暴露组中，轻度肝炎病人发展为中度或重度者的比例为3 4％，而对照组中轻度肝炎病人发展为中度或重度者的比例为0 4％(p=0 01)。
2 肝损害症状出现时间和恢复时间
服用抗结核药后肝损害症状出现时间和恢复时间有不少报道，袁虹报道，患者出现肝功能异常<10?d者45例(43 69％)，10～30?d者52例(50 49％)，&30?d者4例(5 82％)〔9〕。李春香报道，487例患者发生肝损害于治疗第一个月内358例，发生率73 5％〔3〕。陈斯沧报道，肝功损害出现时间，hbvm阳性组最早3?d，最晚90?d，平均(21 5±10 25)d；hbv阴性组最早5?d，最晚180?d，平均(31 5±16 78)d，2组间差异有统计学意义(p<0 01)〔5〕。蒙志好报道了肝损害出现时间及恢复正常时间：(1)出现异常时间：观察组(18 2±14 5)d，对照组(44 5±21 9)d，2组差异有统计学意义(p<0 05)。观察组7例、对照组停用部分抗结核药1例，如利福平、吡嗦酞胺，并给予护肝治疗，口服肝太乐、联苯双酷等，严重者静滴肝复肤、能量合剂或还原型谷光甘肽等等。(2)肝功能恢复正常时间：观察组(20 3±13 9)d，对照组(11 5±2 1)d，2组差异有统计学意义(p<0 01)。肝功能恢复正常后，在继续使用护肝药如口服肝太乐、联苯双酷等的情况下，观察组1例第2次出现肝损害，其余未再出现肝损害〔10〕。重度肝毒性反应病人(黄疸以及肝性脑病)通常预后不佳，死亡率高。从出现肝损害症状至停用抗结核药物的时间是影响预后的重要因素。
3 发生机制
3 1 过敏反应
此型主要为药物过敏及特异质反应。小剂量异烟麟、砒嗦酞胺、利福平引起肝损伤也有报道〔13〕，某些药物进入人体后，激发体内的细胞免疫和体液免疫系统，通过淋巴因子、巨噬细胞和抗体依赖细胞介导的细胞毒以及免疫复合物损害肝脏。某些药物发生的过敏性肝损害，则主要是降低了肝细胞内质网的生理功能，使胆汁酸的轻化作用发生障碍，从而引起胆汁蓄积性病变，如氯丙嗦等。即抗结核药所致肝损害的发生与用药剂量无密切关系。小剂量异烟麟、砒嗦酞胺、利福平引起肝损伤也有报道，肝活检时可见汇管区和小叶内有嗜酸性粒细胞浸润或(和)肉芽肿形成，且见到胆栓等肝内胆汁淤积现象，肝内胆汁淤积的免疫学研究提示，药物性肝内胆汁淤滞是免疫学机制诱导的。其活性因子是一种淋巴因子，被命名为促胆汁淤滞因子(cholestatic factor)，此因子已由肝活检得到证实，它参与免疫性肝损伤，可使含有微丝的胆汁排泄结构发生障碍〔12〕。多数学者认为对氨基水杨酸钠所致肝损害属于过敏性，因对氨基水杨酸钠所致黄疸、肝损害常在高热、皮疹之后出现，并伴有过敏性肺浸润、关节痛等多种过敏反应，是因对氨基水杨酸钠可能与载体蛋白结合而成为抗原，引起细胞免疫反应损伤肝脏。利福平可引起多种类型超敏反应，于间歇、大剂量用药病例中血清中多数可测到利福平抗体，症状为药疹、荨麻疹、嗜酸性粒细胞增多等，其中ⅳ型超敏反应可导致肝细胞损伤。
3 2 毒性反应
atd致肝毒性反应的危险因素不仅影响肝毒性的发生率，而且还增加其临床表现的严重性。某些药物当用剂量过大、时间过长或联合用药引起敏感性增加，使致毒代谢物大量产生，肝脏内谷胱甘肽耗竭，超过了肝细胞的解毒功能，从而导致细胞功能紊乱。如异烟麟、利福平、砒嗦酞胺、氨硫脉、乙硫异落胺、丙硫异落胺有明显量效关系。这些药物的肝细胞毒性
主要为药物本身或其代谢产物毒性作用的直接损害和间接损伤。直接损害是药物或其代谢产物的肝细胞毒性直接造成肝细胞坏死、脂肪变形，如异烟麟在肝内通过n乙酞转移酶作用与乙酞基结合成乙酞化异烟麟，随后乙酞化异烟麟在肝内被水解为毒性较强的乙酞麟，后者通过肝细胞内微粒体酶转变成反应介质(reactive intermediate)，再与细胞蛋白结合导致肝细胞变形和坏死。代谢过程中生成低分子自由基，也可诱导脂质过氧化反应，引起药物性肝炎。间接损伤是其代谢产物及其本体干扰或阻断了肝细胞和某项重要代谢途径或胆汁排泄功能，从而引起肝细胞的损伤或胆汁排泄障碍，如砒嗦酞胺通过影响蛋白质合成等环节使肝细胞胞浆膜或亚微细胞器受损，导致细胞的完整性丧失，进而肝细胞发生变性和坏死。利福平属大分子药物，主要经胆汁排泄，其胆汁中浓度可为血浆的2 000倍，它主要干扰胆红质和葡萄糖醛酸结合和排泄，而致血非结合型胆红质增高、黄疸和排泄色素功能受损。
中医药在结核病治疗中的应用及前景分析 【摘要】由于社会环境的不断发展变化，疾病的变化也越加复杂。单纯的化学药物已经不足以解决当前疾病，再加上其毒副作用及耐药性亦日益显著。尤其体现在结核病的防治上。然而中医药在抗结核病治疗中的优势日渐突出低毒副作用及低耐药性的治疗优势，文章根据中医药理论，对中药在结核病治疗中的应用现状及其分类，抗结核机制研究中存在的问题等进行分析，并提出个人看法和展望，以供参考。 【关键词】中医药；结核病；应用及前景；抗结核药分类 引言 近年来,全球结核病疫情呈明显上升趋势。据统计,全球有近20亿人受到结核菌感染,每年新发病人数800-1000万,死亡人数约300万,作为单一的传染源,结核病是造成死亡人数最多的传染病。我国的结核病流行现状也十分严峻。据全国流行病学调查结果,我国活动性肺结核的患病率为367/10万,每年约有13万人死于结核病。耐多药结核分支杆菌(MDR2TB)菌株的出现和传播是造成结核病重新泛滥的重要因素之一，其出现对经典的结核病化疗方案提出了严重挑战。虽然几十年来国际上针对结核杆菌已开发出近20种药物,但均存在副作用明显、易产生耐药性、病人难以耐受等缺点。因此,中医药对结核病的防治研究具有重要的意义，但中药都来自于天然,成分复杂,药理研究困难,所以在国内国际的推广有一定难度。本文结合2010版药典,调查了当今市场和药房中常用结核病中药的销售等情况，回顾了近年来有关中药抗结核的研究进展，并对中药在结核病的防治中的应用前景进行了展望。 1中药在结核病治疗中的应用现状及其分类 中药用于抗结核治疗已有2000多年的历史,在结核病的防治中曾起过重要作用。INH等一线抗结核药问世后中药在结核病治疗中的作用被长时间忽视。近年来,由于西药的毒副作用的日渐凸显,以及随着HIV感染、器官移植、免疫抑制剂应用患者和高龄人口感染结核的增多及耐药结核菌株的出现，中医药在结核病治疗中的作用又引起了广泛医药工作者的高度重视，形成了中医药治疗结核病百花争艳的新局面。应用于结核治疗的中药方剂很多,一般可分为复方和单方两种。用于结核病方面的各种中成药(天然植物药)已达20余种,为了使大家了解和掌握抗痨中成药的概况，现将已有国家标准并已进入市场的一些中成药按照中医理论对其作简单分类简单介绍与解析,以供参考。 以辩证论治中医理论为基础研制的中成药：包括以滋阴功能为主的中成药:百地滋阴丸,百合固金丸、麦味地黄丸、结核丸、健脾润肺丸。其中还应包括用于对症治疗的：抗痨丸、抗痨胶囊(肺虚久咳痰中带血),疗肺宁(发热、痰血),肺结核丸(潮热盗汗、咳痰咯血)。
综 述 文章编号:100128689(2005)0420250204 抗结核药物的研究进展和发展趋势 Trends and advances i n an tituberculosis agen ts 陆宇 段连山 L u Yu and D uan L ian 2shan (北京市结核病胸部肿瘤研究所, 北京101149) (Beijing T uberculo sis and T ho racic T umo r R esearch Institute , Beijing 101149) 摘要: 结核病是除A I D S 外引起死亡最高的感染性疾病,严峻的结核病回升形势要求加速新型抗结核药物的研究开发。缩短疗程,提高M DR 2TB 疗效及对结核潜伏感染(L TB I )提供更有效的治疗是开发新抗结核药物要实现的目标。口恶唑烷酮类、硝基咪唑并吡喃类等药物是近年发现的新药,利用功能基因组学,蛋白质组学等加速药物筛选、有效传递药物至靶位的药物载体、联合抗结核药物的免疫辅助治疗剂等也是抗结核病药物的发展趋势。 关键词: 结核; 抗结核药物; 药物筛选; 载体中图分类号:R 978.3 文献标识码:A 收稿日期:2004207227 作者简介:陆宇,女,生于1971年,博士,助理研究员。主要从事抗结核药物药理学研究。 结核病是除A I D S 外引起死亡最高的感染性疾 病,是严重的全球性健康问题。抗结核药物是结核病化学治疗的基础,结核病的化学治疗是人类控制结核病的主要手段。结核病化疗的出现使结核病的控制有了划时代的改变,以异烟肼、利福平、吡嗪酰胺为核心的短程化疗曾取得令人瞩目的成就。人类迈入新世纪的今天,现有的抗结核治疗方案还远远不够理想,严峻的结核病回升形势要求加速新型抗结核药物的研究开发。目前,结核病治疗的两大难题在于结核分枝杆菌的持留性和耐药性,人们对结核分枝杆菌本质认识的逐步深入及新兴技术的发展,为抗结核药物的研究提供条件。现将抗结核药物的研究和发展情况介绍如下。1 开发新抗结核药物要实现的目标[1]1.1 缩短疗程 结核病是结核分枝杆菌引起的感染性疾病,在感染性疾病中结核病的治疗的一大特点是疗程过长。标准短程化疗的前2个月的强化期使患者的菌负荷量大大降低,转为非传染状态,4～6个月的巩固期主要是消除持留状态的细菌以减少复发的危险,至少6～8个月的疗程使患者的依从性难以保证,进而易导致耐药性的发生。在现有抗结核药物基础上进行超短化研究难以达到满意的治愈率和复发率。如果高效的抗菌剂和 或灭菌剂能将疗程缩短到2个月或更短,将大大有利于提高患者的依从性,当然,一种能缩短总疗程并减 少服药次数,服药数量的化合物将是最好的选择。1.2 提高多耐药结核病(M DR 2TB )的疗效 M DR 2TB 的发生率在全球呈上升趋势,M DR 2TB 患者的治疗药物选择受到极大的关注。但是,抗结核新药开发跟不上M DR 2TB 发生速度。目前M DR 2TB 患者的治疗只能应用异烟肼、利福平以外的价格昂贵、不良反应多的二线药物。改进M DR 2TB 的治疗急需新的药物。 1.3 对结核潜伏感染(L TB I )提供更有效的治疗 估计全世界约有20亿的人口感染结核菌,1000～2000万人在一生中发展成活动性结核病。在北美及一些L TB I 发生率低的地区,异烟肼是预防L TB I 的药物,异烟肼也是W HO 推荐的结核病和H I V 双重感染人群的有效药物,但却存在严重的限制性,L TB I 的治疗有待开发新的药物,以利显著降低结核病的发病率。2 抗结核药物开发的困难 在过去的20年,有1200种新药批准上市,但在发展中国家发现用于抗感染的不足1%,至于结核病,在制药工业中的积极性更是与需要不成比例[2]。在美国、欧洲和日本的实验室,对抗结核新药的研究,已从过去的基本静止状态发展到一个活力相当大的时期,但是自利福平问世至今的30年没有一个新型化合物用于抗结核治疗。除缺少商业利益外,开发有活性的新化合物并发展为临床有希望的抗结核药物还有困难。
·专题笔谈·抗结核药所致药物性肝损害 李锋卢水华 【摘要】不同国家、地区报道的抗结核药物性肝损伤（DILI）发生率不同，不同抗结核药物 引起DILI的概率也不相同。在我国吡嗪酰胺与利福平是最常见的导致DILI的药物。DILI的相关危 险因素包括：性别和年龄、生活方式、遗传因素、并发症等。抗结核药物发生DILI的主要机制包括 中毒性肝损害和变态反应性肝损害。发生DILI后需密切观察，可给予停药，充分的休息，积极保肝 治疗，大部分患者可逐渐恢复。应当根据患者的具体情况酌情选择抗结核方案。预防性保肝治疗目 前正在研究中。抗结核过程中应当关注导致患者的肝功能指标，避免导致肝损伤的其他因素，更全 面地保护肝脏。 【关键词】结核；药物性肝损伤 Drug-induced liver injury caused by anti-tuberculosis drugs Li Feng, Lu Shuihua. Department of Tuberculosis and Respiratory, Shanghai Public Health Clinical Center, Shanghai 201508, China Corresponding author: Lu Shuihua, Email: tubercle@https://www.doczj.com/doc/092322022.html, 【Abstract】 Incidence of antituberculosis drug-induced liver injury (DILI) is different according to reports of various areas, and different anti-TB drugs have different chances to cause liver injury. Pyrazinamide and rifampicin are the most common drugs resulted in DILI in our country. The related risk factors of DILI includes gender, age, lifestyle, genetic factors and complications. The main mechanism of anti-TB DILI includes liver toxicity and allergic liver damage. The patients with DILI require closely observation and have enough rest. The anti-TB regiment should stop if necessary, and protective therapy should be given. Most patients with DILI could recover gradually after proper medication. After liver functional improvement, the anti-TB regiment should be chosen carefully according to the patient's case history. Prophylactic treatment for hepatic injury is currently not conclusive. Therefore, the patients’ liver function should be paid attention to during the overall anti-TB process, and the factors that could cause hepatic damage other than anti-TB drugs should be avoided comprehensively. 【Key words】 Tuberculosis; Drug-induced liver injury 药物性肝损伤（DILI）是指在治疗过程中由于药物的毒性损害或对药物的过敏反应所导致的肝脏疾病，也称为药物性肝炎。理论上，通过肝脏进行代谢的药物都可能出现DILI。抗结核药物在使用过程中，DILI是最常见，也是危害最大的并发症，不少患者需要停止抗结核治疗，抗结核药物引起的肝衰竭甚至死亡的病例也时有发生，这些都需要引起临床医生的高度重视。 一、抗结核药所致DILI的发生率 不同国家、地区报道的抗结核DILI发生率不同，甚至差异很大，低至2.5%，最高可达34.9%。 DOI:10.3877/cma.j.issn.1674-0785.2014.23.003 作者单位：201508 上海市公共卫生临床中心呼吸结核科 通讯作者：卢水华，Email: tubercle@https://www.doczj.com/doc/092322022.html, 这种差异与多因素有关，比如种族、社会经济状况、地理位置及研究者对DILI的诊断标准、病毒性肝炎的流行、预防性治疗等。大多数DILI的报道来自欧洲、亚洲及美国，亚洲国家中以印度的发生率较高[1]。 不同的抗结核药物引起DILI的概率不同。对于欧美人异烟肼有较高的导致DILI的概率，在我国吡嗪酰胺与利福平是最常见的导致DILI的药物。其次包括异烟肼、其他利福霉素、丙硫异烟胺、对氨基水杨酸等。第二组，第三组和第五组药物较少引起DILI。 二、抗结核药所致DILI的相关危险因素 DILI的相关危险因素包括：（1）性别和年龄：DILI女性相对多见。在年龄分布中，老年人和新生儿容易发生DILI。老年人发生DILI可能与微粒体酶系统活性降低，肝肾功能自然减退以及并发症增
抗结核药市场分析 19-20世纪初，结核病给人类带来了巨大的灾难。之后，随着医学的进步，结核病的发病率已降到较低水平。然而进入20世纪后期，结核病疫情卷土重来：耐多种药物结核菌株的出现、免疫缺陷病毒（HIV）感染并发症的传播，导致了医院内病原菌的滋生，成为威胁力极高的慢性传染病。 结核病疫情死灰复燃 进入21世纪后，区域性结核病疫情的死灰复燃，又一次给人们敲响了警钟。 据资料介绍：全球每年新发现结核病患者约1000万人，我国是世界上22个结核病高负担的国家之一，由于人口众多，其感染者居世界第2位，在现阶段，有3/4的患者来自农村及贫困地区。据2000年的调查显示，我国受结核杆菌感染者较多，结核病患者约占了总人口的0.4%左右，其中传染性肺结核患者近200万人，年病死率约为3％。随着我国卫生事业的发展，政府对结核病予以高度的重视，与此同时，抗结核药物市场也吸引了业内商家的目光。 全球抗结核病常用药物市场约占抗感染药物市场的12％，2000年抗结核药物市场为4.7亿美元，并且平均每年以5％的速度递增。安万特、诺华、
惠氏、法莫西和Lupin公司占据了抗结核药物市场份额的59%，此外印度生产商占12％，剩余的29％由较小的厂商拥有。 近两年，国内抗结核常用药物市场呈现出上升趋势，据SFDA南方医药经济研究所时每医药信息公司研究数据表明，2002年，抗结核药物在国内大城市重点医院的用量比上一年增长了18％，估计全国抗结核类药物市场销售额为2亿-2.5亿元左右。 常规品种仍占一定份额 目前，常用的抗结核药品由杭生素、合成药和中药三大类组成，其中有20多种西药为国家基本治疗用药，一线治疗药物主要是异烟肼、利福平、链霉素、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、利福霉素类等。近几年，氟喹诺酮类也被用于抗结核菌的治疗，在联合治疗中发挥出重要的作用。 链霉素链霉素是1944年由美国瓦克斯曼发现的第一个氨基糖苷类抗生素，抗菌谱广，是最先使用的抗结核菌药物。由于链霉素和其他抗菌药物或抗结核药物联合应用可减少或延缓耐药性的产生，在抗结核联合疗法中显示出较好的效果，目前在许多发展中国家作为抗结核的基础药物，也是结核化疗史上的里程碑药物。
新型抗结核药物的研究进展 作者：李林泉 作者单位：辽宁省朝阳市中心医院药剂科,辽宁朝阳,122000 刊名： 中外医疗 英文刊名：CHINA FOREIGN MEDICAL TREATMENT 年，卷(期)：2008,27(30) 被引用次数：1次 参考文献(8条) 1.Barry CE 3rd Preclinical candidates and targets for tuberculosis therapy 2001(02) 2.Payne DJ;Warren PV;Holmes DJ Bacterial fatty acid biosynthesis:a genomics-driven target for drug discovery[外文期刊] 2001(10) 3.白景荣复治性肺结核病例产生的原因及对策[期刊论文]-中国医药导报 2006(29) 4.张敦熔现代结核病学 2000 5.Bates JH Tuberculosis chemotherapy.The need for not antituberculosis drags is urgent 1995(04) 6.Fung-Tome J;Minassian B;Kolek B In vitro antibacterial spectrum of a new broad-spectrum 8-methoxy fluoroquinolone,gatifloxacin[外文期刊] 2000(04) 7.方红抗结核药物的研究进展[期刊论文]-国外医学(药学分册) 2002(05) 8.史钟慧结核分枝杆菌对新喹诺酮类药物耐药情况分析[期刊论文]-中国现代医生 2007(15) 本文读者也读过(10条) 1.郁俊德抗结核药物的研究进展[期刊论文]-中国中医药咨讯2010,02(32) 2.宋辉燕.焦德丽抗结核药物的发展及合理应用[期刊论文]-大家健康（中旬版）2010(6) 3.朱珊梅抗结核药物的合理应用及研究进展[期刊论文]-海峡药学2010,22(2) 4.陆宇.段连山.Lu Yu.Duan Lian-shan抗结核药物的研究进展和发展趋势[期刊论文]-中国抗生素杂志 2005,30(4) 5.张慧.岳枫.ZHANG Hui.YUE Feng抗结核药物的历史与研究进展[期刊论文]-实用医技杂志2007,14(26) 6.汪铭抗结核药物的研究进展[期刊论文]-当代医学2010,16(28) 7.崔新颖.孔祥雨.CUI Xin-ying.KONG Xiang-yu抗结核药物及其应用研究[期刊论文]-北华大学学报（自然科学版）2009,10(3) 8.刘伟.司书毅.肖春玲新型抗结核药物的研究进展[期刊论文]-国外医药（抗生素分册）2006,27(2) 9.康晓宇.高永清临床开发中的新型抗结核药物[期刊论文]-国际药学研究杂志2009,36(3) 10.潘珏.Pan Yu新型抗结核药物的研究进展[期刊论文]-医药导报2000,19(1) 引证文献(1条) 1.郑苏抗结核病药的研究进展[期刊论文]-求医问药（学术版） 2011(6) 本文链接：https://www.doczj.com/doc/092322022.html,/Periodical_hgzy200830020.aspx
常用抗结核药物有几种？ 1．异烟肼（INH）：对结核菌具有极强的杀灭作用，其价格低廉，是治疗结核病必不可少的药物。2．链霉素（SM）：是初治肺结核强化期〈开始两个月〉治疗化疗方案组成药物之一，对结核杆菌有明显杀菌作用。该药对颅神经有损害，可引起眩晕耳鸣、听力减退甚至耳聋，口唇麻木等副作用，故孕妇、儿童及老人应禁用或慎用。3．利福平（RFP）：对结核菌有很强的杀灭作用，是继异烟脚之后最为有效的抗结核药，也是初治肺结核治疗方案中不可缺少的组成药物。4．乙氨丁醇（EMB）：对结核菌有抑制作用，特别是对已耐异烟肼、链霉素的结核菌仍有抑制作用，用药期间应注意视力变化。5。吡嗪酰胺（PZA）：对细胞内或静止状态下的结核杆菌具有特殊杀灭作用。上述五种药物是当前治疗结核病最常用或最有效的药物，医生可根据病人的病情变化及用药情况组成合理的化疗方案进行治疗。 十、治疗肺结核的原则是什么？ 1. 早期：已经确诊的排菌肺结核，应及早进行治疗，这样除有利于病变修复，更重要的是可减轻对亲属和周围健康人群的传染。 2. 联用：选择两种以上抗结核药物组成化疗方案，联合治疗可保证治疗效果，并延缓和防止结核菌产生耐药而导致化疗失败。 3. 适量：药物剂量过小不能杀灭细菌且易产生耐药性，但剂量过大则易发生毒副作用而中断治疗。因此，必须遵照医嘱坚持服用规定剂量药物才能完成预定疗程，确保疗效。 4. 规律：在规定疗程内严格按照化疗方案规定的用药次数相同隔时间用药，尽量避免漏服或中断服药。5．全程：按要求完成规定疗程．若疗程未满停药，会使治疗失败或造成复发。但超过疗程无限期用药，不但不能提高疗效，且易产生毒副作用并增加不必要的经济负担。 十一、什么是初治肺结核？ 初治肺结核是指初次发现，并未接受任何抗结核药物治疗，或发现肺结核后虽经不规则、不合理抗结核治疗，但疗程不超过1个月的病人。初治排菌肺结核的病人在未治疗时，对其家属和周围健康人群具有较强的传染性，是造成结核病流行的传染源，但是只要病人积极配合防痨医生、坚持有效、合理、全程化疗，传染性可在2－4周内很快消失，其治愈率可达95％以上．关键在于遵从医嘱、服从管理、完成疗程，争取一次彻底治愈。 十二、什么是复治肺结核？ 复治肺结核是指初治失败或治疗的病人再次复发。或查出肺结核后接受不规则、不合理化疗已经超过1个月者．在临床实践中，复治肺结核的病情大多比较复杂，往往具有病情重，体质差的特点，多是因为不规则或不合理化疗〈没有按医生的要求坚持治疗或在非结核病专业机构，甚至是野医治疗，还有不正规的药店购药等〉引起的。此时结核菌已经形成耐药性，因此治疗起来较初治肺结核困难的多。复治肺结核治疗的关键在于，树立战胜疾病的信心，积极配合医生，根据药敏试验选用抗结核药物组成的化疗方案，坚持完成治疗。 十三、结核病开始治疗后病人应注意什么？ 1．树立正确的科学观点和信心：由于受传统观念影响认为肺结核是不治之症，特别是在农村地区，患肺结核便背上沉重的思想负担，甚至讳疾忌医，拒绝检查和治疗，采取了不合作态度，这样做的结果是贻误治疗时机，失去治愈的机会。
药物性肝损伤防治要点与难点试题答案 一.单选题 1.我国对急性药物性肝损伤的时间界限是肝功能异常持续时间不超过？ A. 1周 B. 1月 C. 3个月 D. 6个月 请选择D 2.药物性肝损伤不会导致下列哪种疾病或并发症？ A. 肝衰竭 B. 慢性肝炎 C.肝脓肿 D. 自身免疫性肝炎 请选择 C 3.药物性肝炎所致急性肝内胆汁淤积主要症状： A. 黄疸和皮肤瘙痒 B. 黄疸和肝酶升高 C.皮肤瘙痒和肝酶升高 D.消化道症状和黄疸 请选择 A 4.急性肝细胞性DILI的特点： A. ALT/ALP>5 B. ALP>5 C. ALT/ALP在2～5 D. ALT/ALP<2 请选择 A 5.胆汁淤积型急性DILI的特点： A. ALT/ALP>5 B. ALP>正常上线2倍 C. ALT/ALP在2～5 D. ALT/ALP<2 请选择 B 6.混合型急性DILI的特点： A. ALT/ALP>5 B. ALP>正常上线2倍 C. ALT/ALP在2～5 D. ALT/ALP<2 请选择C
7.长期应该肾上腺皮质激素可导致的DILI类型： A.急性肝损伤，胆汁淤积 B.慢性DILI,胆汁淤积 C.慢性DILI，脂肪肝 D.慢性DILI,自身免疫性肝炎 请选择 C 8.据有关研究资料，在我国急性肝炎中约有多少比例是由DILI导致？ A.5% B.10% C.15% D.20% 请选择 B 9.导致DILI的前4类药物，根据发生率从高到低依次为： A. 抗结核药，抗肿瘤药，中草药，解热镇痛药 B. 抗结核药，中草药，解热镇痛药，抗肿瘤药 C. 抗肿瘤药，抗结核药，中草药，解热镇痛药 D. 抗结核药，中草药，抗肿瘤药，解热镇痛药 请选择D 10.下列说法不正确的有: A. 大多不可预见 B. 过敏性药物肝病与剂量无关 C. 肥胖人群更易发病 D. 停药2周后，转氨酶可恢复正常 请选择D 11.药物过敏反应导致的DILI常在服药多久出现肝功能障碍？ A. 1周以内 B. 1-4周 C. 2-4周 D. 4周以上 请选择 B 12.可疑DILI患者病情严重，临床症状与急性病毒性肝炎相似，须排除 A. 急性戊肝感染 B. 肝脏占位性病变 C. 药物过敏反应 D. 胆系感染 请选择 A 13. 药物过敏反应所致的肝病发病初期外周血嗜酸性细胞上升常达%以上？
结核性腹膜炎是消化内科的常见病之一，该病治疗的关键是及早给予合理、足够疗程的抗结核化学药物治疗。而多种抗结核药物联合使用，引起的不良反应特别是肝损害也不时伴随发生。如何保持联合化疗方案的完整性和有效性，同时避免或及时处理不良反应的发生在治疗过程中至关重要。本文就临床药师参与1例结核性腹膜炎合并肝损害患者药物治疗过程的实践并进行分析总结，探讨临床药师如何在药物治疗中发挥作用。 1临床资料 1.1病史摘要 患者，女，31岁。主因“间断发热3个月”于2013年3月5日入院。患者于2012年12月因“感冒”出现发热，最高38.5℃，伴乏力、纳差，就诊当地医院行相关检查提示胸水、腹水，给予抗感染、利尿治疗1周后腹水基本消退，但仍有低热，为明确发热原因就诊本院。查体：体温38.0℃，颌下可触及淋巴结，压痛阳性；右肺于第4肋间以下叩诊浊音，腹稍膨隆，腹韧，腹部移动性浊音阴性。患者既往对青霉素过敏。入院诊断：发热待查：结核性腹膜炎？ 1.2治疗经过 入院第1天，给予患者常规的营养支持及口服螺内酯40mg，1/日，利尿治疗。后实验室检查相继回报：C反应蛋白：13.30mg/L；血沉：51mm/hr。胸片提示：右侧中等量胸腔积液，并右侧胸膜肥厚、粘连。胸水化验：浆液粘蛋白定性（＋），白蛋白28.4g/L；结核杆菌定量：1.2×103拷贝/ml；腺苷脱氨酶：78.0U/L；乳酸脱氢酶：1195U/L。腹膜穿刺病理活检示：见慢性肉芽肿性炎，符合结核性腹膜炎。肝功能、腹部B超正常，乙肝阴性。诊断明确：①结核性胸膜炎；②结核性腹膜炎。给予异烟肼片0.4g，口服，1/日；利福平胶囊0.45g，口服，1/日；吡嗪酰胺片0.5g，口服，3/日，硫酸链霉素0.75g，肌注，1/日，四联抗结核及5%葡萄糖注射液250ml＋还原型谷胱甘肽1.2g，静滴，1/日，保肝治疗。第6天患者诉恶心、呕吐，食欲不佳。体温白天正常，夜间有低热。给予多潘立酮片10mg，口服，3/日，止吐治疗。第9天患者仍诉恶心、呕吐，影响食欲及睡眠。考虑药物剂量大，将异烟肼减至0.3g。第12天患者仍诉呕吐，呕吐量渐大。复查肝功能：ALT104U/L，AST375U/L，肾功能、电解质及血常规正常。停用四联抗结核药，加强保肝治疗，给予5%葡萄糖注射液250ml＋复方甘草酸苷80mg，静滴，1/日；5%葡萄糖注射液250ml＋维生素B6注射液200mg＋维生素C注射液2g＋10%氯化钾注射液5ml，静滴，1/日。第14天肝功能示：ALT225U/L，AST440U/L第16天肝功能示：ALT119U/L，AST216U/ L。患者因经济原因，于当日自动出院。出院诊断：①结核性胸膜炎；②结核性腹膜炎；③药物性肝损。 2药学监护 2.1患者用药教育 螺内酯为醛固酮拮抗剂，为弱的保钾利尿药，起效较慢，而维持时间较长。主要不良反应有高钾血症、胃肠道反应、低钠血症、抗雄激素样作用等。给药应个体化，一般从小剂量开始使用，观察电解质变化，而后再逐渐增至有效量。于是临床药师嘱患者：螺内酯每日2片（40mg）于早晨饭后服用，可减少副作用提高药物利用度，并且避免夜间排尿次数增多，影响睡眠。患者欣然接受，按照临床药师的交待服药。 入院第6天患者出现恶心、呕吐症状，临床药师也考虑可能是服用抗结核药后出现的消化道症状，于是嘱患者：把抗结核药放在饭后服用，可减轻胃部不适症状，但对治疗效果影响不大，患者很容易接受。 2.2治疗药物建议 入院第9天患者服用多潘立酮后，及将抗结核药改为饭后服用，恶心、呕吐症状仍不缓解。临床药师分析：虽然可能与药物的不良反应有关，但也不排除药物剂量过大引起的毒性反应。异烟肼片的用法说明书中示：成人，按体重每日口服5mg/kg，最高0.3g。 抗结核药物引起肝损害的药学监护 杜伟，杨亚男，赵力，费平霞 （宁夏医科大学总医院药剂科，宁夏银川750004） [摘要]目的：探讨临床药师参与药物治疗的有效途径，提升临床药师药学服务能力。方法：临床药师通过参与1例结核性腹膜炎合并肝损害患者的药物治疗，适时进行患者用药教育、不良反应监测、疗效观察及用药建议等药学监护。结果：临床药师的用药教育被患者接受、用药建议被医生采纳，药品不良反应也得到及时发现和控制。结论：进行药学监护是临床药师参与药物治疗的有效途径，分析总结问题可提高临床药师专业水平。 [关键词]抗结核药；肝损害；临床药师；药学监护 [中图分类号]R978.3[文献标识码]B[文章编号]1007-3507（2015）03-0150-02 作者简介：杜伟（1981-），男，宁夏回族自治区银川市人，主管药师， 大学本科，从事医院药学工作。 通讯作者：费平霞（1978-），女，陕西省西安市人，副主任药师，硕士， 从事临床药师工作。 ·药物临床·
抗结核病药物研究 09化教张丽秀 20090611123 摘要：文章综述了近几年来抗结核病药物的种类，包括氟喹诺酮类药物，利福霉索类,氨基糖苷类药物,新大环内酯类药物,氨硫脲衍生物类药物以及其他一些重要药物。 主题词：抗结核病；新药研究 随着人们对结核分枝杆菌本质认识的逐步深人及新兴技术的发展，为抗结核药物的研究提供了条件。以下介绍抗结核病药物的主要种类。 1 氟喹诺酮类药物 氟喹诺酮类药物是一类广谱抗生素，但其具有较强的抗结核分枝杆菌活性，目前临床上用于治疗耐药结核病例。这类药物抗分枝杆菌作用有以下共同点：①由于结核分枝杆菌对氟喹诺酮产生白发突变率很低，与常用的抗结核药之间无交叉耐药，目前这类药已成为耐药结核病的主要选择对象。②这类药物胃肠道易吸收，毒副作用较小，适合于长程给药。③有良好的亲脂性和适度的亲水性，易渗入巨噬细胞内，对细胞内分枝杆菌也有作用。④对非结核分枝杆菌活性强。近lO多年来，研究较多的主要有氧氟沙星、环丙沙星、左氟沙星、司氟沙星、莫西沙星等。 (1)氧氟沙星(oflaxacin，OFLX)：该药口服吸收好，分布于组织巨噬细胞、胎盘、乳汁中的浓度比血中高，与其他抗结核药物无交叉耐药，并有协同作用。(2)环丙沙星(cipmfloxacin，CPLX，CIP)：具有很好的抗菌活性，但由于有人认为该药在试管内和RFP一起应用有拮抗作用，所以临床应用的报道还不多。 (3)左氧氟沙星(1evolfloxacin)：抗结核分枝杆菌的活性也是0FLx 的2倍。该药的副反应发生率只有2．77％。LVFX良好的抗菌活性、优良的药物动力学和较高的安全性以及与其他抗结核药间的协同作用，使LVFX正逐步替代0FLX而成为MDR．TB的主要治疗药物?。 (4)司帕沙星(spaffloxacin，SPX)：司帕沙星为90年代早期由日本学者首先研制，是目前临床应用的氟喹诺酮类药物中抗结核菌活性最高的一种。SPX的突出的副反应为光毒性(光过敏性皮炎)，从而影响其临床应用。
·药学进展· 抗结核药物性肝损害 卢水华1，王琳2，肖和平3 （1.上海市公共卫生临床中心，201508；2.解放军第85医院，上海 200235；3.同济大学附属上海市肺科医院，200433） ［摘 要］ 抗结核药物性肝损害的发生率为3%~10%。肝损害频率高的药物有利福平、丙硫异烟胺、吡嗪酰胺、氨硫脲、对氨基水杨酸等；导致肝损害频率低的药物有异烟肼；基本不发生肝损害的药物有链霉素、卡那霉素、卷曲霉素、紫霉素、乙胺丁醇、环丝氨酸。药物性肝损害的治疗关键的是停用并防止重新给予引起肝损害的药物，早期清除和排泄 体内药物，加强支持治疗，卧床休息，密切检测肝功能等指标。应尽快确立适合我国国情又符合国际规范的抗结核药物 性肝损害的识别、诊断标准、分型标准及治疗规范。 ［关键词］ 抗结核药物；肝损害，药物性 ［中图分类号］ R978.3；R969.3 ［文献标识码］ A ［文章编号］ 1004-0781（2011）06-0767-03 抗结核药物性肝损害是指抗结核药物经消化道和静脉等途径进入人体而导致的肝脏损害。多数文献报道抗结核药物性肝损害的发生率在3%~10%，少数文献报道发生率>10%。抗结核药物性肝损害经及时处理，预后一般较好，但其中仍有0.40%~1.50%的患者因为严重肝损害死亡。抗结核药物引起的肝损害降低了患者对治疗的依从性，直接影响了结核病的防治效果［1］，应引起高度重视。 1 抗结核药物引起肝损害的频率 各种抗结核药物引起肝损害的频率不同。日本的统计肝损害频率高的药物有利福平、丙硫异烟胺、吡嗪酰胺、氨硫脲、对氨基水杨酸等；肝损害频率低的药物有异烟肼；基本不发生肝损害的药物有链霉素、卡那霉素、卷曲霉素、紫霉素、乙胺丁醇、环丝氨酸。WHO推荐的标准短程化疗方案中，联用利福平、异烟肼对肝损害等不良反应有协同效应［2］，异烟肼+利福平+吡嗪酰胺三联用药可增加肝损害的发生风险［3］。 2 抗结核药物性肝损害分型 抗结核药物性肝损害可分为急性和慢性，其中急性肝损害占绝大多数，按国际药物性肝损害RUCAM 评分分型标准［4］分为3型。①肝细胞损害型：血清丙氨酸氨基转移酶≥2倍正常值上限，且丙氨酸氨基转移酶/碱性磷酸酶≥5，临床表现不典型，黄疸不明显，可伴过敏症状，丙氨酸氨基转移酶升高为其主要特征。 ［收稿日期］ 2010-05-11 ［修回日期］ 2011-02-22 ［作者简介］ 卢水华（1966-），男，湖北天门人，主任医师，硕士生导师，硕士，从事肺部感染性疾病及结核病研究。电话：021-********-2380，E?mail：tubercle@https://www.doczj.com/doc/092322022.html,。 ［通讯作者］ 肖和平，男，主任医师，教授，主要从事结核病的诊断、治疗和预防研究。②胆汁淤积型：血清碱性磷酸酶≥2倍正常值上限，或丙氨酸氨基转移酶/碱性磷酸酶≤2，又分为a.毛细胆管型，患者有结合胆红素、碱性磷酸酶、γ?谷氨酰转移酶升高，丙氨酸氨基转移酶/天冬氨酸氨基转移酶轻微升高；b.肝毛细胆管型，患者有腹痛、发热，类似急性黄疸性肝炎或胆道梗阻表现，还可有超敏反应，年龄较大的患者易发生此类肝损害，代表药物有阿莫西林/克拉维酸、大环内酯类抗生素。③混合型：临床及生化指标介于肝细胞损伤型与胆汁淤积型之间，患者同样也可有超敏反应，丙氨酸氨基转移酶/碱性磷酸酶在2~5之间，肝组织学提示肉芽肿生成。 ANDRADE等［5］研究表明，人白细胞抗原Ⅱ基因型影响药物性肝损害的类型。王晓丽等［6］的研究显示，抗结核药物引起肝损害中，肝细胞型占25%，胆汁淤积型占35%，混合型占40%。 3 抗结核药物性肝损害的发病机制 抗结核药物的肝毒性的机制各不相同，且尚未完全明确。可能的机制包括代谢产物调节毒性、超敏反应/自身免疫及调节内皮病变作用，胆汁分泌受阻、小胆管的自身免疫性破坏，脂蛋白分泌减少，脂肪酸线粒体β氧化受阻，溶酶体磷酸酶阻滞，动脉缺损引起胆管缺血，肝星状细胞激活等。总体而论，药物肝损害的机制包括药物对肝脏的毒性损害、机体对药物的特异质方面两个方面。 药物对肝脏的损害包括直接损害和间接损害。直接损害的药物多属于原浆毒性，对肝细胞及细胞器无选择性；间接损害包括免疫介导性肝损害、线粒体失能、肝星状细胞、巨噬细胞放大药物肝毒性作用等机制。机体对药物的特异质反应是由于机体个体差异而非用药不当造成的药物反应过程，是由于一连串的偶 · 767 · 医药导报2011年6月第30卷第6期万方数据
发布日期20050615 栏目化药药物评价>>综合评价 标题抗结核药物现状及复方制剂研发关注点 作者鲁爽 部门 正文内容 审评三部鲁爽 摘要：目前一线抗结核药物的联合使用，仍然是临床常规防治结核病的有效手段。为增加用药的顺应性并尽量较少耐药菌株的产生，抗结核复方制剂 的探索和使用得到了世界的公认。对于这种复方抗结核药物的研制和开发也 要予以重视。 关键词：抗结核药物抗结核复方制剂生物利用度 自1882年结核杆菌被发现以来,人类发明了卡介苗和多种治疗结核病的化学药物，渴望阻止这种传染病对生命的危害，但是，历经了一个多世纪的奋 斗，对于结核病的防治一波未平一波又起。20世纪80年代以来艾滋病的蔓 延,人口流动性的增加，耐药结核病菌的出现等多种因素,导致结核病进入90 年代后在世界范围死灰复燃。据我国卫生部2005年6月10日公布的全国法
定报告传染病疫情显示，5月全国肺结核发病与死亡均居国内传染病首位。WHO强烈推荐和努力推广DOTs（DIRECTERLY OBSERVED TREATMENT SHORT-COURSE）策略用于控制结核病，而在此策略中，药物发挥着其不可替代的作用[1]。 一、抗结核药物 目前，临床使用的抗结核化学药物基本分为一线和二线用药两类。一线抗结核药物主要有利福平（rifampin,R）、异烟肼（isoniazid,H）、吡嗪酰胺（pyrazinamide,Z）、乙胺丁醇（ethambutol,E）、链霉素（streptomycin,S）。继利福平之后，利福霉素类的利福喷汀和利福布汀也得到广泛应用。二线抗结核药物有卷曲霉素、卡那霉素、阿米卡星、乙硫异烟胺、对氨基水杨酸、环丝氨酸、环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星和氯苯吩嗪等[1][2][3]。 为了避免耐药的产生，尤其是为了防止耐多药结核病（MDR-TB）新病例出现，抗结核药物的单药治疗已经被多药联合使用所替代。WHO依据不同患者推荐联合用药方案和疗程。大致可分为三类：I、新的涂阳、新的涂片阴性伴广泛肺实质受累和新的严重的肺外结核患者，在强化治疗阶段，建议采用2个月每日联合使用HRZE，之后的4个月继续治疗阶段，每日服用HR。Ⅱ、对于再治疗涂阳、复发、失败和中断后治疗的患者建议采用2个月每日给予SHRZE、1个月HRZE以及5个月HRE每日治疗的方案。Ⅲ、针对除类别“I”以外的新的涂阳和新的较轻的肺外结核患者，每日给予RHZ2个月后，再继续每日4个月RH的治疗[1]。在方案中，H、Z、R、S均为杀菌药，E起抑菌作用，可见在结核两个阶段的治疗中杀菌药必不可少。
现代抗结核药物的研究进展 【摘要】由于结核分枝杆菌耐药性的出现和艾滋病的蔓延，结核病已成为全球关注的健康问题，有效的控制结核病疫情面临严峻的考验。本文主要介绍了抗结核新药的研究进展。 【关键词】结核病；结核分枝杆菌；抗结核药物 据了解，结核病是患病率及死亡率最高的疾病之一，也是21世纪发展中国家引起死亡的主要疾病和发达国家再度活跃的疾病。作为发展中国家之一的中国现有活动性肺结核病人约450万人，患病人数居世界第二位。2001-2010年，我国肺结核报告发病人数始终位居全国甲乙类传染病报告发病数的前列。目前，结核病治疗的两大难题在于结核分枝杆菌的持留性和耐药性[1]，随着人们对结核分枝杆菌本质的深入及新技术的发展，为抗结核药物的研究提供了条件。现将现代抗结核药物的研究和发展情况评述如下。 1 开发新抗结核药物药实现的目标[2] 1.1 短疗程：结核病史传染性疾病中治疗疗程较长的一个。标准化的化学治疗，至少需要维持6-8个月，不仅患者的依从性难以保证，更是导致耐药性的发生。而在现有的抗结核药物基础上进行超短疗程研究，难以达到满意的治愈率和复发率，亟需能缩短疗程并减少服药次数，数量的新型抗结核药物。 1.2 结合潜伏感染（LTBI）提供更有效的治疗：全世界约有20亿万人在一生中发展成活动性结核病。虽然异烟肼是预防结核潜伏感染药物，也是WHO推荐的结核病和HW双重感染人群的有效药物，但却存在着严重的限制性，因此还有待于新药的开发。 1.3 高多耐药结核病（MDR-TB）[3]的疗效：MDR-TB的发生率在全球呈上升趋势，其治疗药物的选择受到极大的关注，目前只能应用异烟肼，利福平以外，价格相对昂贵不良反应多的二代药物，急需新的药物。 2 抗结核药物的研究进展 2.1 蛋白质组学的应用加速药物的筛选：中国科学院微生物所张立新实验室使用带有绿色荧光蛋白（GFP）表达载体的牛型结核分支杆菌Mycobacterium bovis减毒株bacillus Calmette-Guérin，即BCG 菌株作为测试菌株，建立了BCG 高通量筛选模型作为抗结核病活性成分的筛选，本研究进一步通过细胞水平的实验验证了abyssomicin J在BCG细胞内会自发转变为atrop-abyssomicin C而发挥其抗结核活性的初步假设，并揭示了该类化合物可以克服atrop-abyssomicin C不稳定的缺点，本论文的发现这为将此类化合物开发成成为新一代稳定的抗结核前体药物提供了理论依据[4]。这些研究成果首次揭示了abyssomicin类化合物的硫醚迈克加成产物是更加稳定的且具有定高反应活性的Michael acceptor，具有更
对几种常用抗结核类药物的分析研究 发表时间：2011-04-07T08:58:50.130Z 来源：《价值工程》2011年第3月下旬供稿作者：陈旻[导读] 抗结核药物复合制剂的研制主要是为了提高病人的依从性和增加药物的杀菌效果。陈旻（牡丹江灵泰药业，牡丹江 157000） 摘要：当人类迈入2000年的今天，抗结核药物的研究已经获得了更进一步的发展，其中最引人注目的主要是利福霉素和氟喹诺酮这两大类药物，尤以后者更为突出。抗结核药物是结核病化学治疗（简称化疗）的基础，而结核病的化学治疗是人类控制结核病的主要手段。结核病化疗的出现使结核病的控制有了划时代的改变，全球结核病疫情由此得以迅速下降。本文就这一带给人类巨大贡献的事物进行阐述。关键词：抗结核类药物；研究；贡献 中图分类号：R97 文献标识码：A 文章编号：1006-4311（2011）09-0259-01 0 引言 当前按分类抗结核药物包括利福霉素类；氟喹诺酮类（FQ）；吡嗪酰胺；氨基糖苷类；多肽类，结核放线菌素-N；氨硫脲衍生物；吩嗪类；β内酰胺酶抗生素和β内酰胺酶抑制剂；新大环内酯类；硝基咪唑类；吩噻嗪类；复合制剂。 1 抗结核药物——利福霉素类 1.1 利福布丁（rifabutin，RFB，RBU）：RBU对RFP敏感菌的最低抑菌浓度（MIC）是低的（<0.06μg/ml），而对RFP耐药菌株的MIC明显增高（0.25～16.0μg/ml）。此结果显示RFP与RBU存在交叉耐药。这么宽的MIC范围，又提示RFP耐药菌株对RBU有不同程度的敏感性，敏感比例高达31%。在MIC<0.5μg/ml的结核分支杆菌株，或许可把RBU考虑为中度敏感。RBU的亲脂性、透过细胞壁和干扰DNA 生物合成的能力高于RFP，使之能够集中分布在巨噬细胞内而具有较强的活性。 1.2 苯并恶嗪利福霉素-1648（KRM-1648）：苯并恶嗪利福霉素-1648属于3-羟-5-4-烷基哌嗪，为苯并恶嗪利福霉素5种衍化物之一。本品比RFP的MIC强16～32倍。小鼠实验结核病治疗结果显示：单剂KRM-16483mg/kg的疗效明显优于RFP10mg/kg，与HE联用亦比RFP+HE疗效佳。KRM-1648和其它利福霉素类的交叉耐药也必然是一问题，但纲谷良一认为：由于KRM-1648比RFP有更强的杀菌作用，即使结核分支杆菌对RFP具耐药性，本药也能发挥一定的杀菌作用。 1.3 利福喷丁（rifapentine，DL473，RPE，RPT）：RPT又名环戊基哌嗪利福霉素，于1976年由意大利Leptit公司首先报道，我国紧跟其后于1977年就已着手研制，并在1984年应用于临床。该药为RFP的环戊衍生物，据Arioli等报告，其试管中的抗菌活力比RFP高2～10倍。本品口服后，胃肠道吸收良好，并迅速分布到全身组织中，以肝脏为最高，其次为肾、脾、肺及心脏，在脑组织中也有分布。人口服后4h即达血浓度高峰。RPT的蛋白结合率可达98%～99%，因此组织停留时间长，消除半衰期时间亦较RFP延长4～5倍，是一种高效、长效抗结核药物。 2 抗结核药物——氟喹诺酮类（FQ） 2.1 氧氟沙星（ofloxacin，OFLX）：OFLX对结核分支杆菌的MIC约0.5～2μg/ml，最低杀菌浓度（MBC）为1～2μg/ml，在下呼吸道的组织浓度远高于血清浓度。OFLX有在巨噬细胞内聚积的趋势，在巨噬细胞中具有与细胞外十分相近的MIC，与PZA在巨噬细胞中产生协同作用。OFLX与其他抗结核药之间既无协同作用也无拮抗作用，可能为相加作用。 2.2 环丙沙星（ciprofloxacin，CPLX，CIP）：CIP对结核分支杆菌的MIC和MBC与OFLX相似，具有很好的抗菌活性，但由于有人认为该药在试管内和RFP一起应用有拮抗作用，所以临床应用的报道也还不多。CIP因胃肠吸收差，生物利用度只有50％～70％，体内抗结核活性弱于OFLX。基于上述因素，OFLX被更多地用于耐药结核病。 2.3 左氟沙星（levofloxacin，DR-3355，S-OFLX，LVFX）：1986年开发的LVFX为OFLX的光学活性L型异构体，抗菌活性要比D型异构体大8～128倍。在7H11培养基中，LVFX抗结核分支杆菌的MIC50、MIC90均为0.78μg/ml。在7H12培养基中对敏感菌及耐药菌的MIC为0.25～1μg/ml（MBC1μg/ml，），比OFLX强1倍。与OFLX一样，LVFX亦好聚集于巨噬细胞内，其MIC为0.5μg/ml（MBC是2μg/ml），抗结核分支杆菌的活性也是OFLX的2倍。两者之间之所以产生这样的差异，可能与它们抗DNA旋转酶的活性不同有关。 2.4 司氟沙星（sparfloxacin，AT-4140，SPFX）与洛美沙星（lomefloxacin，LMLX）：SPFX是现行氟喹诺酮类中抗结核分支杆菌活性较高的品种。SPFX的MIC为0.25μg/ml，MBC0.5μg/ml，较OFLX和CIP强2～4倍，亦优于LVFX。采用SPFX50mg/kg（仅相当于OFLX 的1/6）就完全能够控制鼠结核病，临床上为达到最佳治疗结核的效果，宜采用400mg/d。但SPFX对脑脊液的渗透有限，单次口服200mg 后脑脊液中的药物浓度分别低于0.1或0.4mg/L。 2.5 莫西沙星（moxifloxacin，MXFX，Bay12-8039）：MXFX因附加的甲基侧链可增加抗菌活性，属第三代喹诺酮药物。对结核分支杆菌的MIC为0.25mg/L，虽体外活性大致与SPFX和克林沙星（clinafloxacin）相当。体内如在鼠实验结核中，克林沙星无活性，而MXFX 的杀菌力较SPFX更高。MXFX对治疗结核具有一定的开发潜力。 3 复合制剂 抗结核药物复合制剂的研制主要是为了提高病人的依从性和增加药物的杀菌效果。复合制剂有杀菌剂与抑菌剂、杀菌剂与增效剂等多种形式，一般是两药复合，也有三药复合的情况。部分复合制剂的药效仅仅是单药累加效应，目的是提高病人的依从性；另一部分则不仅提高了依从性，也起到了增进药物疗效的作用。 在众多复合剂中，力排肺疾（Dipasic）是最为成功的一个品种，它以特殊方法将INH与PAS分子化学结合。动物实验结果显示，力排肺疾较同剂量INH的效果高5倍，亦明显高于以物理方式混合的INH加PAS，而且毒性低、耐受性良好、容易服用、耐药发生率低。近年来，国内已开始自行生产这类制剂，如结核清、百生肼、力康结核片和力克肺疾等。 力排肺疾的临床应用有两大趋势，一是用于耐药结核病，二是用于轻型儿童结核病。用于耐药结核病的理论依据是：自从短程化疗问世以来，临床上已很少使用PAS，可望结核分支杆菌对PAS有较好的敏感性，再就是二药分子化学结合而产生的增效结果。力排肺疾服用方便，毒副反应少，更适合于儿童结核病患者。